Università degli studi di Perugia 1 1 Università degli studi di Perugia Scuola di Specializzazione in Radiodiagnostica Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche Direttore: Prof. Michele Scialpi Tesi di specializzazione “Enhancement comparativo” in RM multifasica dei surreni nel paziente oncologico: utilità nella diagnosi differenziale tra adenoma lipid-poor e metastasi Medico Specializzando Dr.ssa Serena Bernardini Relatore Prof. Michele Scialpi Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 1 1

NODULO SURRENALICO Frequentemente diagnosticato con studi di imaging effettuati per la ricerca di patologie non correlate al surrene (INCIDENTALOMA) Prevalenza ~ 4-5% dei Pz che eseguono esami TC (6% nelle casistiche autoptiche) Schieda N et al. Update on CT and MRI of adrenal nodules. AJR 208:1206-1217, 2017 Variabilità in base all'età del Pz (<1% sotto i 30 aa, 7-10% sopra i 70 aa); Incidenza ~ 5% in pazienti che non presentino neoplasia nota o anormalità endocrine. L'incidenza aumenta al 9-13% nei pazienti con neoplasia nota; di questi soltanto il 26-36 % sono metastasi; Blake M, Cronin C, Boland G. Adrenal Imaging. AJR 194:1450-1460, 2010. INCIDENTALOMA SURRENALICO : 41% ADENOMA 19% METASTASI 10% ACC 9% MIELOLIPOMA 8% FEOCROMOCITOMA Mansmann G, et al. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev 25:309-340, 2004. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

Caratterizzazione con TC 3 Caratterizzazione con TC Analisi Morfologica Analisi Quantitativa % ENHANCEMENT WASH-OUT Percentuale dell’iniziale concentrazione del MdC dismessa in fase tardiva DIMENSIONI MODIFICAZIONI DIMENSIONALI MARGINI regolari /irregolari STRUTTURA omogenea / disomogenea (Enhanced – Delayed) / (Enhanced – Unenhanced) X 100 Lesioni benigne (Adenoma lipid-rich e lipid-poor, Mielolipoma, Emangioma, Cisti ed Emorragia): >60% Lesioni indeterminate (Carcinoma, Feocromocitoma e Metastasi): <60% Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 3 3

Caratterizzazione con TC 4 Caratterizzazione con TC Analisi Densitometrica Quantizzazione valori attenuazione in UH: VALORE SOGLIA: 10 UH adenoma metastasi Scarso contenuto in grasso e maggiori valori di attenuazione: >10UH Elevato contenuto adiposo intracitoplasmatico (adenomi lipid-rich) e bassi valori di attenuazione: <10 UH Sensibilità 71% e Specificità 100% (includendo CRITERI MORFOLOGICI: dimensioni, margini e struttura) Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 4 4

Caratterizzazione con Chemical Shift RM (CSI) 5 Caratterizzazione con Chemical Shift RM (CSI) Sequenza GRE T1-pesata con differenti tempi di eco (TE); Consente di individuare la componente lipidica intracellulare sfruttando la differente velocità di processione delle molecole d'acqua rispetto a quelle dei protoni delle molecole lipidiche; tali protoni si troveranno “in fase” o in “opposizione di fase” a seconda del TE. La sensibilità del CSI è inversamente proporzionale ai valori di attenuazione all'esame di base in TC. Metastasi, Primitivi maligni, Feocromocitomi: assenza dell'abbattimento di segnale (assenza della componente lipidica) Adenomi: caduta d'intensità del segnale nelle immagini in opposizione di fase (significativa componente lipidica... RIDOTTA O ASSENTE NEGLI ADENOMI LIPID POOR) Seo JM et al. Characterization of Lipid-Poor Adrenal Adenoma: Chemical-Shift MRI and Washout CT. AJR 202: 1043-1050, 2014. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 5 5

LESIONI INDETERMINATE Differenziazione ADENOMI LIPID-POOR e METASTASI 6 TC Valore densitometrico basale > 10 HU Enhancement washout < 60 % Bassa sensibilità (71%) per la presenza (30%) di adenomi lipid-poor LESIONI INDETERMINATE CSI Assente o ridotto abbattimento del segnale nelle sequenze in opposizione di fase nelle lesioni metastatiche Tsushima Y, et al. Adrenal masses: differentiation with chemical shift, fast low-angle shot MR imaging. Radiology 1993;186:705 –709 Differenziazione ADENOMI LIPID-POOR e METASTASI non sempre possibile Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 6 6

Imaging pesato in Diffusione (DWI) 7 Imaging pesato in Diffusione (DWI) Tecnica ampiamente utilizzata in RM nella detection e nella caratterizzazione di tumori maligni e nella loro diffusione metastatica. Sfrutta le proprietà del moto browniano delle molecole d'acqua di un mezzo dovuto all'agitazione termica, riflettendo la struttura dei tessuti a livello cellulare. Generalmente c'è una maggiore restrizione del segnale in diffusione nei tessuti solidi tumorali rispetto ai non tumorali, che viene vista come una maggiore intensità del segnale mostrata dal tessuto neoplastico nelle sequenze pesate in DWI e una sua riduzione nelle mappe ADC. Allo stato attuale, tuttavia, sono esigui gli studi riportati in letteratura che valutino l'efficacia della DWI nella caratterizzazione dei tumori surrenalici. Tsushima et al., in uno studio condotto su 42 Pz con 43 tumori surrenalici, dimostra una elevata intensità di segnale delle lesioni in DWI, senza una significativa differenza nei valori di ADC tra adenomi e tumori metastatici. La DWI non consente di differenziare gli adenomi lipid-rich e lipid-poor dalle metastasi, non fornendo pertanto informazioni aggiuntive sulla caratterizzazione di lesioni surrenaliche indeterminate. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 7 7

Enhancement comparativo in RM multifasica 8 Enhancement comparativo in RM multifasica Per distinguere lesioni a scarso contenuto lipidico proponiamo infine il concetto di enhancement comparativo in RM multifasica pre- e post- MdC paramagnetico (Gadolinio-DTPA) ev. Per enhancement comparativo si intende la correlazione dell'enhancement tra nodulo surrenalico e surrene normale, adiacente o controlaterale alla lesione, con la possibilità di facilitare la DD tra lesioni surrenaliche benigne e maligne. ADENOMI Enhancement precoce modesto Rapido wash-out NON ADENOMI Enhancement ritardato Ritardato wash-out Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 8 8

OBIETTIVO DELLO STUDIO Determinare il valore del “enhancement comparativo” in RM multifasica del surrene nella diagnosi differenziale tra adenomi lipid-poor e metastasi nel pz oncologico Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

MATERIALI E METODI DISEGNO DELLO STUDIO Analisi restrospettiva relativa ad un periodo di 30 mesi di esami RM multifasici eseguiti con apparecchiatura ad alto campo di 46 pazienti consecutivi (30 M; 16 F), di cui 24 con surreni normali e 22 con patologia espansiva surrenalica (10 adenomi lipid-poor e 12 metastasi). Criteri di inclusione presenza di una formazione espansiva / nodulo surrenalico con dimensioni variabili da 10 mm a 30 mm, non definita / dubbia in corso di esame TC e/o RM, in pazienti con patologia neoplastica maligna extra-surrenalica; Assenza di controindicazioni all'esecuzione dell'esame RM multiparametrico come pace-maker, impianti metallici o presenza di IR con eGFR ≤ 30 ml/min; Compliance del Pz all'esecuzione dell'esame RM Strumentazione Apparecchiatura 1,5 T (Optima 360 Advance; GE Healthcare; USA) con bobina di superficie Express Body – Array a 16 canali Apparecchiatura 3 T (Achieva; Philips; Netherlands) con bobina di superficie XL sense a 16 canali Protocolli RM Sequenze T2 SSFSE su un piano assiale e coronale (1,5 T) e sequenze T2 SS su un piano assiale coronale (3 T). Sequenze T1 GRE IP/OP Sequenze T2 SSFSE-FS (1,5 T) e T2 SS-FS (3 T) su un piano assiale T1 LAVA 3D (1,5 T) e T1 THRIVE (3 T) su un piano assiale prima e dopo somministrazione di DTPA-Gd ev. La diagnosi è stata ottenuta sulla base di reperti istopatologici e/o follow-up clinico o mediante imaging dopo almeno 6 mesi Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

ANALISI DELLE IMMAGINI Analisi qualitativa: sono state analizzate le immagini RM per valutare sede, dimensioni, contorni delle lesioni, grasso e/o aree di necrosi o emorragia intralesionali confrontando l'intensità di segnale delle lesioni con quella dei muscoli paravertebrali. Lo studio RM ha considerato le caratteristiche del segnale nelle sequenze T1- e T2-pesate, nelle sequenze GRE IP/OP, nelle sequenze T1-LAVA (1,5 T) e T1-THRIVE (3 T), prima e dopo somministrazione ev di MdC paramagnetico mediante acquisizione multifasica in fase ARTERIOSA, VENOSA e TARDIVA. Gli adenomi LP non presentavano abbattimento del segnale nelle sequenze T1-pesate OP. Analisi quantitativa: effettuata posizionando una ROI circolare in una immagine magnificata della ghiandola surrenalica ipsi- o controlateralmente al nodulo e in un'area omogenea del nodulo nella fase basale e nelle successive fasi arteriosa, venosa e tardiva. E' stata successivamente determinata la curva tempo-intensità (TIC) nell'imaging multifasico per il surrene normale e per le lesioni surrenaliche, comparando i diversi pattern delle TIC. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

ANALISI DELLE IMMAGINI Analisi statistica: Analisi e rappresentazione grafica dei dati effettuate con il programma GraphPad Prism Versione 6.1; Distribuzione dei valori valutata mediante test di normalità D'Agostino e Pearson (ad eccezione della fase venosa del tessuto normale, in tutti gli altri casi si riscontrava una distribuzione normale dei dati); Comparazione multipla dei valori nei vari gruppi, o nello stesso gruppo nei diversi momenti diagnostici, eseguita con test Holm-Sidak's (in caso di distribuzione gaussiana) o con test di Kruskall-Wallis (in caso di distribuzione non normale: enhancement venoso nei vari gruppi e time course dell'enhancement nel tessuto normale). La possibile capacità diagnostica dell'enhancement è stata misurata utilizzando l'area sotto la curva ROC nel caso della fase arteriosa per discriminare il tessuto normale dalle lesioni, o nella fase tardiva per discriminare le lesioni metastatiche dagli adenomi lipid-poor. Le rispettive curve ROC pertanto sono state costruite considerando i valori di tutte le lesioni (adenomi lipid-poor e metastasi) versus quelli del surrene normale o i valori delle lesioni metastatiche versus quelli degli adenomi, rispettivamente. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

RISULTATI L'analisi statistica dimostra che esiste una differenza statisticamente significativa tra i valori medi di enhancement della fase tardiva nella metastasi rispetto all'adenoma. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

RISULTATI I surreni normali presentano valori medi di segnale di 311,21 ± 91,51 all'esame di base, 712,88 ± 175,00 nella fase arteriosa, 641,04 ± 149,21 nella fase venosa e di 569,83 ± 133,69 nella fase tardiva. Gli adenomi lipid-poor presentano valori medi di segnale di 210,80 ± 95,55 all'esame di base, 540,90 ± 180,41 nella fase arteriosa, 500,60 ± 179,77 nella fase venosa e di 409,10 ± 171,11 nella fase tardiva. Le metastasi presentano valori medi di segnale di 295,92 ± 92,47 all'esame di base, 502,92 ± 187,32 nella fase arteriosa, 566,92 ± 186,67 nella fase venosa e di 637,75 ± 208,02 nella fase tardiva. L'adenoma lipid-poor ha mostrato un profilo TIC similare a quello del surrene normale, con un massimo picco di enhancement in FA, seguito da un declino in FV ed in FT. Le metastasi hanno mostrato un profilo TIC caratterizzato da un progressivo, persistente e graduale incremento dalla FA, FV, fino alla FT. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

Uomo di 65 anni – Metastasi surrenalica da melanoma cutaneo RISULTATI Uomo di 65 anni – Metastasi surrenalica da melanoma cutaneo Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

Donna di 69 anni – Adenoma lipid-poor in neoplasia polmonare RISULTATI Donna di 69 anni – Adenoma lipid-poor in neoplasia polmonare Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

Uomo di 83 anni – Metastasi surrenalica da neoplasia renale sinistra RISULTATI Uomo di 83 anni – Metastasi surrenalica da neoplasia renale sinistra Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi

DISCUSSIONI E CONCLUSIONI 1818 I nostri risultati preliminari, mediante l'analisi del profilo delle curve di enhancement, dimostra un andamento similare tra la curva di enhancement dell'adenoma lipid-poor Vs il surrene normale e curve di enhancement differenti tra metastasi e surrene normale. La ghiandola surrenalica normale esibisce un profilo TIC similare a quello dell'adenoma lipid-poor (TIC con un picco massimo in fase arteriosa seguito da un declino), differente da quello delle metastasi che presentano un TIC progressivo e persistente. I dati rilevati mostrano una differenza qualitativa e quantitativa del time course dell’enhancement nei vari pazienti nelle varie fasi contrastografiche, con differenze statisticamente significative nelle curve ROC in FA e FT. I limiti del nostro studio sono rappresentati dall’analisi retrospettiva dei dati e dalla casistica ristretta. Ulteriori studi su una casistica più ampia sono necessari per confermare ed avvalorare i risultati ottenuti nella nostra esperienza preliminare. Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 18 18

GRAZIE PER L’ATTENZIONE 1919 GRAZIE PER L’ATTENZIONE Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche – Struttura Complessa di Radiologia 2 – Università degli Studi di Perugia – Dir. Prof. M. Scialpi 19 19