Neurosarcoidosi del Sistema Nervoso Centrale Esperienza del Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi e altre Interstiziopatie Polmonari Dott.ssa Silvia Bocci Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena

SARCOIDOSI Malattia sistemica da causa sconosciuta, caratterizzata dallo sviluppo di granulomi formati da linfociti e macrofagi attivati in vari organi e apparati Ubiquitaria, incidenza variabile (caucasici 10/100.000 x anno), F>M, ++ giovani adulti In Italia è la più frequente interstiziopatia polmonare (33,7%) Presentazioni e prognosi variabile, molti casi asintomatici o subclinici: Sintomi aspecifici: febbre, malessere, astenia, calo ponderale Organi toracici (90%): tosse secca, dispnea da sforzo, dolore toracico, deficit restrittivo con  DLCO Linfonodi: linfoadenopatia ilare bilaterale, altre sedi (fino al 20%) Altri organi: occhio (60%), cute (20-30%), rene (5-20%), cuore (5%), ossa e articolazioni (1-30%) DIAGNOSI: Reperti clinici e radiologici + istologia + esclusione altre cause Istologia (gold standard): ++ linfonodi, polmone Imaging: Rx torace, HRCT torace, 18-FDG PET BAL:  linfociti (>15%) e CD4/CD8 (>3,5) Biomarkers sierici: ACE (sens. 41-100%, spec. 83-99%) Lisozima (bassa specificità) sIL-2R (bassa specificità) α-chitotriosidasi (sens. 88,7%, spec. 92,8%)

NEUROSARCOIDOSI CLINICA – marcata eterogeneità Incidenza: casi sintomatici 3-16% sarcoidosi studi autoptici 25-27% sarcoidosi (50% non diagnosticati) Quadro neurologico = esordio patologia in >50% Neurosarcoidosi isolata: 10% neurosarcoidosi, 1% sarcoidosi Non noti fattori predisponenti o scatenanti CLINICA – marcata eterogeneità Nervi cranici: isolati o multipli, VII (1/3 bilat.), II (>50% bilat.), VIII, V Meningi: sia pachimeningi che leptomeningi, ++ base cranica, talora idrocefalo Parenchima encefalico: clinica variabile in base a sede Midollo spinale: parenchima ++ cervico-toracico, radici ++ lombosacrali, imaging >> clinica Patologia neuroendocrinologica: ipotalamo/ipofisi (+ leptomeningi), disfunzioni ormonali persistenti Patologia cerebrovascolare: ischemie, emorragie, coinvolgimento seni venosi, meccanismo vasculitico Nervo periferico: poli-multineuropatie assonali > demielinizzanti, SFN (paraneurosarcoidosi) Muscolo: spesso asintomatico, miosite acuta, miopatia cronica, miopatia nodulare

NEUROSARCOIDOSI - DIAGNOSI Zajicek, 1999 (e succ. modifiche) WASOG, 2014 NCCG, 2018 Quadro clinico/radiologico suggestivo + granulomi sarcoidei in SNC + esclusione diagnosi alternative Invasività biopsia sistema nervoso Fino al 40% di falsi negativi 2 obiettivi iter diagnostico: Conferma meccanismo infiammatorio alla base della patologia neurologica Ricerca manifestazioni sarcoidee definite a livello sistemico NEUROIMAGING RM encefalo e midollo: reperti vari  Comunicazione orale Dott. Chiarotti, Dom. 7 aprile 10.30-11.30, Sala Regina ANALISI DEL LIQUOR Pattern infiammatorio:  prot.,  cell. (L), talora  gluc., BO (19-40%),  Link (40%); possibile negatività Biomarkers liquorali: tipizzazione linfocitaria (CD4+/CD8+>5), ACE, sIL-R2; attendibilità?  REPERTI NON SEMPRE SPECIFICI  REPERTI NON SEMPRE SPECIFICI

LA CASISTICA DI SIENA U.O.C. Neurologia e Neurofisiologia Clinica U.O.C. Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche U.O.C. Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare U.O.C. Neuroimmagini e Neurointerventistica Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi e altre Interstiziopatie Polmonari Neuroradiologia Diagnostica Avanzata FONTE DEI CASI (studio retrospettivo, 15 anni) Pazienti con diagnosi di sarcoidosi inviati in consulenza neurologica Pazienti primariamente afferenti alle U.O. neurologiche e successivamente diagnosticati con sarcoidosi Pazienti affetti da sarcoidosi con complicanze neuroendocrinologiche, sottoposti a esami neuroradiologici diagnostici e di follow-up INCLUSIONE Grado di certezza diagnostica possibile o superiore in almeno uno dei set di criteri (Zajicek, 1999 e succ. modifiche; WASOG, 2014; NCCG, 2018) ESCLUSIONE Pazienti con sarcoidosi neuromuscolare non inclusi in questo studio

LA CASISTICA DI SIENA SARCOIDOSI EPIDEMIOLOGIA SARCOIDOSI Pz Sex Comorbidità immunomediate e pneumologiche Età diagnosi S Istologia TC torace (stadio) BAL 18-FDG PET ACE siero UI/l LSZ siero mg/l α-chito siero nmol/h/ml Localizzazioni extratoraciche 1 - DA M Allergia ASA e β-lattamici 62 + SNC n.e. 33 3,9 109 – 2 - GP 37 + LN II CD4/CD8 6,2 67 4,1 275,3 L 23% 3 - TG Pregressa GBS, asbestosi 53 III + asbestosi CD4/CD8 1,95 64 4,8 133 L 30% 4 - SD 31 CD4/CD8 3,58 59 3,8 60 L 34% 5 - MV F 16 + TBNA III CD4/CD8 3,98 63 4,4 L 46,5% 6 - GM 45 + 48 11 98 LN, ossa 7 - SM 46 + orb e rene CD4/CD8 2,35 72 3,3 260 Rene, orbita L 5% 8 - CL SM, allergia cefalosporine, asma bronchiale 56 CD4/CD8 3,55 4 7 43,3 LN L 2% 9 - VC Sindrome di Sjögren 51 CD4/CD8 8,6 107 6,3 303,2 L 53% 10 - SP Oculorinite allergica 43 CD4/CD8 2,53 68 96,5 L 40% 11 - MG 30 n.d. 6 99 12 - AM + pleura CD4/CD8 3,04 7,3 155 Cute L 15% 13 - PP 91 268,9 14 - LM + LN e TBNA CD4/CD8 3,8 139 13 369,4 L 63% 15 - ME Ipo-γglobulinemia, asma bronchiale 6,2 160 16 - PA 54 52 17 - SA Allergia cefalosporine 18 I + iperpl. timica 1002 5,7 18 - DG Allergia metamizolo 42 CD4/CD8 1 L 4% 19 - VF Nefropatia da IgA, psoriasi CD4/CD8 2 2 8,2 L 7% 20 - DD I 6,6 87 21 - PC 27 – TBNA CD4/CD8 2,17 352,5 L 37% 22 - SP 5,2 91,6 SARCOIDOSI BAL disponibile in 13/22  10/13 suggestivo per sarcoidosi (76,9%) 8/13  CD4+/CD8+ (61,5%) 18FDG-PET total body in 8/22 5/8 compatibili con sarcoidosi (62,5%) 1/5 determinante per diagnosi Biomarkers sierici  ACE 6/22 (27,3%)  lisozima 4/22 (18,2%)  α-chitotriosidasi 18/19 (94,7%) EPIDEMIOLOGIA 22 pazienti affetti da neurosarcoidosi centrale, su circa 400 sarcoidosi  incidenza approssimativa 5,5% Prevalenza maschile: M/F = 13/9 Età media all’esordio neurologico: 44 anni Comorbidità immunologiche in 9/22 (40,9%) Allergiche (farmaci, asma, oculorinite) Immunomediate (GBS) Autoimmuni (SM, Sjögren, Berger, psoriasi) SARCOIDOSI Diagnosi istologica in 17/22 (72,3%) 2/22 biopsia SNC  neurosarcoidosi definita (9,1%) HRTC torace + in 20/22 (90,9%) HRTC torace – in 2/22  neurosarcoidosi isolata (9,1%)

LA CASISTICA DI SIENA NEUROSARCOIDOSI: Pregressa diagnosi sarcoidosi in 8/22 (36,4%) Esordio neurologico di malattia in 14/22 (63,6%)  intervallo medio S-NS: 5,9 anni Reperti radiologici: Comunicazione orale Dott. Chiarotti, Dom. 7 aprile 10.30-11.30, Sala Regina Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 8/22 (36,4%) Meningi 8/22 (36,4%) Midollo spinale 6/22 (27,3%) Nervi cranici 5/22 (22,7%) Ipotalamo/ipofisi 4/22 (18,2%) Arterie cerebrali 1/22 (4,5%)  2 o + localizzazioni in 8/22 (36,4%) Rachicentesi eseguita in 15/22, disponibile in 12/15 1 o + segni infiammatori in 10/12 (83,3%) Bande oligoclonali in 5/12 (41,7%)  2/5 in siero e liquor ACE (4/12): 3,2-12 UI/l, non dosabile in 2/4 Lisozima (4/12): 0,8-7,1 mg/l α-chitotriosidasi (1/12): 426 nmol/h/ml

LA CASISTICA DI SIENA TERAPIA DIAGNOSI: Corticosteroidi in 21/22 Pz Certezza diagnostica (Zajicek 1999) Certezza diagnostica (WASOG 2014) Certezza diagnostica (NCCG 2018) Terapia Durata follow-up Esito follow-up 1 - DA Definita Altamente probabile Definita - tipo b CS, MTX 3 anni e 1 mese Miglioramento clinico e NRX, complicanze CS 2 - GP Probabile 2 anni e 1 mese Recupero clinico, miglioramento NRX 3 - TG Possibile n.a. CS 2 anni e 8 mesi 4 - SD 8 mesi 5 - MV 7 anni Recupero clinico e NRX 6 - GM 1 anno e 2 mesi 7 - SM 1 anno 8 - CL 1 anno e 4 mesi 9 - VC CS, CYC, MTX 4 anni e 10 mesi Stabilità clinica e NRX 10 - SP MTX 1 anno e 3 mesi Miglioramento clinico, stabilità NRX 11 - MG 12 - AM Recupero clinico, stabilità NRX 13 - PP 5 anni e 2 mesi Miglioramento clinico, recupero NRX 14 - LM 7 anni e 1 mese Stabilità clinica, recupero NRX, complicanze CS 15 - ME 8 anni e 5 mesi Miglioramento clinico e NRX 16 - PA CS, AZA, MTX 3 anni e 10 mesi Stabilità clinica e NRX, complicanze CS 17 - SA Definita - tipo a n.d. 18 - DG 7 anni e 5 mesi 19 - VF 15 anni e 9 mesi 20 - DD CS, AZA 23 anni e 10 mesi Stabilità clinica, miglioramento NRX 21 - PC 3 anni e 2 mesi 22 -SP 3 anni TERAPIA Corticosteroidi in 21/22  1/22 grave obesità patologica  solo MTX II linea con immunosoppressori in 10/22 Metrotrexato in 6/9 Azatioprina in 3/9  in 2/3 sostituita con MTX per effetti collaterali Ciclofosfamide in 1/9  sostituita con MTX per scarsa risposta extraneurologica DIAGNOSI: Zajicek 1999 (e succ. modifiche): Neurosarcoidosi definita 2/22 (9,1%) Neurosarcoidosi probabile 16/22 (72,7%) Neurosarcoidosi possibile 4/22 (18,2%) WASOG 2014 (applicabili in 17/22): Neurosarcoidosi altamente probabile 13/17 (76,5%) Neurosarcoidosi probabile 3/17 (17,6%) Neurosarcoidosi possibile 1/17 (5,9%) NCCG 2018:  1 tipo a e 1 tipo b Neurosarcoidosi probabile 15/22 (68,2%) Neurosarcoidosi possibile 5/22 (22,7%)

CONCLUSIONI CRITERI DIAGNOSTICI PRO: No limiti a possibili presentazioni cliniche Focus su obiettivi iter diagnostico: conferma meccanismo infiammatorio della patologia neurologica ricerca manifestazioni sarcoidee a livello sistemico CONTRO: Stretta dipendenza dalla conferma istologica  invasività biopsia SNC per diagnosi definita  biopsia altri organi non sempre eseguita nella pratica clinica Reperti NRX e liquorali spesso non specifici  rachicentesi non sempre eseguita (presentazioni lievi, quadri neuroendocrinologici) Assenza di alcuni biomarkes sierici  sIL-R2, α-chitotriosidasi Neurosarcoidosi isolata  se assenti manifestazioni extraneurologiche criteri non applicabili (se biopsia SNC non praticabile) Diagnosi differenziali  Nessuna indicazione in criteri: «esclusione possibili cause alternative»  Localizzazioni linfomatose, SM

CONCLUSIONI NEUROSARCOIDOSI ISOLATA O DI ESORDIO (>50%)  sfida diagnostica per neurologo (+++ se biopsia SNC impraticabile) RUOLO BIOMARKERS LIQUORALI Necessari ulteriori studi: α-chitotriosidasi cut-off normalità sensibilità/specificità vs soggetti sani e patologie in DD RUOLO RISPOSTA TERAPEUTICA Pattern tipico risposta clinica e radiologica  criterio ex-juvantibus TERAPIA E FOLLOW-UP Classi farmaceutiche = sarcoidosi sistemica Dosaggi e durate > sarcoidosi sistemica  gestione del paziente condivisa tra specialisti neurologo e pneumologo di riferimento