Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Indirizzo per corrispondenza: chiara.ZANCHI@libero.it

Sindromi da insufficienza midollare Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche Mortalità precoce costituzionali associate ad altre anomalie esordio precoce

Perché parlarne? Studi recenti riguardanti la patogenesi Nuovi test genetici Prospettive terapeutiche nuove Blood reviews 2008 (22), 141-153 British J Haematology 2008 (141), 376-387

Anemia di Fanconi: trasmissione A.R. ( X-linked R) RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300 Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi; successivam neutropenia/trombocitopenia esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa); rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute) eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

1/3 assenti alterazioni somatiche

Diagnosi e terapia: Novità: test di fragilità cromosomica (DEB o MMC) follow-up pesante androgeni (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie) Novità: 13 diverse varianti di FA identificati tutti i geni!

Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA nuove prospettive  TERAPIA GENICA

Discheratosi congenita RARA; preval: < 1:1.000.000 trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.) M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa) (80-90% entro i 30aa) PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose) eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

Alterazioni somatiche Triade tipica: discromie cutanee distrofia unghie leucoplachia mucosa ESTREMA VARIABILITA’ CAUSE DI MORTE 16-50 aa: 60-70% insuff midollare 10-16% complicanze polmonari 10% malignità

Novità FRAGILITA’ CROMOSOMICA ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA: invecchiamento e morte cellulare precoce colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI (tessuti ad elevato turn over) Identificati 2 geni: DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave nuovi test diagnostici!!!

DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI  responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza; è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri) Forme A.D. Forme X-linked Telomeri eccessivamente corti sono la causa principale di insufficienza midollare: inducono arresto del ciclo e morte cellulare precoce delle cell ad alto turn-over. Questo induce al reclutamento di altre cell staminali nel ciclo e aumento della proliferazione di queste cell con progressivo ulteriore accorciamento dei telomeri. Mutazioni del TERC (forme AD), direttamente implicato nel mantenere la lunghezza dei telomeri, e della disckerina (forme x-linked), che può destabilizz TERC e/o ritardare il processing rRNA , conducono a arresto ciclo cellulare e morte precoce dei progenitori staminali. Oltre all’accorciamento dei telomeri, c’è anche un aumento dell’instabilità genomica, che può condurre a crisi cellulari, arresto del ciclo e morte. Alcune cellule rare possono mantenere telomeri integri ed emergere dalle crisi come potenziali cellule maligne.

Variante severa infantile (x-linked): Diagnosi e terapia: essenzialmente clinica + genetica Variante severa infantile (x-linked): M; decesso nei primi mesi di vita follow-up steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)

Sindrome di Shwachman Diamond RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati trasmissione A.R. Caratterizzata da: insufficienza del pancreas esocrino  malassorbimento anomalie ematologiche: neutropenia altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%) pancitopenia nel 20% dei casi anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria) rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30% non segnalate malignità non ematologiche

Novità: ALTRE CARATTERISTICHE: bassa statura Addome globoso, epatomegalia rush cutaneo pruriginoso disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi displasia dentale, palatoschisi pigmentazioni cutanee Novità: GENE SDS (7q11) identificato nel 2003: mutato in > 90% dei casi ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom telomeri più corti e maggior n° di apoptosi

Terapia enzimi pancreatici G-CSF - neutropenia steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia TMO

Anemia di Blackfan Diamond RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi) con PALLORE (75% < 1 mese di età 93% < 1 aa) 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura) possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni

Criteri diagnostici Novità : anemia normocromica, MACROCITICA RETICOLOCITOPENIA MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI GB e PLT: normali o in graduale diminuzione elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata Novità : 25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24% DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17) non noto il meccanismo patogenetico

Terapia corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti continuano a rispondere!!) emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello talassemia) TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT) RARA (?) geneticamente molto eterogenea identificata una variante AR esordio tipicamente durante l’infanzia TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI assenti alterazioni somatiche il 50% sviluppa AA entro i 5 aa possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie

Novità gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT codifica per il recettore della trombopoietina pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)

In conclusione Prospettive future: negli ultimi 15 aa NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi: - coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA - alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA Prospettive future: COUNSELLING GENETICO Più PRECISO DIAGNOSI PRENATALE TERAPIA GENICA