Descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson Malattia neurodegenerativa causata dalla DISTRUZIONE dei : neuroni dopaminergici a livello della.

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2 Descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson Malattia neurodegenerativa causata dalla DISTRUZIONE dei : neuroni dopaminergici a livello della Substantia Nigra e dalla degenerazione delle : terminazioni nervose nello STRIATUM del SNC Morbo di Parkinson

3 insorge dopo i 50 anni una progressione lenta. I sintomi si manifestano quando la degenerazione dei neuroni DA striatali è maggiore dell’ 80%.

4 Cause del Parkinson Alterazioni: Equilibrio tra dopamina ed altri neurotrasmettitori (l'acetilcolina, il glutammato, l'adenosina )

5 Affinché lo Striato funzioni correttamente è necessario un equilibrio tra dopamina e questi altri neurotrasmettittori. Quando la riduzione di dopamina all'interno della Sostanza Nera raggiunge l'80%, compaiono i sintomi della malattia.

6 Dopamina un’ammina biogena sintetizzata naturalmente dal corpo umano a partire dalla L-tirosina Viene sintetizzata come L-dopa. L-dopa verrà carbossilata da una carbossilasi specifica divenendo così Dopamina. Dopamina rilasciata a livello centrale della substantia nigra e va a reagire con i suoi recettori. Successivamente sarà metabolizzata grazie all’intervento di altri enzimi

7 Recettori della Dopamina I recettori dopaminergici si distinguono in due tipi D1 e D2: recettori a 7 segmenti transmembrana associati ad una proteina G.

8 D1: recettori postsinaptici associati ad una proteina Gq, attiva fosfolipasi C,che provoca mobilizzazione del Calcio recettori D2 sono pre e post sinaptici associati ad una proteina Gi, riduzione dei livelli di AMPc con conseguente chiusura dei canali di Calcio e apertura dei canali di K+

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11 Ridotta eccitazione della corteccia cerebrale motoria  T Tremori a riposo  Rigidità delle gambe e del tronco  Lentezza nei movimenti (bradicinesia)  Instabilità posturale

12 … di tipo non motorio …  Micrografia  Ipomimia (ridotta espressione facciale)  Disartria (voce bassa, eloquio difficoltoso e poco comprensibile)  Ansietà  Depressione isturbi del sonno

13 Per la PD sono state proposte due ipotesi  Tossico metabolica (accumulo di MPP+, che deriva da MPTP, che è sottoprodotto dell’eroina sintetica)  Genetica

14 MPP  penetra all’interno delle cellule gliali  si può accumularsi nei Mitocondri o all’interno delle Vescicole secretorie;

15 provoca ridotta sintesi di ATP, x ridotto funzionamento dei complessi mitocondriali ridotto apporto di ATP provoca un’ inefficienza delle pompe del calcio e come conseguenza, dunque, un accumulo dannoso di calcio intracellulare Cosa provoca accumulo di MPP nei mitocondri?

16 Quando invece MPP+ entra all’interno delle vescicole secretorie, lo fa in scambio con protoni, favorendo cosi la formazione di Radicali liberi dannosi per la cellula … stress ossidativo

17 Il dANNO mitocondriale e lo stress ossidativo si amplificano a vicenda…causando così la morte delle cellule.

18 IPOTESI GENETICA consiste nello studio delle mutazioni in particolari loci; ad oggi sono conosciuti 10 Loci da PARK1 a PARK 10 e non sono conosciute tutte le possibili mutazioni. La nostra attenzione, si è concentrata su PARK 1, PARK 2 e PARK 8

19 PARK 1 ALFA-SINUCLEINA (SNCA) PARK 1 è una forma di parkinsonismo familiare trasmessa con modalità autosomica dominante, caratterizzata da esordio precoce e decorso aggressivo Locus genico è sul braccio del cromosoma 4 Proteina che codifica è ALFA-SINUCLEINA 140 aa LOCALIZZAZIONE: nei terminali nervosi presinaptici del cervello dei mammiferi, in particolare a livello della corteccia, dell’ippocampo, dello striato, della substantia nigra, del bulbo olfattorio e dell’ipotalamo

20 ALFA-SINUCLEINA Normale ruolo nella modulazione del turnover delle vescicole sinaptiche. Dal punto di vista strutturale risulta costituita da diverse regioni con diverse proprietà fisiche: La regione N-terminale (1-95), caratterizzata da un motivo conservato (KTKEGF) tipico della classe A2 delle apolipoproteine. La sequenza centrale (61-95) NAC (non amyloid component) ha un elevato contenuto di amminoacidi idrofobici. La regione C-terminale è caratterizzata da residui acidi.

21 La proteina si presenta come un mix di strutture alfa-elica e beta foglietto.

22 ESTENSIONE DELLA STRUTTURA BETA-FOGLIETTO CHE PORTA ALL’ACCUMULO DI AUTOAGREGGATI INSOLUBILI FIBRILLARI NON PIU’ SUSCETTIBILI AL PROCESSO DI PROTEOLISI ESERCITATA DAL SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA ALFA-SINUCLEINA MUTATA Alanina mutata con PROLINA INTERROMPE STRUTTURA ALFA ELICA Neurotossicità indotta da: INIBIZIONE PROTEASOMA DANNEGGIAMENTO VESCICOLE SINAPTICHE RILASCIO TOSSICO DI DOPAMINA MORTE DEI NEURONI DOPAMINERGICI MORTE DEI NEURONI DOPAMINERGICI CORPI DI LEWY

23 PARK 8  Il PARK8 è una forma autosomica dominante di MP con età di esordio compresa tra 35 e 78 anni.  È mappato sul cromosoma 12  Il gene codifica per la proteina DARDARINA (dal termine basco dardara che significa tremore)  Oppure x LRRK2, che agisce sia come GTPasi sia come chinasi;

24 LOCALIZZAZIONE:presente in tutto il SNC con prevalenza nella sostanza nera. FUNZIONI: nella trasduzione del segnale intracellulare,nella riorganizzazione del citoscheletro, ed in particolare nel traffico vescicolare MUTAZIONE NOTA: Gly2019Ser dardarina

25 Cosa accade quando il gene della DARDARINA è MUTATO??? La mutazione Gly2019Ser cade nel segmento di attivazione del dominio chinasico, un incremento dell’attività chinasica: autofosforilazione della dardarina (tossica) e di substrati come alfa sinucleina ALTERATO TRAFFICO DELLE VESCICOLE DEI NEURONI DOPAMINERGICI

26 PARK2  È il più comune parkinsonismo giovanile (età di esordio 30 -35 anni) autosomico recessivo finora noto. Sul piano neuropatologico la malattia appare caratterizzata anch’essa da perdita di neuroni a livello della sostanza nera.  Il locus PARK2 è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 6 (6q25-q27) e comprende il gene PARKIN codificante per la proteina PARKINA. PARKINA Strutturalmente la proteina contiene all’estremità N-terminale una regione moderatamente omologa alla ubiquitina (dominio ubiquitin-like) nella porzione C-terminale contiene due domini Ring - finger( si tratta di domini importanti per le interazioni proteina-proteina. Ricchi in cisteine

27 Ruolo della parkina La Parkina è coinvolta nella formazione del legame covalente tra la proteina da degradare e l’Ubiquitina in modo da far si che tale proteina venga riconosciuta dal proteosoma e degradata

28 SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA La maggior parte delle proteine cellulari che vengono degradate sono prima modificate tramite il legame covalente con una proteina a basso peso molecolare, l’ubiquitina. In questo modo la proteina da eliminare viene marcata e indirizzata verso la proteolisi ad opera di una grossa proteasi, presente in tutte le cellule eucariotiche a livello citoplasmatico e nucleare, nota come proteosoma o proteasoma 26S

29 Cosa accade quando il gene parkin è mutato???  Mutazioni nel gene parkin causano:  perdita di funzione della proteina, cioè della sua capacità di favorire il legame covalente tra ubiquitina e proteine da degradare  accumulo di proteine non-ubiquitinate.

30 CONCLUSIONI Nelle forme di MP Citate i meccanismi patogenici coinvolgono: Aggregazione proteica Stress ossidativo Malfunzionamento sistema ubiquitina- proteasoma