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U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione
Policlinico S.Orsola-Malpighi Direttore: Antonio Santoro Azienda Ospedaliero-Universitaria Bologna - ITALY LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER: IL PARERE DEL NEFROLOGO Rossella Gaggi 1
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Theodor Fahr Wirchows Arch 1919
NEPHROSKLEROSE = RENAL HARDENING “ …..the third form of renal sclerosis is characterized clinically by hypertension and cardiac hypertrophy and anatomically by a primary sclerosis of renal vessels” Theodor Fahr Wirchows Arch 1919
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IPERTENSIONE ARTERIOSA
DANNO VASCOLARE RENALE NAS
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“ Blood pressure and end-stage renal disease in men” Klag MJ NEJM 334:13,1996
MRFIT: maschi, età aa Screening BP misurata al momento dello screening Follow-up medio 16 aa Outcome: - morte per malattia renale (234pz) - ESRD (649 pz)
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“Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and woman” Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003 Okinawa : follow-up di pz (46881 maschi) outcome: ESRD( 400 pz) ELEVATI VALORI PRESSORI SONO FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI ESRD
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“Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) Young HJ JASN 13:2776, 2002 2181 pz(44% maschi) Arruolati nel braccio placebo dello SHEP study Criteri per arruolamento -età > 65 aa - PAS mmHg - PAD <90 mmHg Follow-up 5 aa PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica
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BP target of control group Difference in renal function
Role of hypertension in decline of renal function: interventional studies Study BP target Group of study BP target of control group Difference in renal function HOT study JASN 2001 DBP <80 mmHg DBP < 90 mmHg none AASK JAMA 2002 MBP<92 mmHg MBP mmHg MDRD (PROTEINURIA g/day) Ann Intern Med 1995 MBP 92-98 MBP
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Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a nefroangiosclerosi in soggetti normotesi - African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993) - Caucasici ( Fisher ER Nephron 1976)
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NAS NAS DANNO IPERTENSIONE VASCOLARE ARTERIOSA RENALE IPERTENSIONE
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HIGH MORBIDITY AND MORTALITY
NAS IS ASSOCIATED WITH HIGH MORBIDITY AND MORTALITY Norway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney biopsies ( 13 years of follow-up) ESRD death (Vikse BE: NDT 2003)
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ESRD: Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis
50 40 30 20 10 Diabetes Hypertension Number of patients (in thousands) Glomerulonephritis Cistic kidney years USRDS 2006
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NEPHROANGIOSCLEROSIS
PUB MED LAST 10 YEARS GLOMERULONEPHRITIS 1000 PAPERS per year NEPHROANGIOSCLEROSIS 50 PAPERS per year
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Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche
NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI CLINICA Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aa Storia di Ipertensione Presenza di IVS / FOO I°-II° Fumo Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA) Pregressi eventi cardio-vascolari Fini cicatrici corticali renali Proteinuria < 500 mg/die Iperuricemia Dislipidemia ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE + Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr
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REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI
14607 biopsie ( anni ) da 128 centri italiani 85% anomalie es urine 15% proteinuria nefrosica 1,8 NAS NAS -Altri Registri UK 2,5% Danimarca 2,1% Norvegia:8,7% Kidney Int 2004
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QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO Corticale con aspetto finemente granulare
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LESIONI VASCOLARI Jalinosi segmentaria, specie a. afferente
Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff. Reduplicazione lamina elastica interna Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili, jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia Restringimento lume arteriolare
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LESIONI GLOMERULARI Glomeruli ischemici, con ispessimento e pieghettatura della parete capillare Glomeruli solidificati Glomeruli collassati Sclerosi glomerulare globale o segmentaria e focale LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALI Fibrosi interstiziale, con cellule infiammatorie Ispessimento dellla membrana basale tubulare Atrofia tubulare
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Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche
NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI CLINICA Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aa Storia di Ipertensione Presenza di IVS / FOO I°-II° Fumo Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA) Pregressi eventi cardio-vascolari Fini cicatrici corticali renali Proteinuria < 500 mg/die Iperuricemia Dislipidemia ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE + Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr
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“ Primary hypertension: how does it cause renal failure. ” Zucchelli P
“ Primary hypertension: how does it cause renal failure ?” Zucchelli P. NDT 9: 58 pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS %
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La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri
“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis” (Zarif L NDT 15: 1801, 2000) Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%
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La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri
“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis” (Zarif L NDT 15: 1801, 2000) Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%
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NEFROSCLEROSI IPERTENSIVA AFRO-AMERICANI vs CAUCASICI
Quadro bioptico Maggior numero di glomeruli sclerotici “solidificati” in AA Fogo A Kidney Int 63: S17, 2003 Età insorgenza Insuff. renale Più giovane in AA Lee AJKD 21:68, 1994 Malattie renali in famiglia Forte correlazione in AA Bergman AJKD 27: 341,1996 Espressività growth factor (TGF-ß, Angio II) Maggiore in AA Dustan Hypertension 26:858, 1995
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Solidified glomerulosclerosis:
solidification of the glomerular tuft. Obsolescent glomerulosclerosis: global Sclerosis with retraction of the tuft and with Bowman’s space occupied by collagenous material.
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ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN
ESRD N°x100000 (Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)
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NEFROSCLEROSI IN “AFRICAN-AMERICANS “ IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE
D-polimorfismo ACE Amplificazione RAS Fattori ambientali Angio II Vasocostrizione arteriola afferente Fattori genetici pro-fibrotici Ischemia glomerulo Collasso e solidificazione del glomerulo TGF-ß Angio II FIBROSI
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“Nephrosclerosis : pathogenesis is not as simple as you might think”
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IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
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Danno ischemico IPOTESI PATOGENETICHE Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
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PATOGENESI “CLASSICA” Danno tubulo-interstiziale FIBROSI INTERSTIZIALE
ISCHEMIA LOCALE RICORRENTE RENAL BLOOD FLOW ATP Angio II Disequilibrio NO,ET,PG Danno tubulo-interstiziale Danno microvascolare Radicali O2 Mediatori flogosi Apoptosi Necrosi Risposta immune Alterazioni citoscheletro FIBROSI INTERSTIZIALE
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Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale
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NEFROPATIA ISCHEMICA NAS RCE SAR Aterosclerosi Aorta addominale
Sindrome metabolica, fumo, Fattori genetici, diabete, microinfiammazione, ROS
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Atherosclerotic involvment of abdominal aorta in pts with RCE
Gaggi R. ASN 2004
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Triggering events Spontaneous Iatrogenic Vascular and cardiac surgery
Anticoagulant therapy Spontaneous Aortic angiography Cardiac catheterization Iatrogenic
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Recurrent RCE
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Neurological: TIA, changes in the level of consciouness
X T R A N L I N V O L ME T Gastro-intestinal: bleeding, pancreatitis, angina abdominis Retina:asyntomatic emianopsia Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%)
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Aberrante autoregolazione
IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
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RENAL AUTOREGULATION “The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…” RBF VFG Pgc Ppt input output BP
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RENAL AR Low Component (<0,05 Hz) Myogenic Tubulo glomerular
feed-back Rapid Component (0,1-0,3 Hz) Myogenic vasoconstriction
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MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP
16 14 12 10 8 MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP Afferent Arteriolar Diameter (microns) 140 120 100 80 60 40 Systolic Renal Arterial Pressure (mmHg) Mean Diastolic (Loutzenhisher R:Circ Res.2002)
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(Loutzenisher R.. Circ Res. 2002)
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Angio II Stretch tension Angio II NO PG SNS Adenosine
CCB DP ??? CCB NDP Angio II T-type Cav Efferent arteriola Stretch tension Angio II NO PG SNS Adenosine Afferent arteriola L-type Ca v (>>) CCB DP CCB NDP T-type Ca v
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Arterial Pressure (mmHg)
Current Concepts Chronic hypertensione with cronic renal disease High Intragromerular Pressure Chronic hypertension with normal renal function Low 80 120 160 Arterial Pressure (mmHg)
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RENE DELL’ANZIANO JALINOSI E GLOMERULOSCLEROSI SECONDARIE A PERDITA FOCALE DI AUTOREGOLAZIONE
Studio morfometrico su 8 reni di anziani normotesi: Dilatazione a. afferente Dilatazione capillari glomerulari Depositi jalini presenti nella parete delle arteriole dilatate In corrispondenza dei depositi jalini le SMC sono assottigliate ( Hill GS Kidney Int 2003)
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(Valutazione su 126 campioni di arteriole-glomeruli)
Arteriolar lumen diameter Mean area of individual glomerular capillaries Normal FSGS Ischemic Hill GS Kidney 2003
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Meccanismi pro-trombotici
IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
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? ? ? ? THROMBOPHILIAS PAI-1 THROMBOSIS VASCULAR SCLEROSIS
Factor V Leiden Prothrombin gene mutation Protein C Protein S Antithrombin deficiency MTHFR Gene mutation PAI-1 THROMBOPHILIAS ? ? THROMBOSIS LOW BIRTH WEIGHT ? ? VASCULAR SCLEROSIS Fogo A Kidney Int 2006
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“RENAL VASCULAR SCLEROSIS IS ASSOCIATED WITH INHERITED THROMBOPHILIA”
Genomic DNA extraction from frozen tissue of 84 renal biopsy % Diabetes VS Hypertension VS Smokers VS Idiopathic VS Control s ( GN) ( Goforth RL, Sethi S Kidney Int 2006)
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Rischio Cardio-Vascolare
espressione di PAI-1 in lesioni sclerotiche di biopsie con NAS (Marcantoni C JASN 2000) Rischio Cardio-Vascolare PAI-1 Rischio di malattia renale Inibizione lisi matrice EC Azioni Plasmino-mediate Inibizione lisi coagulo PAI-1 Promozione migrazione cellulare Azioni Plasmino-indipendenti FIBROSI
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Primary effects of PAI-1 IN CKD
Macrophages myofibroblasts Cell Migration TGF-β Ang II + Interstitial Fibrosis PAI -1 Macrophages + Growt factors Cytokines Endothelin-1 Metabolic factors (glucose, insulin) Environmental factors Acute phase response Oxidative stress Endotoxin Glomerulosclerosis Plasmin Fibrinolysis ECM Degradation Allison A. Eddy, J ASN, 2006
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Ridotto numero di nefroni
IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
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Keller G et al NEJM 2003;348(2):101
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THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING”
“ADULT HYPERTENSION AND KIDNEY DISEASE: THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING” Brenner B et al; Hypertension 2006
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Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale
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“ The Deletion Polymorphism of ACE is Associated with Nephroangiosclerosis”
Number (%) of Individuals with DD Genotype Number (%) of Individuals with DI Genotype Number (%) of Individuals with the II Genotype Italian hypertensives (346 pts) NAS (46 pts) 110 (32%) 21 (47%) 166 (48%) 22 (49%) 67 (20%) 2 (4%) Blood pressure (mm Hg) Systolic Diastolic 154+15 82+9 152+14 84+8 153+13 80+7 Whites ( Staessen JA J Cardiovasc Risk 1997) 8958(33%) 13066(47%) 5541(20%) Mallamaci F. Zuccala’, Gaggi et al. AJH 2000
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Endothelial Dysfunction
Uric Acid No Levels Oxidative Stress Angio II Endothelial Dysfunction Hypertension Metabolic Syndrome Kidney Disease ADMA Altered Vascular Tone Inflammation Cell proliferation Fibrosis Microvascular disease - interstitial inflammation - glomerulosclerosis
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“endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in essential hypertension”
500 pts with essential hypertension no diabets, no ats disease Perticone F. et al Circulation 2004
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THE NORMAL, COMPLIANT VESSEL THE NON-COMPLIANT VESSEL
vs THE NON-COMPLIANT VESSEL Compliant Non-compliant Systole Diastole Systole Diastole Constant Stroke Volume Aorta Compliant vessel vs noncompliant vessel If you have a young individual with highly compliant vessels and have a constant stroke volume, during systole the elastic arteries, mainly in the thoracic aorta, and the branches off the thoracic aorta will expand efficiently to serve as a reservoir for most of stroke volume. Only about 40% will be lost through peripheral runoff during systole. And of course during diastole the kinetic energy built up will propel the blood forward, converting a pulsatile flow to a continuous flow at the periphery, generating a pulse pressure between mmHg. in an older individual with stiffer blood vessels or a younger individual with premature stiffening of the arteries, the system becomes much less efficient; and a much larger percentage of stroke volume will be lost during systole. And hence when you begin diastole there is less blood in the aorta, less elastic recoil. So after reaching a higher peak systolic blood pressure you now have a rapid fall to a lower diastolic nadir, and hence a much higher pulse pressure. Pulse pressure
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PULSE WAVE VELOCITY PWV essentially looks at the speed of radiation of a pulse wave that originates at the level of the aortic valve and radiates down to the bifurcation of the aorta in the iliac arteries. The typical velocity of radiation of a pulse between the aortic valve and the bifurcation is about 5 to 6 m/sec.
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AORTIC STIFFNESS and MORTALITY
Probability of Overall Survival Probability of Event-Free Survival 1.00 PWV < 9.4 m/s PWV < 9.4 m/s 0.75 9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s 9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s 0.50 0.25 PWV > 12.0 m/s PWV > 12.0 m/s 35 70 105 140 35 70 105 140 Duration of Follow-Up (Months) Duration of Follow-Up (Months) N = 241 Blacher J, Circulation 99 (18): ; 1999
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Arterial stiffness and GFR in Arterial Hypertension
143 pts (44,1 ± 11 yr) Mule’ G Am J Hyperten 2008
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Eco-Color-Doppler arterie renali
Indice di resistenza parenchimale (IR): IR= V. sistolica - V.diastolica/ V. sistolica Aumenta in presenza di vasi rigidi e di fibrosi interstiziale, poiché l’aumento delle resistenze vascolari provoca una caduta del flusso in diastole, con riduzione della V.diastolica Normale 0,5-0,6 Patologico > 0,75-0,80 Vi possono essere variazioni fisiologiche nei bambini e negli anziani
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RI and PI in the interlobar arteries
Ohta Y J Hyperten 2005
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NAS Ipertensione Aterosclerosi Fattori genetici “renal susceptibility
genes” Fattori ambientali ( fumo, intake Na ) NAS Iperuricemia Alterazioni metabolismo lipidico Invecchiamento Aterosclerosi Disfunzioni endoteliali
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