Corso di Fisiologia Generale III

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1 Corso di Fisiologia Generale III
LS in Scienze Biologiche Applicate Corso di Fisiologia Generale III

2 Metabolismo corporeo

3 Metabolismo: l’insieme di tutti i processi chimici (e fisici) che intervengono:
nella produzione di energia (a partire da substrati endogeni ed esogeni) e nella sua utilizzazione nella sintesi e nella degradazione delle componenti tissutali funzionali e strutturali nell’eliminazione dei prodotti terminali

4 Una delle principali funzioni del sistema endocrino consiste nel regolare la velocitá e nel determinare la direzione di molte reazioni cruciali del metabolismo. Vediamo pertanto alcune nozioni base sul metabolismo corporeo.

5 Il termine metabolismo significa trasformazione: i nutrienti sono trasformati in vari modi e per vari scopi. I prodotti finali del metabolismo sono poi escreti dall’organismo. Anabolismo: reazioni che partono da molecole semplici per arrivare a molecole complesse con consumo di energia. Catabolismo: degradazione di molecole complesse in molecole semplici con liberazione di energia

6 Metabolismo Anabolismo Catabolismo
Reazioni di sintesi, endoergonico, da molecole semplici a complesse Metabolismo Catabolismo Reazioni di demolizione, esoergonico, da molecole complesse a semplici Ogni via catabolica è, in uno o più punti separata dalla corrispondente via anabolica, perché il ∆G della reazione opposta sarebbe troppo sfavorevole

7 Metabolismo energetico
La prima legge della termodinamica impone ai sistemi biologici che: in condizioni di stato stazionario, quando il peso e la composizione corporei sono stabili, l’apporto energetico deve essere sempre uguale alla spesa energetica.

8 proteine, carboidrati e grassi
L’apporto energetico deriva dai principi nutritivi contenuti nei cibi che sono suddivisi in proteine, carboidrati e grassi Nell’organismo lo scheletro di carbonio dei carboidrati e delle proteine può essere utilizzato per la sintesi di lipidi. Inoltre lo scheletro carbonioso delle proteine può essere utilizzato per la sintesi di carboidrati, mentre non esistono nell’Uomo, forme di interconversione di grassi in carboidrati.

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10 Energia contenuta nell’organismo Energia introdotta con i nutrienti =
- Energia spesa Energia spesa = Lavoro + Calore Di trasporto Meccanico Chimico

11 Carboidrati Grassi Proteine = Apporto energetico Reazioni di sintesi
Depositi di substrati Costruzione di tessuti Creazioni di molecole funzionali ed essenziali Produzione di calore Regolazione della temperatura Reazioni chimiche inefficaci Lavoro meccanico Contrazione muscolare Movimenti cellulari, organuli e appendici Carboidrati Grassi Proteine Apporto energetico Spesa energetica = Trasporto di membrana Minerali Anioni e cationi Aminoacidi Detossificazione e degradazione Formazione di urea Coniugazione Ossidazione Riduzione Generazione e conduzione di segnali Elettrici Chimici Meccanici

12 Ripartizione della spesa energetica
Metabolismo = metabolismo basale (MB) + metabolismo energetico Metabolismo basale: spesa energetica di reazioni chimiche sintetiche e degradative, mentenimento di gradienti ionici, generazione e conduzione di segnali, lavoro meccanico respiratorio e circolatorio e dispersione di calore. Corrisponde a circa Kcal/Kg di peso corporeo ed è correlata alla massa magra e alla superficie corporea in maniera lineare.

13 Termogenesi indotta dalla dieta: aumento del metabolismo dovuto all’ingestione di cibo e legato all’aumento di reazioni metaboliche per digestione, smaltimento ed immagazzinamento del cibo. Termogenesi senza brividi: quota di energia spesa nella produzione di calore e nel mantenimento della temperatura del nucleo corporeo. Una parte è obbligatoria ed avviene in tutti i tessuti, mentre una parte è facoltativa ed è determinata dall’abbassamento della temperatura dell’ambiente.

14 Attivitá fisica: aumento di richiesta energetica in seguito ad aumento dell’attivitá fisica. Questa quota varia moltissimo da individuo a individuo. Rappresenta la frazione più importante nel determinare le variazioni giornaliere di richiesta energetica.

15 MB TID* Attività fisica
Componenti del dispendio energetico totale in un tipico soggetto adulto 500 1000 1500 2000 2500 MB TID* Attività fisica Dispendio energetico (kcal/die) 60-75% 7-13% 15-30% * Termogenesi indotta dalla dieta o azione dinamica specifica degli alimenti.

16 Produzione di energia In tutti gli esseri viventi la base chimica del trasferimento dell’energia è rappresentata dai due legami fosforici ad alta energia contenuti nella molecola di ATP. I due legami P-O terminali contengono ognuno circa 12Kcal/mole di energia.

17 ATP è presente ovunque in tutti i tipi cellulari noti e tutti i processi fisiologici che richiedono energia la ricavano direttamente dall’ ATP. A loro volta i substrati che sono ossidati rilasciano energia che viene usata per formare nuovo ATP rifornendo sempre i depositi di questa sostanza. Il 90% dei carboidrati assunti con la dieta viene usata in questo modo. Quindi la reazione di de-fosforilazione di ATP ad ADP e fosforo inorganico è spesso accoppiata a reazioni che spontaneamente non avvengono, con lo scopo di renderle possibili e farle avvenire.

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19 La maggior fonte di energia per l’organismo è quindi rappresentata dall’ATP. Affinché essa sia disponibile è necessario un continuo rifornimento di substrati. Questi sono rappresentati da: carboidrati proteine (aminoacidi) grassi che vengono metabolizzati in vie metaboliche specifiche e la loro energia intrinseca trasferita a legami ad alta energia di ATP e in minor misura GTP.

20 Questi substrati derivano direttamente dalla dieta (esterno) o da depositi interni (interno). Vari fattori ormonali, neurologici e la stessa disponibilità di questi substrati sono coinvolti nell’utilizzazione di varie fonti.

21 Principi generali di fisiologia endocrina
Sistema endocrino Principi generali di fisiologia endocrina

22 Claude Bernard ( ) Claude Bernard stated that the endocrine system regulates the internal milieu of an animal. The “internal secretions” were liberated by one part of the body, traveled via the bloodstream to distant targets cells. Circa 1854 Bernard's charge was to demonstrate that medicine, in order to progress, must be founded on experimental physiology.

23 Ernest Henry Starling (1866-1927)
Besides "his" law of the heart, Starling discovered the functional significance of serum proteins. In 1902 along with Bayliss he demonstrated that secretin stimulates pancreatic secretion. In 1924 along with E. B. Vernay he demonstrated the reabsorption of water by the tubules of the kidney. He was the first to use the term Hormone

24 Definizione generale: Sistema di ghiandole che rilascia il prodotto di sintesi (ormone) direttamente nel torrente circolatorio. Insieme alle GHIANDOLE ENDOCRINE sono inclusi: SISTEMA CROMAFFINE delle ghiandole surrenali SISTEMI NEUROSECRETORI ORMONI DEL TRATTO DIGERENTE

25 Il sistema endocrino regola la funzione di tutte le cellule, di tutti i tessuti e organi e contribuisce a tutte le funzioni svolte dall’organismo. In particolare il sistema endocrino è fondamentale nei meccanismi di adattamento dell’organismo a variazioni del mezzo esterno e interno. Il sistema opera per mantenere la stabilità dell’ambiente interno di fronte alle variazioni dell’assunzione ed eliminazione di nutrienti, di sali minerali, di acqua e ai cambiamenti di temperatura e così via.

26 Ci occuperemo di: Asse ipotalamo-ipofisario Tiroide Paratiroidi Pancreas endocrino Ghiandole surrenali Gonadi maschili e femminili

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28 Sensori e segnalatori Le ghiandole endocrine sintetizzano ed immagazzinano gli ormoni. Hanno un sistema sensore che regola la durata e la quantità di rilascio di ormone attraverso meccanismi di feed-back con la cellula bersaglio

29 Funzioni del sistema endocrino
Lo scopo principale è il mantenimento dell’ambiente interno ottimale dell’organismo attraverso la regolazione, l’integrazione e il coordinamento di svariati processi fisiologici. I processi regolati dagli ormoni possono essere suddivisi in 4 classi che riguardano:

30 Digestione, utilizzazione e immagazzinamento di sostanze nutritive
Crescita e sviluppo Metabolismo idro-elettrolitico Funzione riproduttiva

31 Gli ormoni sono rilasciati nel torrente sanguigno e il loro effetto è controbilanciare l’azione delle alterazioni ambientali che ne hanno indotto il rilascio: si intende in questo senso un’azione di omeostasi.

32 Definizione di ormone Bayliss e Starling (1905)
sostanze eccitatrici che stimolano la cellula bersaglio Huxley (1930) sostanze che trasferiscono informazioni alle cellule bersaglio

33 Oggi Sostanza chimica prodotta dall’organismo che controlla e regola l’attività di certe cellule ed organi

34 Gli ormoni possono anche essere in grado di agire su cellule molto vicine alle cellule secernenti. A questo proposito esistono diversi tipi di secrezione e controllo: Funzione autocrina: il segnale ormonale agisce sulla stessa cellula da cui è prodotto. Un esempio è dato da molti neurotrasmettitori che agiscono a livello del loro terminale assonico in modo da modulare un’esocitosi dipendente dalla attività del neurone stesso. Funzione paracrina: il segnale ormonale è trasportato a cellule vicine attraverso il liquido interstiziale. Questo si osserva ad esempio nelle cellule che secernono prolattina a livello adenoipofisario

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36 Funzione endocrina: trasporto dell’ormone per via ematica a distanza
Funzione endocrina: trasporto dell’ormone per via ematica a distanza. Ne vedremo diversi. Funzione neurocrina: il segnale ormonale origina in un neurone, viene trasportato lungo l’assone e da questo liberato nel sangue (secrezione neuroipofisaria).

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39 Regolazione della secrezione ormonale
Quando è percepita una necessità biologica il sistema endocrino invia un segnale ad una cellula bersaglio la cui azione risponde alla richiesta biologica. Le caratteristiche principali del sistema di risposta sono: percezione dello stimolo sintesi e secrezione dell’ormone invio dell’ormone al tessuto bersaglio risposta cellulare (interazione ormone-recettore) degradazione dell’ormone

40 Controllo dell’attività endocrina
Gli effetti fisiologici di un ormone dipendono in buona misura dalla sua concentrazione nel sangue e nel fluido extracellulare. Quasi inevitabilmente quando la concentrazione ematica diviene troppo elevata o troppo bassa ne derivano situazioni patologiche e quindi è necessario un fine controllo su questo parametro. La concentrazione di un ormone dipende da tre parametri: - velocità di produzione - velocità di distribuzione - rate di degradazione e eliminazione

41 Ricordiamo alcuni punti fondamentali.
Tutti i processi fisiologici e pato-fisiologici sono influenzati dal sistema endocrino: non esistono tessuti o tipi cellulari che in qualche modo e con un diverso grado non siano influenzati dal sistema endocrino. Tutti i grandi effetti fisiologici sono mediati dall’azione multipla di ormoni che agiscono in concerto: la crescita, ad esempio, è influenzata dall’ormone della crescita, dagli ormoni tiroidei, da glucocorticoidi e altri ormoni Sono noti molti ormoni, ma si pensa che ne esistano diversi altri

42 Sistema endocrino vs sistema nervoso
Principali sistemi di comunicazione Integrano stimoli e risposte a variazioni dell’ambiente interno ed esterno Il sistema endocrino, differentemente da quello nervoso è anatomicamente discontinuo Cruciali per coordinare funzioni di cellule altamente differenziate, tessuti ed organi

43 Il sistema endocrino invia i suoi segnali a tutte le cellule attraverso il flusso sanguigno. La richiesta è che le cellule bersaglio portino un recettore opportuno in modo da riconoscere l’ormone e permetterne l’azione. Una cellula è cioé bersaglio di un certo ormone se e soltanto se porta il recettore per quell’ormone; le cellule che non posseggono quel tipo di recettore non possono essere bersaglio dell’ormone. BLOODSTREAM

44 Il sistema nervoso esercita un controllo punto-per-punto attraverso i nervi. Ha natura elettrica ed è veloce

45 Il sistema endocrino può funzionare da solo o integrarsi con il sistema nervoso.
I due sistemi hanno diverse caratteristiche in comune: Sia i neuroni che le cellule endocrine hanno meccanismi di secrezione Entrambe generano potenziali elettrici e possono depolarizzare.

46 In alcuni casi la stessa molecola può funzionare come neurotrasmettitore e come ormone
Il meccanismo d’azione di ormoni e neurotrasmettitori richiede l’interazione con recettori specifici Le interazioni fra sistema nervoso e sistema endocrino possono avvenire a vari livelli ed esiste di fatto una notevole sovrapposizione fra gli stimoli capaci di attivare i due sistemi.

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48 Alcuni stimoli che attivano il sistema endocrino sono avvertiti dapprima dal sistema nervoso che attiva poi le cellule endocrine. Gli assoni di alcuni neuroni terminano molto vicino ai capillari liberando i neurotrasmettitori nel sangue. Le molecole liberate sono dette neurormoni. Il caso più noto è quello dell’ormone ADH. Alcuni stimoli attivano i due sistemi potenziando la risposta e favorendo l’omeostasi.

49 Lo studio degli ormoni affronta vari aspetti
Proprietà strutturali e classificazione Sintesi ed immagazzinamento Meccanismo di rilascio, sistemi di feed-back positivi e negativi Trasporto nel sangue ed ingresso nelle cellule Effetti Meccanismi d’azione a livello molecolare Malattie endocrine Metodi di riconoscimento e dosaggio

50 a. b. Proprietà strutturali e classificazione
Dal punto di vista chimico gli ormoni si classificano in tre gruppi: Ormoni proteici (> 100aa) e peptidici ( aa) Ormoni steroidei derivati dal colesterolo glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni, progestinici, calciferoli Ormoni aminici derivati dalla tirosina

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52 Recettori all’interno del citoplasma
Ormoni idrofili Ormoni lipofili Polipetidi Catecolamine O. steroidei O. tiroidei Recettori all’interno del citoplasma Recettori all’interno della cromatina Recettori sulla superficie della membrana plasmatica II MESSAGGERO cAMP DAG IP3 Ca2+

53 Gli ormoni proteici derivano da meccanismi di sintesi proteica identici a quelli di altre proteine. In genere l’ormone viene assemblato sotto forma di pre-proormone Quando questa molecola è trasferita al reticolo endoplasmico si stacca un peptide all’estremità N-terminale determinando la formazione del proormone. A livello del Golgi questa molecola subisce ulteriori trasformazioni (scissione, aggiunta di unità glicidiche, assemblaggio di varie unità etc) ed è impacchettato nei granuli secretori sotto forma di ormone finale.

54 In altri casi l’ormone è protetto da sequenze che vengono poi eliminate per clevage proteolitico.
La secrezione avviene per esocitosi di vescicole impacchettate e può essere di due tipi: Secrezione regolata: le vescicole sono rilasciate in bursts quando la cellula è stimolata . Questo permette di rilasciare grandi quantità di ormone in un breve periodo di tempo Secrezione costitutiva: la cellula non immagazzina l’ormone, ma lo secerne appena lo ha prodotto.

55 Trascrizione, recisione degli introni, rielaborazione degli esoni,
protezione Nucleo mRNA Ribosomi Traduzione Pre-proormone Reticolo endoplasmico Degradazione del peptide segnale ed elaborazione Proormone Apparato del Golgi Elaborazione Immagazzinamento Ormone

56 Gli ormoni catecolaminici (adrenalina, noradrenalina e dopamina) e tiroidei derivano dal metabolismo della tirosina. I meccanismi di immagazzinamento e rilascio dei primi è simile a quello degli ormoni peptidici. Gli ormoni tiroidei hanno una sintesi più complessa e un meccanismo di rilascio particolare che vedremo. Infine gli ormoni steroidei derivano dal metabolismo del colesterolo. Non hanno quasi forme di deposito nella ghiandola di produzione e sono prodotti nel momento del bisogno

57 c. Regolazione del rilascio
Il principale meccanismo di regolazione della secrezione degli ormoni è rappresentato dai meccanismi di feed-back negativo e ciò è legato al ruolo che gli ormoni hanno nei meccanismi di omeostasia. Possiamo dire quanto segue. I meccanismi a feed-back negativi sono strutturati in maniera tale che le condizioni fisiologiche che richiedono l’azione dell’ormone, stimolino la sua liberazione, mentre condizioni o prodotti risultanti dall’azione dell’ormone la inibiscano.

58 Vedremo che accanto al più comune feed-back negativo esiste un feed-back positivo che agisce amplificando l’effetto biologico iniziale di un ormone. Accanto ai meccanismi a feed-back esistono modelli di organizzazione della liberazione di ormoni legati a ritmi biologici, agli stadi del sonno, alle variazioni stagionali o agli stadi di sviluppo. Inoltre il dolore, le emozioni, la paura e l’eccitazione sessuale possono attivare o inibire la liberazione di ormoni. La secrezione ormonale può essere ritmica con ciclo giornaliero, mensile, stagionale

59 Classico esempio di feed-back negativo fra sistema ipotalamo-ipofisario e tiroide

60 - + - STRESS IPOTALAMO STIMOLI CRH NEUROIPOFISI ADENOIPOFISI
OSSITOCINA RECETTORE CERVICALE + CRH - ADENOIPOFISI ACTH SURRENE CORTISOLO

61 Un’importante conseguenza del controllo a feed-back sulla concentrazione di ormone unitamente al fatto che gli ormoni hanno un’emivita piuttosto breve, è che la maggior parte di ormoni è secreta in pulsi. Femmina di cane: concentrazione di LH nel sangue in 8 ore con intervalli di campionamento di 15 minuti.

62 d. Ricambio degli ormoni e trasporto
Gli ormoni peptidici e catecolaminici una volta secreti circolano nel plasma in forma libera, mentre gli ormoni steroidei e tiroidei circolano legati a globuline ed albumine. Il legame con proteine o carboidrati influenza l’emivita dell’ormone nel plasma. L’eliminazione dell’ormone dall’organismo avviene per captazione da parte delle cellule bersaglio, degradazione metabolica ed escrezione urinaria o biliare.

63 Proteine Ormoni trasportati
Specifiche CBG, transcortina Cortisolo, aldosterone TBG T4, T3 TeBG Testosterone, estrogeni Non specifiche Albumina Gran parte degli steroidi, T4, T3 Prealbumina T4, alcuni steroidi

64 Ormone legato alle proteine di trasporto
Forma di riserva, subito disponibile, MA NON IN GRADO DI LEGARSI AI RECETTORI Ormone legato alle proteine di trasporto Ghiandola endocrina Recettore dell’ormone Ormone libero Degradazione dell’ormone Effetti biologici

65 La degradazione degli ormoni proteici avviene attraverso processi che includono proteolisi ad opera di endopeptidasi. Gli ormoni di natura steroidea sono degradati a livello epatico (ossidazione ed esterificazione, riduzione, idrossilazione) Infine gli ormoni e i loro metaboliti possono essere coniugati con molecole idrosolubili e quindi escreti nella bile e nelle urine.

66 e. Risposte ed effetti Le risposte alla presenza di ormoni richiedono il riconoscimento da parte delle cellule bersaglio, la generazione di secondi messaggeri e vari meccanismi effettori intracellulari (che possono essere aumentati o diminuiti come reazioni enzimatiche, movimento di ioni, riorganizzazione del citoscheletro, modificazioni del prodotto genico).

67 I recettori ormonali sono localizzati sulla membrana cellulare della cellula bersaglio per quanto riguarda gli ormoni peptidici, a livello del nucleo per quanto riguarda gli ormoni tiroidei e a livello del citoplasma per quanto riguarda gli ormoni steroidei. Il recettore è in ogni caso ad alta affinità. Solamente le cellule che hanno il recettore per un determinato ormone possono rispondere a quell’ormone.

68 Va notato che, mentre la distribuzione dei recettori è il fattore principale per l’identificazione del tessuto bersaglio di un dato ormone, esistono altri fattori per focalizzare l’azione di un ormone su un determinato tessuto. Es.: distribuzione tissutale di un enzima che circoscrive l’azione di un ormone su un tessuto

69 I recettori sono continuamente sintetizzati e trasportati nelle sedi in cui formeranno legami con gli ormoni. Esistono fenomeni di down-regulation che limitano l’azione dell’ormone sulla cellula e fenomeni di up-regulation che amplificano l’effetto sulla cellula. Il legame fra ormone e recettore si può esprimere nel classico modo: [H] + [R] [HR] [HR] = k [H] [R]

70 f. Meccanismi d’azione a livello molecolare
La situazione è differente a seconda del tipo di ormone considerato. Quando l’ormone è di tipo proteico il legame con il recettore avviene a livello di membrana e il complesso ormone-recettore è accoppiato con altre componenti di membrana che provocano la formazione di molecole segnale che influenzeranno numerosi processi. Un caso tipico è l’utilizzo di c-AMP come secondo messaggero.

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73 Questo tipo di segnalazione intracellulare, che può avere diversi bersagli all’interno della cellula, è il più usato nella fisiologia endocrina e lo troveremo come sistema di comunicazione degli ormoni pancreatici e di ormoni ipofisari

74 Possono ovviamente entrare in gioco anche altri sistemi di segnalazione intracellulare come il sistema del PIP2 o del Ca2+, le tirosina chinasi, il c-GMP.

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78 Quando il legame ormone-recettore si verifica invece nel nucleo o nel citoplasma, il complesso interagisce con specifiche porzioni del DNA e interferisce con l’espressione genica. Si può dire che l’effettore intracellulare è l’ormone stesso. L’interazione avviene a livello del sito regolatorio, normalmente situato all’estremità 5’ del gene. Va detto che l’inizio delle azioni ormonali mediate da interazione nucleare è più lento di quelle mediate da secondi messaggeri citoplasmatici.

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81 Il risultato dell’azione di un ormone dipende da numerosi fattori che sono:
Concentrazione dell’ormone Numero di recettori Durata dell’esposizione all’ormone Intervalli fra esposizioni successive Condizioni intracellulari (concentrazione degli enzimi, presenza di cofattori etc.) Contemporanea azione di ormoni sinergici o antagonisti

82 La curva dose-risposta di un ormone è generalmente sigmoide e si distinguono:
un valore soglia un valore di saturazione corrispondente alla massima reattività. Le alterazioni sono riconducibili a due casi:

83 Una diminuzione della reattività
diminuito numero delle cellule bersaglio diminuito numero di recettori diminuzione di un enzima attivabile dall’ormone La freccia blu indica che la curva non raggiunge la stessa saturabilità, cioè si ha diminuzione della reattività e quindi non si riesce a raggiungere l’effetto massimo. % effetto dose

84 Una diminuzione della sensibilità diminuita affinità dei recettori
aumentata velocità di degradazione dell’ormone aumento di ormoni antagonisti La freccia rossa indica una diminuzione della sensibilità e quindi significa che a parità di dose l’effetto è inferiore % effetto dose

85 Classi di ormoni Gli ormoni sono raggruppati in due classi in base alla loro solubilità in acqua gli ormoni idrosolubili sono le catecolamine (adrenalina e noradrenalina) e gli ormoni peptidici/proteici. gli ormoni liposolubili includono ormoni tiroidei, ormoni steroidei e vitamina D3

86 Localizzazione del recettore
Ormoni e recettori Ormone Tipo di ormone Localizzazione del recettore Amine Idrosolubili Membrana cellulare Ormoni tiroidei Liposolubile Nucleare Peptidi/proteine Idrosolubile Steroidi e vitamina D3 Intracellulare

87 Sistema di secondi messaggeri
I recettori per gli ormoni idrosolubili sono localizzati sulla superficie della membrana cellulare della cellula bersaglio. Questi tipi di recettore sono accoppiati a vari sistemi di secondo messaggero che mediano l’azione dell’ormone nella cellula target.

88 Recettori accoppiati a II messaggeri
I sistemi di II messaggeri includono: Adenilato ciclasi che catalizza la formazione di cAMP a partire da ATP Guanilato ciclasi che catalizza la formazione di cGMP a partire da GTP Calcio e calmodulina PLC che catalizza il turnover dei fosfoinositidi con formazione di DAG e IP3 Ciascuno di questi sistemi attiva un enzima chinasi specifico.

89 I recettori di diversi ormoni sono essi stessi proteine chinasi che sono attivate dall’ormone. L’attività chinasica associata con tali recettori risulta nella fosforilazione di residui di tirosina su altre proteine. L’insulina è un esempio di un ormone il cui recettore è una tirosina chinasi.

90 Tipi di recettori

91 Turnover dei fosfoinositidi Attivazione delle Tyr chinasi
Meccanismo di trasduzione del segnale di alcuni ormoni Attivazione di AC Inibizione di AC Turnover dei fosfoinositidi Attivazione delle Tyr chinasi β-adrenergic α2-adrenergic α1-adrenergic Insulina LH, FSH, TSH, hCG oppioidi Angiotensina II Fattori di crescita (EGF, PDGF, FGF) Glucagon Muscarinico M2 Muscarinico M3 GH Vasopressina V2 Vasopressina-V1 Prolattina ACTH

92 Importante ricordare che esiste una notevole amplificazione del segnale

93 Asse ipotalamo-ipofisario

94 L’ipotalamo è il principale trasduttore di informazioni nervose in segnali endocrini. Nell’ipotalamo ci sono i principali centri regolatori dei meccanismi fondamentali dell’omeostasi e delle risposte organizzate per specifiche funzioni. Regolazione di: Bioritmi Metabolismo basale Sintesi proteiche e accrescimento Assunzione degli alimenti Bilancio idrico e assunzione di acqua Situazioni di emergenza Catabolismo proteico Attività riproduttiva

95 Anatomia funzionale di ipotalamo ed ipofisi
L’ipotalamo è una regione del cervello che controlla un numero immenso di funzioni corporee. È localizzato nella regione mediana della base del cervello ed incapsula la porzione ventrale del terzo ventricolo. È delimitato anteriormente dal chiasma ottico e posteriormente dai corpi mammillari. L’ipofisi è un organo tondeggiante delle dimensioni di un grosso fagiolo, localizzata subito sotto all’ipotalamo in una depressione alla base del cranio che prende il nome di sella turcica.

96 ipotalamo ipofisi

97 Le cellule neurosecretorie dell’ipotalamo sono neuroni modificati che rilasciano ormoni nel sangue. Hanno la stessa struttura base dei neuroni ed i loro corpi cellulari, insieme a quelli degli altri neuroni, clusterizzano a formare nuclei ipotalamici. Ciascun nucleo controlla una funzione differente e regola un differente ormone.

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99 Risposte dell’ipotalamo
risposte neurovegetative (SNA) risposte endocrine risposte comportamentali (sistema limbico e corteccia cerebrale)

100 Per quanto riguarda le risposte endocrine abbiamo:
controllo nervoso diretto e quindi controllo sull’attività di ghiandole endocrine: innervazione eccitosecretrice o inibitrice di una ghiandola (es:. stimolo colinergico per il rilascio di adrenalina e noradrenalina dalla midollare del surrene) liberazione in circolo di ormoni prodotti nell’encefalo

101 ormoni che regolano l’attività dell’adenoipfisi:
Autoregolazione a feedback sull’attività delle cellule ipotalamiche esercitata dai prodotti della secrezione (feedback a circuito lungo, breve e brevissimo). Ad esempio:. T3 e T4 inibiscono TRH T3 e T4 inibiscono TSH TSH inibisce TRH ormoni neuroipofisari

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103 L’ipofisi (o ghiandola pituitaria) comprende un lobo anteriore detto adenoipofisi e un lobo posteriore detto neuroipofisi di diversa derivazione embrionale. La parte posteriore deriva dal neuroectoderma cerebrale, mentre la parte anteriore deriva dall’ectoderma che forma il tetto della cavità buccale. La neuroipofisi comprende neuroni che rilasciano due ormoni (funzione neurocrina) che sono trasportati dal sangue agli organi bersaglio. La parte anteriore comprende diversi tipi cellulari che secernono diversi ormoni (funzione endocrina). Esiste anche una funzione paracrina di regolazione fra i diversi tipi cellulari.

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105 L’ipofisi è localizzata in una cavità dell’osso sfenoide detta sella turcica. L’ipotalamo è connesso all’ipofisi da un peduncolo detto infundibolo.

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107 L’ipofisi posteriore è formata dall’eminenza mediana ipotalamica, dal peduncolo infundibolare e dal processo infundibolare e comprende i terminali di neuroni ipotalamici (cellule neurosecretorie magnocellulari). È riccamente vascolarizzata e riceve irrorazione dall’arteria ipofisaria inferiore. Da qui sono rilasciati due ormoni peptidici di 9 aa ciascuno: Ormone antidiuretico (ADH) o vasopressina: stimola la ritenzione di acqua dal rene Ossitocina: stimola la contrazione del muscolo liscio della ghiandola mammaria e dell’utero

108 Cellule neurosecretorie magnocellulari
Nella neuroipofisi manca un sistema portale e gli ormoni sono trasportati lungo gli assoni dei neuroni magnocellulari

109 Al confine fra ipofisi anteriore e ipofisi posteriore si trova la pars intermedia le cui cellule producono un altro ormone peptidico detto ormone melanostimolante (MSH). Dal punto di vista dell’irrorazione esistono due sistemi di plessi capillari che permettono la diffusione di molecole fra ipotalamo e ipofisi.

110 L’ipofisi anteriore o adenoipofisi (che comprende una pars tuberalis e una pars distalis) è caratterizzata dal sistema portale ipofisario. L’arteria ipofisaria superiore porta sangue ad un primo letto capillare nella regione dell’eminenza mediana che si trova al confine fra ipotalamo e adenoipofisi ed è il posto dove piccoli neuroni neurosecretori detti neuroni parvocellulari rilasciano gli ormoni ipotalamici nel letto capillare. Questi ormoni sono poi trasportati ad un secondo letto capillare nella parte inferiore dell’adenoipofisi

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112 I plessi capillari dell’eminenza mediana irrorano i terminali assonici dei neuroni ipotalamici che producono i fattori di liberazione e di inibizione che regolano la funzione delle cellule adenoipofisarie. Nell’ipofisi anteriore troviamo un altro plesso capillare che: Controlla la fuoriuscita dei fattori ipotalamici Permette l’ingresso degli ormoni adenoipofisari nella circolazione sistemica

113 TSH: detto tireotropina o ormone tireotropo
ACTH: detto corticotropina o ormone corticotropo GH: detto somatotropina o ormone della crescita FSH: ormone follicolo stimolante LH: ormone luteinizzante

114 Abbiamo detto che l’ipotalamo regola le funzioni dell’ipofisi
Abbiamo detto che l’ipotalamo regola le funzioni dell’ipofisi. Esso riceve fibre afferenti dal talamo, dalla sostanza reticolare, dal sistema limbico (amigdala, ippocampo, bulbo olfattivo, abenula), dalla retina e dalla neocorteccia. L’attività ipofisaria può essere influenzata dal sonno, dalla veglia, dal dolore, dalle emozioni, dalla paura, da sensazioni olfattive, dalla luce e probabilmente dall’attività mentale.

115 Esistono inoltre connessioni tra i vari nuclei ipotalamici che contribuiscono ad integrare tra loro le molteplici risposte dell’ipofisi alle variazioni dell’attività del SNA e alle necessità di regolazione della temperatura corporea, dello stato calorico e dell’equilibrio idrico.

116 Esistono due nuclei chiaramente identificati:
il nucleo sopraottico: grossi neuroni che secernono ADH il nucleo paraventricolare: neuroni che secernono ossitocina Caratteristici dell’ipotalamo sono i fattori di rilascio e i fattori inibitori. Vediamoli nella tabella seguente.

117 Ormone adenoipofisario controllato
Ormone ipotalamico stimolante la liberazione di: Ormone adenoipofisario controllato GHRH Ormone della crescita ↑ GH CRH Corticotropina ↑ ACTH TRH Tireotropina ↑ TSH GnRH Gonadotropine ↑ LH ↑ FSH PRH (PRF) Prolattina ↑ PRL Ormone ipotalamico inibente la liberazione di: GHRIH ↓ GH ↓ TSH PIF ↓ PRL

118 Caratteristiche dei fattori di controllo ipotalamici
Sono secreti ad intermittenza Agiscono su recettori specifici di membrana Effetti mediati da Ca2+, c-AMP, e PIP2 Controllano il rilascio degli ormoni adenoipofisari Modificano l’attività biologica di questi ormoni Stimolano ipertrofia e iperplasia delle cellule bersaglio Modulano i loro effetti mediante regolazione dei propri recettori

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120 Azione ed effetti degli ormoni neuroipofisari
L’ipofisi posteriore secerne l’ormone ADH e ossitocina. L’ADH detto anche vasopressina è formato da 9 aa e la sua azione sarà descritta con più attenzione nel sistema renale. Brevemente la sua funzione è quella di aumentare la ritenzione idrica da parte del rene e la sua secrezione è stimolata da ipovolemia e/o ipernatriemia. Inoltre induce, ad alte dosi, vasocostrizione da cui il nome vasopressina.

121 Gli stimoli principali per la secrezione di ADH sono:
aumento dell’osmolarità del sangue o del fluido extracellulare (grazie ad osmocettori sensibili a variazioni dell’1% dell’osmolarità) una grande diminuzione del volume ematico (grazie a barocettori sensibili a variazioni del 10% del volume).

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123 Altri fattori che influenzano il rilascio di ADH sono:
Alcool che inibisce fortemente il rilascio di ADH Nicotina, alcuni anestetici e barbiturici stimolano il rilascio di ADH. In assenza di secrezione di ADH per danno ipofisario o anomalia genetica il rene non riesce a trattenere acqua e ne elimina in grandi quantità (diabete insipido neurogenico o nefrogenico).

124 L’ossitocina è l’altro ormone della neuroipofisi, sempre formato da 9 aa. Viene rilasciato in seguito a impulsi nervosi generati dagli organi riproduttivi femminili durante il parto. Aumenta le contrazioni uterine durante il parto e successivamente agisce sulla ghiandola mammaria dove stimola la contrazione delle cellule muscolari per spingere il latte negli alveoli. Diversi fattori nervosi quali paura e ansia possono inibire la secrezione di ossitocina.

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126 Ormoni dell’adenoipofisi
Tipo di cellula Ormone prodotto Somatotrope (50%) Ormone della crescita (GH) Corticotrope (20%) ACTH Tireotrope (5%) TSH Lattotrope Prolattina Gonadotrope LH e FSH Nell’ipofisi anteriore esistono 5 diversi tipi cellulari che secernono ormoni. Vediamo nella tabella quali sono e che ormoni producono. Questi ormoni sono tutti definiti trofici, nel senso di nutrire le cellule bersaglio, e tropici, nel senso di attivare

127 LH/FSH Sono dette gonadotropine perché hanno come tessuto bersaglio le gonadi in cui promuovono lo sviluppo e la maturazione dello sperma e delle uova e stimolano la produzione degli ormoni steroidei sessuali. Sono formati da una subunità α (96 aa) e una subunità β (diversa in LH e FSH) che devono legarsi in un rapporto 1:1 per rendere l’ormone efficace

128 Prolattina (23kDa) Formata da 198 aa a singola catena, deriva da un preormone e dopo cleavage di un peptide segnale assume una lunghezza pari a aa. Presenta tre legami S-S intramolecolari. Ha la funzione di produre latte. Le cellule bersaglio sono infatti le cellule alveolari. La secrezione è sotto controllo del fattore inibitorio e anche del fattore di rilascio per la prolattina. A parte le sue classiche funzioni durante la gravidanza e l’allattamento, la prolattina sembra anche avere un ruolo nel modulare in maniera autocrina o paracrina l’attività dei linfociti.

129 1) When the baby begins to suck, some nerve cells in the mother's breast send a message to the hypothalamus. 2) On receiving the message, the hypothalamus removes the brake from the prolactin. 3-4) In order to begin the production of mother's milk, the prolactin secreted by the pituitary gland stimulates the milk glands in the mother's breast

130 Ormone della crescita: GH (22kDa)
Proteina globulare di 191 aa, è strutturalmente simile alla prolattina. La sua secrezione è sotto il doppio controllo del fattore di rilascio ipotalamico e della somatostatina. Viene secreto in maniera pulsatile nell’arco della giornata. Risulta fondamentale nell’infanzia e nell’adolescenza, mentre non ha effetto sul feto e nei primi mesi di vita

131 Cos’è la somatostatina?
La somatostatina è stata scoperta dapprima in estratti di ipotalamo e identificata come ormone che inibisce la secrezione del GH. Si è poi trovato che in realtà viene secreta da un gran numero di tessuti soprattutto a livello del tratto gi. Vengono sintetizzate due forme di somatostatina identificate come SS-14 e SS-28 che derivano dallo stesso precursore (prosomatostatina) che a sua volta deriva da preprosomatostatina

132 Esistono cinque recettori che sono stati identificati e caratterizzati tutti facenti parte della famiglia dei recettori accoppiati a G-proteine. Attivano vie metaboliche differenti, benché tutti inibiscano l’adenilato ciclasi. La somatostatina agisce per via paracrina e per via endocrina. La sua azione principale potrebbe essere definita come “inibizione della secrezione di molti ormoni”

133 La secrezione di GH è pulstaile ed è maggiore un’ora dopo l’inizio del sonno profondo, ma la secrezione aumenta anche dopo un pranzo. Fattori stimolanti per il rilascio di GH sono l’ipoglicemia, situazioni di stress (traumi fisici, infezioni, stress psicologico), mentre fattori inibitori sono iperglicemia e sonno REM (sonno paradosso).

134 Recettore per il GH GH si lega a due molecole di recettore per il GH che quindi per essere attivo deve dimerizzare. In seguito a questo il recettore recluta enzimi tirosina chinasi che fosforilano residui tirosinici del dominio intracellulare del recettore GH. La tirosina chinasi più reclutata è la famiglia delle JAK (Janus kinase) e in particolare JAK2

135 Quali sono gli effetti del GH?
Deriva da un preormone con 26 aa in più e ha una vita media di circa 25 minuti. Quali sono gli effetti del GH? L’effetto finale è l’accrescimento dei tessuti e il GH viene pertanto considerato un ormone anabolico. L’effetto più evidente è l’accrescimento lineare dello scheletro. Gli effetti possono essere diretti oppure mediati dalla secrezione di somatomedine epatiche che sono proteine con funzione mitogenica. Includono IGF-I e IGF-II.

136 Aumento della massa muscolare
GH FEGATO Sintesi proteica Sintesi di RNA Gluconeogenesi Produzione di somatomedine MUSCOLO Assunzione di aa Assunzione di glucosio ADIPOSO Lipolisi Aumento della massa muscolare Diminuita adiposità

137 GH Somatomedine CONDROCITI DELL’OSSO VARI ORGANI E TESSUTI
Sintesi di collagene Sintesi proteica Proliferazione cellulare Aumentata crescita lineare VARI ORGANI E TESSUTI Sintesi proteica Sintesi di RNA Sintesi di DNA Numero e dimensione delle cellule Aumentata crescita tissutale Aumento dimensioni dell’organo

138 Cosa sono le somatomedine?
Sono proteine sintetizzate a livello epatico note con il nome di fattore di crescita simile all’insulina I (IGF-I) e fattore di crescita simile all’insulina II (IGF-II). IGF-I in particolare stimola l’accrescimento osseo in corrispondenza delle placche epifisarie stimolando l’attività dei condrociti.

139 Condizioni di carenza o eccesso di ormone della crescita determinano condizioni patologiche. Se la carenza di GH è nell’infanzia si ha come conseguenza il cosiddetto nanismo ipofisario o nanismo armonico che può dipendere o da carenza nella secrezione di GH o da scarsa responsività dei tessuti bersaglio o ancora da mancata produzione di somatomedine. Se la carenza avviene nell’adulto dopo normale crescita ossea, non si riscontrano effetti.

140 L’iperproduzione di GH può determinare gigantismo fino a cm (ipersecrezione infantile) con accrescimento dello scheletro e specie delle ossa lunghe o acromegalia (ipersecrezione dopo la pubertà e quindi dopo che epifisi e metafisi si sono saldate) con accrescimento di ossa della faccia, del cranio, delle mani e dei piedi. gigantismo

141 acromegalia

142 Ormone tireotropo: TSH (glicoproteina di 28kDa)
Ha come tessuto bersaglio la tiroide e si lega ad un recettore presente sulla membrana delle cellule epiteliali della tiroide stimolando la secrezione e il rilascio di ormoni tiroidei. Controllo a feedback sulla tiroide. Ritmo circadiano con picchi al mattino e valori minimi serali

143 TSH è una glicoproteina formata da due subunità che sono legate fra loro in maniera non-covalente. La subunità α del TSH è presente anche in altri due ormoni secreti dall’adenoipofisi: FSH e LH. Ciascuno di questi ormoni ha anche una subunità β che fornisce specificità recettoriale. Quindi il TSH è formato da due subunità: la subunità α legata alla subunità β e si associa solo al suo recettore specifico. Le due subunità libere non hanno nessuna attività biologica. La secrezione del TRH e quindi del TSH è inibita da elevati livelli ematici di ormoni tiroidei in un classico feed-back negativo.

144 Ormone adrenocorticotropo: ACTH (4.5kDa)
ACTH stimola la ghiandola surrenale. In particolare stimola la secrezione di glucocorticoidi come il cortisolo e ha meno controllo sulla secrezione dei mineralcorticoidi quali l’aldosterone. Formato da 39 aa, è il più piccolo degli ormoni adenoipofisari. La secrezione di ACTH è sotto controllo del fattore stimolante ipotalamico che viene rilasciato in risposta allo stress ed è inibito dai glucocorticoidi in un classico loop a feed-back negativo.

145 Le cellule corticotrope non formano direttamente ACTH, ma un precursore detto POMC da cui derivano anche altri ormoni

146 Plasma ACTH concentration
La secrezione di ACTH segue un ritmo circadiano sonno-veglia. Plasma ACTH concentration

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