B.L.: anni 37, odontotecnico, ricoverato presso il ns. Istituto nel Febbraio 1999, da altra regione A. FAMILIARE: Negativa per neoplasie A. P. REMOTA: Negativa A. P. RECENTE CORRELATA AL RICOVERO: 1990: Primo episodio di pirosi epigastrica di notevole entità, accompagnata da dolori epigastrici e in ipocondrio destro, a digiuno, che recedevano parzialmente con l’assunzione di cibo. IPOTESI DIAGNOSTICHE Colica biliare da colelitiasi Ernia hiatale da scivolamento con esofagite peptica Gastroduodenite acuta Ulcera duodenale Ulcera gastrica

B.L. anni 37 1990: E.G.D.S.: Ulcera duodenale, trattata con inibitori della pompa protonica per 2 mesi, con risoluzione della sintomatologia e con guarigione al controllo endoscopico. 1991 - 1992: Benessere 1993: Ripresa della sintomatologia con pirosi e dolore epigastrico e retrosternale E.G.D.S.: Assenza di ulcera peptica, ma presenza di esofagite di I grado e di gastrite ipersecretiva. Terapia Medica con omeprazolo per 1 mese. Sospensione volontaria della terapia e riassunzione al bisogno, per brevi periodi.

B.L. anni 37 1993-1997: Epigastralgie di discreta entità, saltuarie, con periodi di benessere di 1-2 mesi; assunzione autonoma di omeprazolo, senza controlli medici, con attenuazione della sintomatologia. Marzo 1998: Recrudescenza importante della pirosi. IPOTESI DIAGNOSTICHE Ulcera Peptica Gastrite Ipersecretiva DIVERTICOLO di MECKEL SINDROME DI Zollinger-Ellison

DA RICHIEDERE IN PRIMA ISTANZA B.L. anni 37 ESAMI DIAGNOSTICI DA RICHIEDERE IN PRIMA ISTANZA ECOGRAFIA ADDOMINALE EGDS TAC ADDOMINALE RNM CLISMA DEL TENUE Ac.5-OH-INDOLACETICO URINARIO AC. VANILMANDELICO URINARIO VES GASTRINEMIA (basale o dopo stimolo)

B.L. anni 37 Giugno 1998: Ricovero in ambiente medico. Gastrinemia:860 pg/ml (v.n. 20-100 pg/ml) E.G.D.S.: lesione polipoide unica antrale, di 7 mm., in assenza di ulcere. Exeresi endoscopica della neoformazione Esame istologico: Tumore N.E. gastrico “cosidetto carcinoide”

T.N.E. DELLO Stomaco (WHO 2000) 1 T.N.E. DELLO Stomaco (WHO 2000) T.N.E. ben differ.(Carcinoidi Gastrici) 1) Neoplasie a comportamento biologico benigno - Mucosa e sottomucosa senza angioinvasione - ≤ 1cm. di diametro, spesso multipli - Origine dalle cellule ECL del corpo e fondo - Associate a ipergastrinemia e GCA o a ZES-MEN1 2) Neoplasie a comportamento biologico incerto - Mucosa e sottomucosa con angioinvasione - > 1cm. di diametro o associate a gastrinoma sporadico

T.N.E. DELLO Stomaco (WHO 2000) 2 Carcinoidi.N.E. ben differ. (Carcinoidi Maligni) - Neoplasie a basso grado di malignità - Sottomucosa, Muscolare Propria e/o strati sottostanti con angioinvasione e con metastasi - Non funzionanti, ad origine dalle cellule ECL, sporadici, associati a ipergastrinemia e GCA o a MEN1, saltuariamente dalle cellule EC o G - Funzionanti, ad origine dalle cellule ECL e a produzione di istamina (S. da carcinoide atipica in presenza di metastasi) - Funzionanti, ad origine dalle cellule EC e a produzione di serotonina (S. da carcinoide tipica - Funzionanti, ad origine dalle cellule G e a produzione di gastrina (Gastrinoma maligno) o a produzione di ACTH (con S.Cushing).

T.N.E. DELLO Stomaco (WHO 2000) 3 Carcinoidi.N.E. scarsamente differ. (Carcinomi a piccole cellule) - Ad alto grado di malignità - Non funzionanti - Occasionalmente funzionanti con S.Cushing

B.L. anni 37 Settembre: Nuovo esame endoscopico con biopsie 1998 nell’area dell’exeresi: negative per residui neoplastici. Assenza di Gastrite Cronica Atrofica Gastrinemia: 1028 pg/ml In considerazione della persistenza di un’elevata Gastrinemia quale ipotesi patogenetica vi sentireste di formulare?

Test alla Secretina: conferma di ZES B.L. anni 37 …visti gli alti valori della gastrina si formulava diagnosi di Carcinoide a cellule ECL indotto dall’ipergastrinemia dovuta ad un Gastrinoma Pancreatico o Duodenale nell’ambito di una ZES o ZES-MEN 1… GASTRINEMIA pg/ml minuti Test alla Secretina: conferma di ZES

MEN … MEN … MEN … MEN … ADENOMA CROMOFOBO IPOFISI ANTERIORE ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI TUMORI NEUROENDOCRINI PANCREAS (insulinoma, gastrinoma, T.E.N.F.) TUM. RARI: ADENOMA CORTICOSURRENE, CARCINOIDE, TIMOMA CA. MIDOLLARE TIROIDE MEN … MEN … CA. MIDOLLARE TIROIDE ISOLATO MEN … CA. MIDOLLARE TIROIDE ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI FEOCROMOCITOMA CA. MIDOLLARE TIROIDE FEOCROMOCITOMA NEUROFIBROMATOSI MANIFESTAZ. SOMATICHE (S.Marfan, Megacolon, Macroglossia) MEN …

SINDROMI MULTIENDOCRINE ADENOMA CROMOFOBO IPOFISI ANTERIORE ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI TUMORI NEUROENDOCRINI PANCREAS (insulinoma, gastrinoma, T.E.N.F.) TUM. RARI: ADENOMA CORTICOSURRENE, CARCINOIDE, TIMOMA CA. MIDOLLARE TIROIDE MEN 1 CA. MIDOLLARE TIROIDE ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI FEOCROMOCITOMA MEN 2 A CA. MIDOLLARE TIROIDE FEOCROMOCITOMA NEUROFIBROMATOSI MANIFESTAZ. SOMATICHE (S.Marfan, Megacolon, Macroglossia) MEN 2 B MEN 2 C CA. MIDOLLARE TIROIDE ISOLATO

nella diagnosi di carcinoide B.L. anni 37 Cosa c’è che non torna nella diagnosi di carcinoide associato a Z.E.S.? ?

Cosa c’è che non torna nella diagnosi di Z.E.S.? B.L. anni 37 L’assenza di G.C.A. La sede antrale del carcinoide L’unicità della lesione

B.L. anni 37 Altri accertamenti diagnostici eseguiti TC Addominale TC del Collo e della Sella Turcica TC Mediastino PTH PTH: normale; TC collo e sella turcica: negativi. Esclusione di Z.E.S. in MEN 1

RICERCA DEL GASTRINOMA B.L. anni 37 RICERCA DEL GASTRINOMA Stomaco Duodeno Tenue Mes. ? Pancreas Colon-Retto Timo

CELLULE NEUROENDOCRINE SISTEMA G.E.P. ECL, EC1, D, P, G, X EC2, D, D1, G, S, I A, B, D, PP, (non cellule G, ma gastrinomi) EC1, EC2, D D1, S, I PP, N, L EC1, EC2, D, D1, S, I, L EC1, L EC1, L

RICERCA DEL GASTRINOMA B.L. anni 37 RICERCA DEL GASTRINOMA Ecografia, TC addome, RMN, Octreoscan, Ecoendoscopia: negativi per localizzazione del Gastrinoma, sia a livello duodenale che pancreatico, ma… “ …riscontro di un pacchetto linfonodale nel legamento gastroepatico e di una lesione del lobo epatico sin. compatibile con metastasi…”

B.L. anni 37 Pacchetto Metastasi linfonodale epatica Pacchetto

IL PAZIENTE PRENDE CONTATTO B.L. anni 37 I IPOTESI: Gastrinoma occulto con metastasi linfonodale ed epatica ??? II IPOTESI: Gastrinoma linfonodale primitivo con metastasi epatica ??? IL PAZIENTE PRENDE CONTATTO CON IL NOSTRO CENTRO REVISIONE DEI PREPARATI ISTOLOGICI

CARCINOMA NEUROENDOCRINO DELL’ANTRO BEN DIFFERENZIATO B.L. anni 37 IMPIEGO DELL’IMMUNOISTOCHIMICA “…neoplasia a caratteri infiltrativi, con interessamento della sottomucosa fino ai margini del prelievo, positiva diffusamente per Cromogranina A e Gastrina; tipica distribuzione delle cellule G nella mucosa extratumorale a conferma della natura antrale della mucosa…” CARCINOMA NEUROENDOCRINO DELL’ANTRO BEN DIFFERENZIATO CLASSIFICABILE COME GASTRINOMA

25 febbraio 1999: Intervento chirurgico B.L. anni 37 Febbraio 1999: Ricovero presso la I Clinica Chirurgica di Bologna per intervento chirurgico. Al ricovero importante pirosi nonostante la terapia con Omeprazolo. Assenza di diarrea. Gastrinemia basale: 597 pg/ml 25 febbraio 1999: Intervento chirurgico

B.L. anni 37 Gastrectomia subtotale con linfoadenectomia e bisegmentectomia epatica (II, III)

B.L. anni 37 “Mucosa gastrica con gastrite cronica semplice ed iperplasia foveolare con fibrosi della sottomucosa a livello antrale; non residui neoplastici nello stomaco. Metastasi nel pacchetto linfonodale; altri 22 linfonodi reattivi”

Metastasi linfonodale GASTRINA

Mestastasi epatica: Gastrina Metastasi epatica: e.e. Mestastasi epatica: Gastrina

Via celomatica (peritoneale) Via ematica portale B.L. anni 37 Quale via di diffusione seguono le cellule neoplastiche dallo stomaco per metastatizzare al fegato? Via linfatica Via ematica cavale Via celomatica (peritoneale) Via ematica portale Via arteriosa (tripode celiaco) Via biliare ascendente

B.L. anni 37 Gastrina pg/ml INTERVENTO v.n. 22/2 26/2 27/2 2/3 3/3 4/3 25/2

B.L. anni 37 FOLLOW-UP: Dimissione in 11a giornata postoperatoria Maggio 1999: test alla Secretina negativo Giugno 1999: Terapia medica adiuvante con Lanreotide 30mg ogni 28 gg Settembre 1999: Ecografia, TAC ed Octreoscan: negativi Ottobre 2002: TAC negativa, Gastrinemia nella norma Marzo 2003: PET-TC, RMN di controllo negative, Gastrinemia nella norma Settembre 1999: Ecografia ed Octreoscan: negativi Agosto 2004: Vivente senza segni di ripresa di malattia, in buone condizioni generali

124 CASI CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE (1) GASTRINOMA: NEOPLASIA RARA: 2-3 CASI/ MILIONE DI ABITANTI/ANNO TUMORI N.E.GEP Casistica della 1a Clinica Chirurgica di Bologna 124 CASI CARCINOIDE 38 31,7 % TNENF 36 30,0 % INSULINOMA 23 19,2 % *GASTRINOMA 16 13,3 % SSTOMA 3 2,5 % VIPOMA 2 1,7 % GLUCAGONOMA 1 0,8 % PARAGANGL.-GANGL. 1 0,8 %

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE (1) GASTRINOMA > 90% DEI CASI PANCREATICI O DUODENALI SEDE GASTRICA ESTREMAMENTE RARA 18 CASI RIPORTATI Tong-hua (2), 1989; Werbel (1), 1989; Gordon (1), 1989; Kaplan(1),1990; Farley (3), 1994; Ellison (3), 1995; Aakerstom (2), 1996; Wu (1), 1997; Rindi (3), 1999; Ruggiero (1), 2001 ~ 60% DEI CASI COMPORTAMENTO BIOLOGICO DI MALIGNITA’ (35-40% DI SOPRAVVIVNZA A 5 ANNI, IN PRESENZA DI METASTASI LINFATICHE O EPATICHE) FONDAMENTALE DIAGNOSTICARE LA NEOPLASIA PRECOCEMENTE, REPERIRLA E TRATTARLA RADICALMENTE

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE (2) …in TUTTI i tumori N.E. Gastro-Entero-Pancreatici... IMPORTANZA DELLA CONOSCENZA CLASSIFICATIVA DI TALI NEOPLASIE RUOLO FONDAMENTALE DELL’IMMUNOISTOCHIMICA PER L’ESATTA CARATTERIZZAZIONE DELLA NEOPLASIA PRIMA ERRONEA DIAGNOSI: CARCINOIDE GASTRICO (E.C.L.) !!! I CARCINOIDI GASTRICI A CELLULE ECL SI LOCALIZZANO NEL CORPO-FONDO, SONO IN GENERE MULTIPLI E ASSOCIATI A GCA

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE (3) …in TUTTI i tumori N.E. Gastro-Entero-Pancreatici... TRATTAMENTO CHIRURGICO AGGRESSIVO SIA DELLA LESIONE PRIMITIVA CHE DELLE METASTASI BUONI RISULTATI IN TERMINI DI QUALITA’ (CONTROLLO DEI SINTOMI) E DI QUANTITA’DI VITA (LUNGHE SOPRAVVIVENZE)