PARODONTO Tessuto di attacco e sostegno del dente:

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1 PARODONTO Tessuto di attacco e sostegno del dente:
Gengiva mobile e fissa Legamento parodontale Osso alveolare Superfici delle radici dentali

2 LA VITA MICROBICA nell’ecosistema ORALE
Van Leeuwenhoek inizia a studiare questa nicchia ecologica oltre 300 anni fa (1676) La vita non è organizzata in modo planctonico bensì in grandi COMUNITA’ POLIMICROBICHE : BIOFILM Marsh e Bradshow, 1996; Wilson, 1996

3 BIOFILM inclusa in una MATRICE i cui componenti
Popolazione batterica MISTA inclusa in una MATRICE i cui componenti ADERISCONO TRA LORO e a SUPERFICI SUPRA e SOTTOGENGIVALI Darveau, Tanner e Page, 1997

4 Composizione biofilm H2O Esopolisaccaridi di natura microbica minerali e nutrienti catturati dalla matrice anionica

5 FORMAZIONE DI UN BIOFILM
Sulla superficie PULITA di un dente SANO in CONDIZIONI NORMALI PELLICOLA di glicoproteine salivari e FLUIDO CREVICOLARE RECETTORI per i BATTERI PRIMI COLONIZZATORI: Streptococcus gordonii Actinomyces naeslundii S. sanguis e N. sicca COAGGREGAZIONE: i primi ospiti offrono recettori alle adesine di ALTRE SPECIE che si inseriscono Darveau et al., 1997

6 IL BIOFILM SI ACCRESCE La popolazione polimicrobica esprime caratteristiche innovative rispetto alla vita planctonica MINIATURIZZAZIONE cellulare FORMAZIONE DI MICROCOLONIE avvolte in una abbondante matrice adesiva extracellulare BASSA VELOCITA’ DI REPLICAZIONE Darveau et al., 1997

7 Si riconoscono 3 fasi: adesione delle prime cellule colonizzazione e formazione di microcolonie maturazione

8 QUORUM SENSING Fenomeno di comunicazione cellulare:
Quando la popolazione batterica raggiunge una concentrazione critica parte il segnale per lo sviluppo del biofilm. Nel biofilm i batteri continuano a comunicare tra di loro al fine di controllare l’equilibrio del biofilm e la produzione di fattori di virulenza.

9 Quorum sensing, fenomeno di comunicazione cellulare.

10 IL BIOFILM MATURO NORMALE
E’ in grado di escludere: microorganismi orali (Gram-negativi) più dannosi patogeni opportunisti vari (enterici) attraverso meccanismi di COMPETIZIONE Darveau et al., 1997

11 BIOFILM NORMALE Questo tipo di biofilm è POCO PERCEPITO dall’ospite
I messaggi CHIMICI emessi dalla popolazione PREVALENTEMENTE GRAM- POSITIVA sono di BASSO LIVELLO (tossine, enzimi, ecc.) L’epitelio NON VIENE DISTRUTTO e lo SPAZIO A DISPOSIZIONE NON AUMENTA

12 RISPOSTA DELL’OSPITE AL BIOFILM PATOLOGICO
Il biofilm invia POTENTI SEGNALI della propria presenza (endo ed esotossine non elaborate dalla popolazione del biofilm normale) A partire dai patogeni originano: vescicole di parete cellulare, lipopolisaccaridi, lipidi, enzimi Tali PERSISTENTI STIMOLI ANTIGENE DOTATI DI TOSSICITA’ MODULANO la risposta di difesa locale Salvi et al. 1997

13 L’ASSE ANTICORPI-NEUTROFILI
L’INFILTRATO PLASMACELLULARE caratteristico delle parodontopatie indica lo sforzo di contenimento basato sulla SINTESI LOCALE di Ab e sull’ INTERVENTO DEI PMN Se le difese sono SUFFICIENTI l’infezione è controllata dal MOMENTANEO DIMINUIRE della CARICA BATTERICA e dei suoi PRODOTTI Salvi et al., 1997

14 L’ASSE Ab – NEUTROFILI E’ SUPERATO
Il biofilm patogeno resiste e si ESPANDE Batteri e loro prodotti penetrano nei TESSUTI

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16 Placca Si forma sulla superficie dei denti e sulle protesi
Svariate comunità batteriche (1-2 x 1011 germi /gr) incluse in una matrice composta da polimeri batterici, salivari e da glicoproteine salivari Calcificazione  tartaro

17 Ogni alterazione che va da:
Malattia parodontale Ogni alterazione che va da: Gengivite lieve a Parodontite avanzata, distruttiva con perdita d’osso, perdita d’attacco e considerevole mobilità dentale

18 Rifare foto e didascalia

19 Foto da rifare, tradurre didascalia e inserirla nelle note

20 Malattia parodontale Processo INFIAMMATORIO dei tessuti attorno al dente in risposta alla presenza di BATTERI Da gengivite lieve a parodontite distruttiva  50% popolazione adulta GENGIVITE  30% PARODONTITE ( 3 tasche  4mm) 5-15% PARODONTITE AVANZATA (6 mm) 3-4% parodontite giovanile Fattori predisponenti Si manifesta come un processo infiammatorio Fattori di rischio cattiva igiene orale età avanzata (acquisizione di Gram-negativi >45%) fumo diabete deficienze nell’attività dei PMN HIV predisposizione genetica

21 LA MALATTIA PARADONTALE E’ UNA MALATTIA INFETTIVA CON EZIOLOGIA BATTERICA.
Ne sono prova: La gengivite si sviluppa con un aumento dell’ accumulo della placca; Il tessuto infiammatorio nella gengivite ritorna alla normalità dopo la rimozione della placca; Agenti antibatterici prevengono le gengiviti e possono portare beneficio nei trattamenti della parodontite; Animali di laboratorio infettati con batteri orali specifici hanno sviluppato parodontite; Animali da laboratorio mantenuti in un ambiente sterile non hanno sviluppato parodontite.

22 EVOLUZIONE VERSO LE PARODONTOPATIE
L’ospite presenta FATTORI DI RISCHIO che FAVORISCONO L’ACQUISIZIONE DI SPECIFICI PATOGENI ORALI che si AGGIUNGONO e MODIFICANO IL BIOFILM PRODOTTI MICROBICI VIRULENTI INDIRIZZANO LE DIFESE ORGANICHE VERSO UNA RISPOSTA INFIAMMATORIA: DISTRUZIONE DEI TESSUTI PARODONTALI Offenbacher, 1996; Tonetti et al., 1997

23 FATTORI DI RISCHIO cattiva igiene orale
età avanzata (acquisizione di Gram-negativi >45%) fumo diabete deficienze nell’attività dei PMN HIV predisposizione genetica Stato di stress Salvi et al., 1997

24 FATTORI DI CONTENZIONE
I prodotti batterici attivano l’endotelio: Attività antimicrobiche nel fluido crevicolare: LISOZIMA, C’, FACILITATORI DELLA PERMEABILITA’ VASALE (chinine) E-SELETTINA, ADESINE INTRACELLULARI RECLUTANO PMN CIRCOLANTI I prodotti batterici ATTIVANO DIRETTAMENTE MONOCITI e PMN: BASSI LIVELLI DI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE (IL – 8 ecc.) Page et al., 1997

25 PATOLOGIA DA INFIAMMAZIONE
I mediatori ATTIVANO I FIBROBLASTI che producono METALLOPROTEINASI con distruzione di connettivo e osso TNF α causa APOPTOSI L’infiammazione aumenta l’AFFLUSSO DI NUTRIENTI Il biofilm si espande e le lesioni progrediscono Salvi et al., 1997

26 L’ASSE ANTICORPI-NEUTROFILI
L’INFILTRATO PLASMACELLULARE caratteristico delle parodontopatie indica lo sforzo di contenimento basato sulla SINTESI LOCALE DI Ab e sull’INTERVENTO DEI PMN Se le difese sono SUFFICIENTI l’infezione è controllata dal MOMENTANEO DIMINUIRE della CARICA BATTERICA e dei suoi PRODOTTI Salvi et al., 1997

27 L’EQUILIBRIO INSTABILE
L’espansione delle lesioni stimola grandemente l’asse Ab-NEUTROFILI che può LIMITARE I DANNI: OMEOSTASI FATTORI DI RISCHIO ALTERANO L’EQUILIBRIO: ESACERBAZIONI Salvi et al., 1997

28 L’EQUILIBRIO INSTABILE
La caduta del dente RIMUOVE UN ECOSISTEMA DIVENUTO PERICOLOSO evitando possibili INFEZIONI SISTEMICHE Darveau et al., 1997

29 Potenziale meccanismo di azione batterico nella parodontite
Invasione batterica 2. Produzione di esotossine 3. Produzione di endotossine 4. Produzione di enzimi 5. Risposta immunologica dell’ ospite

30 PARODONTITE Placca supragengivale: prima S. sanguis e A. viscosus poi S. mutans Sito poco esposto all’azione detergente della saliva (dominano i g+) espansione della placca nel solco gengivale, infiammazione >espansione colonizzano i G-: F. nucleatum, E. corrodens, V. parvula, C. ochracea, B. gingivalis, B. intermedius, B. melaninogenicus Adesione tra batteri meccanismo principale di virulenza

31 PARODONTITE Crescita e penetrazione dei tessuti
Sviluppo dei batteri a limiti insostenibili per le difese dell’ospite produzione di grandi quantità di metaboliti Tossine da G+ e endotossine da G-

32 Virulenza Esotossine Leucotossina (LT) di
Aggregatibacter (actinobacillus) actinomycetemcomitans uccide i PMN e i monociti

33 Virulenza Endotossine
LPS citotossicità attivazione del complemento grado di tossicità dipendente dal microorganismo distruzione del tessuto LPS può interferire con la riadesione dei fibroblasti

34 Virulenza Enzimi Collagenasi
Attiva sul tessuto connettivo fibre collageno. Jaluronidasi Ac. jaluronico, mucopolisaccaride che agisce come cemento intracellulare nell’epitelio gengivale la distruzione di questo polimero facilita la diffusione nei tessuti dei microorganismi

35 Virulenza Enzimi Molti prodotti extracellulari dei batteri hanno attività enzimatica sui tessuti. Il ruolo di questi è incerto a causa di analoghi prodotti liberati da PMN e macrofagi. fosfolipasi, lecitinasi, fosfatasi, proteasi, neuraminidasi >membrana delle cellule

36 Virulenza Effetti sul midollo
Tessuto dinamico: deposizione e riassorbimento Si ha riduzione della massa midollare (squilibrio) batteri attivano il complemento Citochine (prostaglandina E secreta da macrofagi), LPS e petidog. (LTA) attivano: osteoclast activating factor (OAF): liberazione di enzimi proteolitici e idrolitici → riassorbimento osso

37 Virulenza Metaboliti batterici
H2S e NH4OH e vari acidi organici inibiscono in particolare la crescita dei fibroblasti

38 PATOGENI BATTERICI SPECIFICI DELLE PARODONTOPATIE
Usuale popolazione microbica + ALTE CARICHE DI: Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia (Bacteroides forsythus) Offenbacher, 1996; Salvi et al., 1997

39 Aggregatibacter actinomycetemcomitans
Bastoncino immobile, Gram-negativo, saccarolitico; Anaerobio facoltativo; Cresce in terreni addizionati di zucchero; Tendenza a colorazione bipolare, si trova a coppie o a corta catena Morfologia delle colonie: stellata. Suddivide in 5 sierotipi il B è caratteristico delle Parodontiti

40 A. actinomycetemcomitans
Morfologia stellata delle colonie.

41 A. actinomycetemcomitans
Causa enorme risposta anticorpale: attiva linfociti B e macrofagi; Dopo guarigione da parodontite scompare dai tessuti; Fattori di virulenza: fimbrie, emoagglutinina (adesiva per epiteli e altre specie), LPS, vescicole ricche di enzimi (citotossici), collagenasi, proteasi, gingipaina (demolizione delle Ig), leucotossina (citotossica per PMN), proteina osteolitica, non attiva E-selettina (resta invisibile ai PMN) È in grado di penetrare e sopravvivere nelle cellule connettivali, epiteliali e nei cheratinociti.

42 P. gingivalis Produce pigmento nero;
Bastoncino gram- (pleiomorfo) anaerobio non fermentante; Si trova nella placca subgengivale nelle parodontiti; Produce numerosi fattori di virulenza: Fimbrie, LPS, endotossine, capsula. Collagenasi, tripsina, cheratinasi, emolisina, fosfatasi alcalina. Ammoniaca, indolo, idrogeno solforato Patogeno intracellulare facoltativo.

43 T. forsythia Morfologia fusiforme; Anaerobi obbligati;
Crescita lenta su piastra (nel terreno si deve aggiungere acido N-acetyl muranico); Si trova nella placca subgengivale nelle parodontiti; Fattori di virulenza: Fimbrie; LPS (endotossico); Proteine della membrana esterna. Ishikawa et al., 1997

44 PERCHE’ QUESTO TRIO? Questi patogeni si ritrovano associati, con cariche maggiori di , agli usuali consorzi esistenti nel biofilm normale, solo in soggetti sintomatici; Esprimono FATTORI DI VIRULENZA propri dei batteri Gram-negativi; Inducono alti livelli anticorpali specifici (assenza di Ab per altri germi); La progressione della malattia è arrestata o rallentata con l’ eliminazione o riduzione di questi batteri. Ishikawa et al., 1997

45 I TRE PATOGENI SPECIFICI
Producono alti livelli di acidi grassi volatili a corta catena di carbonio fortemente citotossici [Tonetti, Botta e Schito, 1993] Possono invadere l’ epitelio gengivale collocandosi in posizione intracellulare attivando così pacchetti di geni altrimenti non espressi. Questo meccanismo di patogenicità può essere la base di reinfezioni dopo trattamenti meccanici o chemioterapici Liberano vesicole (pseudocellule) che contengono enzimi (LT) [Darveau et al., 1997]

46 APPROCCI ALLA TERAPIA Le parodontopatie sono MALATTIE DA INFEZIONE
Rimozione meccanica della placca sottogengivale misure per prevenire la ricorrenza controllo dei fattori di rischio modificabili corretta igiene orale TRATTAMENTO ANTIBIOTICO AGGIUNTIVO Page et al., 1997

47 QUALE CLASSE DI FARMACI?
La scelta dell’antibiotico va basata su CONSIDERAZIONI MICROBIOLOGICHE FARMACOCINETICHE TOLLERABILITA’ FARMACOECONOMICHE

48 SPETTRO ADEGUATO ANAEROBI + AEROBI GRAM + e GRAM –
Spettro INCOMPLETO: AG, Glicopeptidi, Lincosamidi, (FQ, Rifamicine) Metronidazolo Spettro IDONEO : (Tetracicline), β-lattamici (cefalosporine, monobattamici, carbapenemici), Macrolidi

49 PROBLEMATICHE CON I β-LATTAMICI
Miniaturizzazione cellulare (PBP) Bassa velocità di replicazione (PBP) Patogenicità indiretta: forte produzione di β-LATTAMASI (>50%) da parte dei batteri ORALI e della PLACCA Fase INTRACELLULARE schermata dei 3 principali patogeni

50 I β-LATTAMICI POSSONO ESSERE EFFICACI
Nelle INFEZIONI POLIMICROBICHE vi è SINERGISMO PATOGENETICO L’ERADICAZIONE dei patogeni PIU’ SENSIBILI PUO’ frenare l’espansione di TUTTA LA COMUNITA’ DEL BIOFILM MAGGIOR EFFICACIA DELLE PENICILLINE PROTETTE Page et al., 1997

51 VANTAGGI MICROBIOLOGICI DEI MACROLIDI
Attività INDIPENDENTE dalla velocità di replicazione cellulare Superano la PATOGENICITA’ INDIRETTA PENETRANO NELLE CELLULE dove possono risultare BATTERICIDI (Legionella, Chlamydia, i 3 patogeni paradontopatici) Pronta inibizione delle sintesi di TOSSINE

52 VANTAGGI MICROBIOLOGICI DEI MACROLIDI
DIFFONDONO più facilmente nella MATRICE del biofilm POTENZIANO l’attività dei PMN in cui penetrano Hanno effetto ANTIINFIAMMATORIO

53 Macrolidi Includono la quasi totalità dei batteri di interesse odontostomatologico nel loro spettro di attività sovente battericida. Il fenomeno della resistenza a questa classe di molecole non è diffuso nei patogeni specifici delle parodontopatie. Diffusione non solo tissutale ma anche intracellulare. In questo importante compartimento tali farmaci vengono attivamente concentrati, raggiungendo livelli più alti di quelli riscontrati nei fluidi circolanti. Eritromicina, roxitromicina, miokamicina, josamicina, spiramicina, claritromicina , fluritromicina e azitromicina sono state largamente usate anche in campo odontoiatrico I macrolidi, a causa del loro meccanismo d’azione, includono la quasi totalità dei batteri di interesse odontostomatologico nel loro spettro di attività sovente battericida (Gialdroni-Grassi, 1993) e l’effetto si esplica anche sui microorganismi capaci di produrre ß-lattamasi. Il fenomeno della resistenza a questa classe di molecole non è diffuso nei patogeni specifici delle parodontopatie (Piccolomini, Catamo e Bonaventura, 1998). Altro vantaggio posseduto dai macrolidi è la soddisfacente diffusione non solo tissutale ma anche intracellulare. In questo importante compartimento tali farmaci vengono attivamente concentrati, raggiungendo livelli più alti di quelli riscontrati nei fluidi circolanti (Gialdroni-Grassi,1993). A causa di queste favorevoli caratteristiche microbiologiche, farmacocinetiche e di ottima tollerabilità, eritromicina, roxitromicina, miokamicina, josamicina, spiramicina, claritromicina , fluritromicina e azitromicina sono state largamente usate anche in campo odontoiatrico (Ellen e Mc Culloch, 1996; Rubinstein e Keller, 1998).

54 Tetracicline Le tetracicline sono agenti batteriostatici, con forte affinità per il tessuto osseo nel quale possono permanere a lungo causando problemi estetici. La resistenza microbica a queste antiche molecole è così diffusa da averne limitato grandemente il consumo in tutte le infezioni sistemiche