Vincenzo MANNA Specialista in Neurologia Specialista in Psichiatria Docente di Neurologia e Neuro Linguistica nel Corso di Laurea in Logopedia della Università.

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1 Vincenzo MANNA Specialista in Neurologia Specialista in Psichiatria Docente di Neurologia e Neuro Linguistica nel Corso di Laurea in Logopedia della Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia Dir. Resp. Day Hospital - Dipartimento di Salute Mentale - AUSL ROMA H Equivalenti depressivi e fibromialgia: affinità etiopatogenetiche e terapeutiche. III Riunione Regione Lazio Roma 14-15 Giugno 2011

2 Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: il 5.8 per cento degli uomini il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo. Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta. La depressione oggi Manna 2011 WHO ANNUAL REPORT 2001

3 I numeri sono impressionanti, anche perché il dato oggettivo rappresenterebbe solo la punta dell'iceberg di un sommerso allarmante. Le stime riferiscono di 340 milioni di persone con depressione nel mondo. Ogni anno il 27 per cento della popolazione europea soffre di un disturbo mentale (93 milioni) e il rischio life time è del 50 per cento della popolazione. In Italia da 6 a 10 casi ogni 100 abitanti. La depressione oggi Manna 2011

4 Malattia Depressiva Eziologia della depressione Fattori genetici Fattori evolutivi Tratti di carattere e stili di vita Life Events Malattie fisiche condizioni predisponenti di base (geneticamente determinate) condizioni relative alle fasi più importanti dello sviluppo (0-3 anni, attaccamento e reciprocità, vissuti di perdita e abbandono) eventi di vita stressanti/supporto affettivo diminuzione di neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina) in specifiche aree cortico-cerebrali Manna 2011

5 Fattori Sociali Fattori Psicologici Fattori Biologici Modello integrato sull’eziologia dei disturbi depressivi Disturbi depressivi Vulnerabilità Manna 2011

6 Neurotrasmettitoriale Ormonale Immunologica Neurotrofica Patogenesi della depressione 5HT - NE- DA HPA - HPT NK - IL BDNF - NGF Manna 2011

7 Patogenesi della depressione: ipotesi monoaminergica Manna 2011

8 Ruolo dei sistemi monoaminergici cerebrali nella depressione

9 Immune system Desensitisation of cortisol receptors leads to disturbances in noradrenaline and serotonin transmission Desensitisation of cortisol receptors, increased activity of macrophages and increased release of pro-inflammatory cytokines Neurotransmitters Cortex Pituitary Hypothalamus Hippocampus Amygdala + Hypersecretion of CRF Impaired negative feedback by cortisol Adrenal hypertrophy Excess cortisol released Cortisol - + + Immuno- transmitters + ACTH - - + + AVP CRF Cortisol Adrenal cortex Cortisol Circulation Impaired negative feedback by cortisol + Neuropeptides - Manna 2011

10 Fattori fisiopatologici NO/PGE2 IFNa CHR attivazione IDO induzione Deplezione di triptofano Ridotta sintesi di 5HT Variazioni neuro trasmettitoriali HPA Iperattività Sintomi Depressivi Citokine pro-infiammatorie Manna 2011 IFNa interferon alpha IDO indolamine 2,3 deoxygenase

11 Manna 2011 Depressione ed immunità

12 The Role of the Hippocampus in the Pathophysiology of Major Depression Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426. Patient with recurrent depressionControl subject AB Manna 2011

13 Variable First episode depressionControls Multiple episode depressionControls n20 17 Past depression Very early stage 6.0  6.0 Right HC volume (mm 3 ) 2,793  303.8 2,784  342.2 2,392  256.7* 2,692  190.1 Left HC volume (mm 3 ) 2,738  301.1 2,761  368.4 2,381  273.5* 2,703  249.0 Course of Illness, Hippocampal Function, and Hippocampal Volume in Major Depression MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387. Manna 2011

14 GLIA Glu GABA GLIA Glu GABA Soggetti sani Malati psichiatrici Ridotta Vulnerabilità Alta Vulnerabilità Fattori trofici Neurogenesi NA/5HT BDNF GABA DA/ACh Modificata da TINS, 2004. Manna 2011 NEURONI Patogenesi della depressione

15 ++ BDNF Plasticità neuronale Espressione genica di fattori trofici Neurogenesi Manna 2011 Patogenesi della depressione

16 Adult Neurogenesis in Humans Dar Meshi, Michael R Drew, Michael Saxe, Mark S Ansorge, Denis David, Luca Santarelli, Chariklia Malapani, Holly Moore & Rene Hen Nature 729-731 (2006) Adult Neurogenesis Manna 2011

17 Neurogenesi e movimento Manna 2011

18 Directing Astroglia from the Cerebral Cortex into Subtype Specific Functional Neurons C. Heinrich, R. Blum, S. Gasco, G. Masserdotti, P. Tripathi, R. Sanchez, S. Tiedt, T. Schroeder, M. Gotz, B. Berninger Department of Physiological Genomics, Ludwig-Maximilians University Munich, Germany PLoS Biol 8(5): e1000373. Academic Editor: Ronald D. G. McKay. National Institutes of Health, United States of America Published May 18, 2010

19 Neurogenesi nell’ippocampo adulto Cameron HA et al, 2006. Stress Glucorticoidi Età Droghe Glutammato Depressione Ambiente arricchito Esercizio fisico Apprendimento Memoria Trauma – Ischemia Antipsicotici atipici Steroidi Litio - Antidepressivi Manna 2011

20 CORTECCIA (OFC) PREFRONTALE VENTRALE ELABORAZIONE DI INFORMAZIONI “CALDE” (vissuti) PIANIFICAZIONE EMOTIVA CINGOLO ANTERIORE ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI SFORZI COGNITIVI Ippocampo Elaborazione cognitiva ed emotiva delle memorie CORTECCIA (DLPFC) PREFRONTALE DORSALE ELABORAZIONE DI INFORMAZIONE “FREDDA” (calcolo, previsione, decisione) PIANIFICAZIONE COGNITIVA Lobo Temporale Mediale ed Amigdala attivazione motoria “emotiva” Aree primarie corticali motorie e sensoriali Nuclei della base striato e talamo Correlati neurobiologici della depressione Manna 2011

21 La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia: nella depressione unipolare e bipolare diminuzioni volumetriche cerebrali specifiche, dell’ippocampo e delle aree prefrontali (cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale e corteccia dorso-laterale); nella depressione bipolare ed in pazienti tendenti alla suicidalità aumento dell’amigdala. Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano con la cronicità della malattia, in particolare per la corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo. Manna 2011 Correlati neurobiologici della depressione

22 1. Il compartimento limbico-ventrale (ippocampo, giro cingolato, corteccia fronto-orbitale) sembra principalmente alterato nella depressione unipolare. 2. Il compartimento limbico-dorsale (circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in particolare nella depressione bipolare. Manna 2011 Correlati neurobiologici della depressione

23 L’ippocampo è particolarmente ridotto in soggetti con depressioni pregresse e protratte esperienze avverse di vita, potendo questo rappresentare un endofenotipo condiviso da patologie psichiatriche stress correlate. Depressione come malattia neurodegenerativa reversibile Questo suggerisce che meccanismi neuroplastici disfunzionali e neurodegenerativi possono partecipare alla fisiopatologia della malattia durante la cronicizzazione. Manna 2011 Correlati neurobiologici della depressione

24 CRITERI DIAGNOSTICI DSM IV TR PER DEPRESSIONE MAGGIORE Almeno 5 dei seguenti sintomi (fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere) per almeno due settimane: Umore depresso Marcata diminuzione di interesse e di piacere Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento) Insonnia (ipersonnia) Rallentamento psicomotorio (agitazione) Affaticabilità o mancanza di energia Autosvalutazione o colpa (ev. delirante) Indecisione o difficoltà di concentrazione Ideazione di morte o suicidaria Manna 2011

25 CRITERI DIAGNOSTICI DSM IV PER DEPRESSIONE MAGGIORE Almeno 5 dei seguenti sintomi (fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere) per almeno due settimane: Umore depresso Marcata diminuzione di interesse e di piacere Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento) Insonnia (ipersonnia) Rallentamento psicomotorio (agitazione) Affaticabilità o mancanza di energia Autosvalutazione o colpa (ev. delirante) Indecisione o difficoltà di concentrazione Ideazione di morte o suicidaria Manna 2011

26 Threshold for mood disorder Threshold model Manna 2011

27 DECORSO CLINICO DELLA DEPRESSIONE Fase preclinica Fase subclinica Fase di stato Fase di recupero soggettivo Fase di superamento critico Manna 2011

28 FASE PRECLINICA Sforzo nel mantenimento dei precedenti livelli prestazionali in ambito lavorativo, familiare, sociale Difficoltà ad organizzarsi e programmare Sensazione di permanente emergenza Ridotte capacità cognitive, mnesiche ed attentive Conflittualità o evitamento dei rapporti interpersonali Resistenza a chiedere aiuto qualificato Disinteresse verso attività considerate piacevoli Procrastinazione delle attività Sensazione minacciosa di sovvertimento interiore e di incapacità a padroneggiare il proprio funzionamento mentale Manna 2011

29 FASE SUBCLINICA Iperemotività, irritabilità, irascibilità, impulsività Interrogativi sul significato della vita, pensieri di morte Sensazione di sovraccarico di attività Inaridimento affettivo e relazionale nei rapporti interpersonali Evidente riduzione dell’attenzione, della memoria e delle capacità cognitive Alterata condotta alimentare e sessuale Disturbi del sonno Malessere psicofisico vago e diffuso Manna 2011

30 DEPRESSIONE SUBSINDROMICA L La depressione maggiore, per quanto frequente, sembra aver perso il primato in termini di prevalenza ed incidenza, oggigiorno. che giungono più frequentemente all’osservazione dei clinici sono spesso costituiti da quelle che possiamo in generale definire: I quadri clinici che giungono più frequentemente all’osservazione dei clinici sono spesso costituiti da quelle che possiamo in generale definire: “depressioni sottosoglia”. Manna 2011

31 DEPRESSIONE SUBSINDROMICA Si indicano con questo termine dei quadri clinici che, pur non pienamente corrispondenti ai criteri diagnostici del disturbo depressivo maggiore, per la durata, la gravità o il numero dei sintomi, hanno come conseguenza uno scarso o mancato funzionamento lavorativo o sociale. Essi sarebbero compresi nei disturbi dell’umore NAS "non altrimenti specificati" (depressione minore e depressione breve ricorrente), che costituiscono la principale innovazione del DSM IV rispetto al DSM III R. Manna 2011

32 Alcuni studi sulle sindromi depressive sottosoglia Sindromi (Autori) Quadro clinicoCriteri diagnostici di riferimento Depressione subsindromica (Williams et al, 1995) Umore depresso o anedonia più uno fino a tre altri sintomi Episodio Depressivo Maggiore del DSM IV Depressione breve ricorrente (Weiller et al 1994) Episodi depressiviDepressione breve ricorrente secondo ICD 10 Kendler e Gardner (1998) Sintomi di gravità insufficiente per fare la diagnosi Episodio Depressivo Maggiore secondo DSM IV Lewinsohn et al (2000) Conta dei sintomi depressivi Episodio Depressivo Maggiore secondo DSM IV Manna 2011

33 Sintomi soglia vs. sintomi sottosoglia In un campione ambulatoriale di medicina di base i sintomi sottosoglia sono più comuni dei rispettivi disturbi codificati sull'Asse I del DSM-IV. I pazienti con sintomi sottosoglia manifestano maggior compromissione funzionale alla Sheehan Disability Scale dei pazienti senza sintomi psichiatrici. SINDROMI SOGLIASOTTOSOGLIA Disturbo di panico4.8 %vs10.5 % Depressione maggiore7.3 %vs9.1 % Disturbo d'ansia generalizzata3.7 %vs6.6 % Disturbo ossessivo-compulsivo1.4 %vs5.8 % Disturbo da uso di alcool5.2 %vs5.3 % Disturbo da uso di altre sostanze2.4 % vs3.7 % Manna 2011 (Olfson et al, 1996)

34 Deficit cognitivo lieve Disturbi funzionali multipli Riferito malessere psicofisico Sintomi fisici inesplicabili Riduzione capacità lavorative Maggiore richiesta di cure e assistenza Maggiore utilizzo dei servizi sanitari DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA Manna 2011

35 Le manifestazioni sintomatiche sopra e sottosoglia sono differenti facce del medesimo processo di malattia (Judd, 1997). Sintomi depressivi subsindromici, depressione minore, distimia ed episodi depressivi maggiori rappresentano un continuum di gravità sintomatologica della depressione unipolare, in cui ogni livello è associato a un incremento graduale nel disadattamento psicosociale (Judd et al, 2000). Anche quando i sintomi depressivi sono al di sotto della soglia per la depressione minore vi è un piccolo ma significativo incremento nella disabilità in paragone ai periodi in cui la stessa persona è asintomatica (Lewisohn et al, 2000) Continuum depressivo

36 DSS TD DDM DSS DDM DSS TD = Temperamento Depressivo DDM = Disturbo Depressivo Maggiore DSS = Depressione Subclinica Sintomatica

37 DEPRESSIONE SUBCLINICA SINTOMATICA (Judd, 1994) Prevalenza lifetime8.4% (maggiormente rappresentata in gruppi di elevata istruzione e nei soggetti con più di 65 aa) Quadro clinicoAssimilabile a quello degli episodi depressivi maggiori, in assenza di umore depresso o anedonia DurataSuperiore alle due settimane Compromissione del funzionamento Rilevante Rapporto M/FPiù frequente nel sesso femminile Rischio di Depressione Maggiore 1.8% Manna 2011

38 Sintomi più comuni nella Depressione Subclinica Sintomatica (Judd, 1994) Manna 2011

39 I pazienti con Depressione Subclinica Sintomatica rispetto ai soggetti asintomatici: – ricorrono in maniera più significativa al servizio sanitario – necessitano maggiormente di assistenza pubblica – hanno maggiori limitazioni nel funzionamento socio - lavorativo – trascorrono più giorni a letto – sono più irritabili – si assentano maggiormente dal lavoro – hanno idee suicidarie. (Judd, 1997) E’ stata inoltre rilevata un’associazione con la diagnosi di Dipendenza Alcoolica, la cui natura non è stata specificata. Gli autori sottolineano come questo aspetto clinico venga frequentemente ignorato perché i pazienti non incontrano i criteri diagnostici standardizzati per i disturbi dell’umore. (Huertas et al 1999) Continuum depressivo Manna 2011

40 DEPRESSIONE BREVE RICORRENTE Prevalenza lifetime9.5-16% Quadro clinicoSovrapponibile a quello degli episodi depressivi maggiori DurataInferiore alle due settimane (1-3 giorni) FrequenzaAlmeno 12 episodi in un anno EvoluzioneUlteriori episodi di Depressione Breve Ricorrente o Depressione Maggiore ComorbiditàFrequente associazione con disturbi di Asse I (Distimia o DAP) (Judd, 1994) Manna 2011

41 Elementi comuni tra Depressione Maggiore e Depressione Breve Ricorrente Per permettere la differenziazione tra le forme depressive subsindromiche ed i quadri prodromici e residui a lenta evoluzione è stato introdotto nel DSM IV il criterio della mancata presenza di Episodi Depressivi conclamati in anamnesi. FAMILIARITA’ ETA’ DI ESORDIO COMORBIDITA’ RIDOTTA LATENZA DEL SONNO REM DEPRESSIONE MAGGIORE DEPRESSIONE BREVE RICORRENTE (Staner et al. 1992) Manna 2011

42 Caratteristiche cliniche della Depressione Breve Ricorrente Tendenza stagionale (episodi più frequenti in autunno ed inverno) Maggiore frequenza nei soggetti di sesso femminile Evoluzione verso gli Episodi Depressivi Maggiori nel 22% dei casi Maggiore introversione, sensibilità ed aggressività (come tratti di personalità) dei pazienti rispetto ai soggetti di controllo Complicanza principale costituita dai tentativi di suicidio e dai suicidi stessi (Ansseau, 1997) Manna 2011

43 DEPRESSIONE MINORE Prevalenza lifetime3.5% Quadro clinicoAttenuato rispetto agli episodi depressivi maggiori DurataSuperiore alle due settimane Rischio di Depressione Maggiore 10% Comorbidità Con patologie di Asse III Compromissione funzionale Elevata (Judd, 1994) Manna 2011

44 Prevalenza media dei disturbi depressivi nell’arco della vita (Judd, 1994) Manna 2011

45 versante somatico disturbi muscolari disturbi muscolari astenia astenia disturbi disturbi cardiocircolatori cardiocircolatori disturbi disturbi gastrointestinali gastrointestinali disturbi sessuali disturbi sessuali disturbi endocrini disturbi endocrini cefalea cefalea sintomatologia dolorosa sintomatologia dolorosa disturbi del sonno disturbi del sonno depressione maggiore manifestazioni cliniche versante psichico umore depresso umore depresso rallentamento rallentamento anedonia anedonia “tedium vitae”“tedium vitae” ansia ansia agitazione agitazione ritiro sociale ritiro sociale idee deliranti congrue all’umore idee deliranti congrue all’umore idee deliranti incongrue all’umore idee deliranti incongrue all’umore allucinazioni allucinazioni iporessia/iperfagia iporessia/iperfagia Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 Manna 2011

46 disturbi depressivi versante psichico Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 depressione maggiore distimia/ ciclotimia ep. singolo ricorrente atipica in remissione parziale umore depresso +++++ rallentamento +++ anedonia +++++ “tedium vitae” ++ ansia ++++ agitazione ++++ idee deliranti ++ allucinazioni ++ ritiro sociale ++++ disturbi alimentazione iporessia ++ iperfagia +++ + frequente e/o grave ++ molto frequente e/o molto grave Manna 2011

47 disturbi depressivi versante somatico Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 depressione maggiore distimia/ ciclotimia ep. singolo ricorrente atipica in remissione parziale Algie muscolari+++++ Astenia – Fatica++++ Cefalea tensiva +++++ Paralisi plumbea ++ disturbi sessuali:impotenza +++ frigidità +++ disturbi endocrini:ritmo cortisolico ++ ciclo mestruale ++ alterazioni tiroidee ++ disturbi gastrointestinali +++++ disturbi cardiocircolatori ++++ disturbi del sonnoinsonnia ++++ ipersonnia +++ + frequente e/o grave ++ molto frequente e/o molto grave Manna 2011

48 Sintomi fisici e dolori sono poco considerati nella diagnosi di depressione, malgrado... …siano presenti nei manuali diagnostici….. DSM-IV TR, “associated features of major depressive disorder” - “… excessive worry over physical health, and complaints of pain (e.g., headaches or joint, abdominal, or other pains)” ….e nelle scale di valutazione clinica….. Item 13 of della Hamilton Depression Rating Scale 21-item (the HAMD 21 ) Sintomi Somatici/Generali DSM-IV TR APA 2000 Conti L. Repertorio Scale di Valutazione in Psichiatria 1999; 417-418 Manna 2011

49 Cosa è la fibromialgia? La sindrome fibromialgica è una forma comune di dolore muscoloscheletrico diffuso e di affaticamento (astenia) che colpisce approssimativamente 1.5 – 2 milioni di Italiani. Il termine fibromialgia significa dolore nei muscoli e nelle strutture connettivali fibrose (i legamenti e i tendini). Negli ultimi 10 anni, tuttavia, la fibromialgia è stata meglio definita attraverso studi che hanno stabilito le linee guida per la diagnosi. Questi studi hanno dimostrato che certi sintomi, come il dolore muscoloscheletrico diffuso, e la presenza di specifiche aree algogene alla digitopressione (tender points) sono presenti nei pazienti affetti da sindrome fibromialgica e non comunemente nelle persone sane o in pazienti affetti da altre patologie reumatiche dolorose. Manna 2011

50 A.Dolore cronico generalizzato (almeno tre mesi) che si localizza il rachide e le grandi articolazioni B.Dolorabilità evocabile almeno su 11 dei 18 tender points localizzati C. Almeno 4 dei seguienti disturbi: 1. Fatica generalizzata 2. Cefalea 3. Disturbi del sonno 4. Disturbi psichiatrici 5. Intorpidimento, sensazioni di formicolio 6. Sindrome del colon irritabile D. Sintomi non secondari ad altra patologia sistemica Criteri diagnostici per la fibromialgia Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 1990; 33(2):160-172 Manna 2011

51 Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 1995; 38(1):19-28 Prevalenza della Fibromialgia Quasi il 90% dei pazienti è di sesso femminile e può manifestarsi a qualsiasi età, anche se con picchi di età compresa tra 40 e 60 anni. La prevalenza aumenta in generale con l'età, fino al 7% nelle donne intorno all'età di 70 anni. Manna 2011

52 Differential Diagnosis Russell IJ & Raphael KG. CNS Spectr 2008;13(suppl 5):6-11 ANA=antinuclear antibody; ESR=erythrocyte sedimentation rate; RF=rheumatoid factor; CPK=creatine phosphokinase; PPD=purified protein derivative; DEXA=dual-energy x-ray absorptiometry Manna 2011

53 Fibromyalgia Comorbidities Medical Disorder 1 Prevalence Psychiatric Disorder 2 Prevalence Chronic fatigue syndrome 21%-80% Major Mood Disorder 73.1% Irritable bowel syndrome 32%-80% Major Depr. Disorder 62% Temporomandibular Bipolar Disorder 11% disorder 75% Tension and migraine Anxiety Disorders 55.6% headache 10%-80% Panic Disorder 28.7% Multiple chemical PTSD 21.3% sensitivities 33%-35% Social phobia 19.4% Interstitial cystitis 13%-21% OCD 6.5% Chronic pelvic pain 18% 1.Aaron LA et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:563-574; 2.Arnold LM et al. J Clin Psychiatry 2006; 67:1219-1225 Manna 2011

54 Esiste una forte predisposizione genetica per la fibromialgia con un odds ratio 8 tra i membri della stessa famiglia. Arnold LM, et al. Arthritis Rheum 2004;50:944-952; 2. I disturbi psichiatrici sono spesso presenti, non necessariamente presenti. Fattori psicosociali a volte possono peggiorare o innescare la sintomatologia fibromialgica. Tendenze attuali: abbandono della prospettiva periferica muscolo-tendinea e maggiore attenzione al processamento centrale del dolore. Clauw DJ. J Clin Rheumatol 2007;13(2):102-109 LA FIBROMIALGIA NON È UNA CONDIZIONE DISCRETA Manna 2011

55 V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Una visione integrata delle basi neurobiologiche comuni di depressione maggiore (MDD), la fibromialgia (FM) e dolore neuropatico (NP). Manna 2011

56 Aree corticali e sottocorticali coinvolte nella regolazione volontaria ed automatica del tono dell'umore e della risposta allo stress. V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2011

57 Disturbi dell'Umore, Fibromialgia (FM) e dolore neuropatico (NP), possono avere correlati sistemici comuni. Compromissione delle funzioni omeostatiche dei circuiti prefrontali e cortico-limbici nella MDD ed effetti sul sistema nervoso autonomo, neuroendocrino e neuroimmune. PVN = paraventricolar nucleus of hypothalamus IL = interleukin TNF - Alpha = Tumor Necrosis Factor alpha Ach = acetylcholine V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2011

58 V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 La microglia è il principale destinatario dei segnali infiammatori periferici che raggiungono il cervello. La microglia attivata avvia una cascata infiammatoria liberando delle citochine, delle prostaglandine, azoto reattivo e ossigeno (ROS e RNS, rispettivamente). Lo scambio bi-direzionale tra microglia e astroglia amplifica i segnali infiammatori nel sistema nervoso centrale (SNC). Manna 2011

59 V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2011 Caratteristiche condivise di fibromialgia e depressione: citochine pro- infiammatorie RNS & ROS = reactive nitrogen and oxygen species, IL = interleukin (IL), TNF = tumor necrosis (TNF)-alpha, IFN = interferon (IFN)-gamma, IDO = indoleamine 2,3 dioxygenase, 5-HT = serotonin (5-HT), Glu = glutamate (Glu) release, KA = kynurenic acid, EAAT = excitatory amino acid transporters, BDNF = brain-derived neurotrophic factor

60 L’alterazione nella funzione delle vie discendenti 5-HT e NA nel midollo spinale sarebbe alla base della diminuzione della soglia al dolore tra i pazienti depressi Pathway Discendente Stimolo dolorifico Pathway Ascendente Pathway Discendente Dai nuclei del raphe e dal midollo ventrolaterale I neuroni 5HT innervano: Midollo spinale (corna dorsali) Nucleo sensitivo principale Nucleo spinale trigemino Dal nucleo del raphe magno: Sostanza grigia periacqueduttale Locus coeruleus Nuclei NA coinvolti nella percezione del dolore Locus coeruleus Raphe Stahl SM, J. Clin. Psychiatry 2002 63(5): 382-383 Manna 2011

61 Influenze sovraspinali sul processamento nocicettivo Calvino B, Grilo RM. Joint Bone Spine 2006;73(1):10-16 Manna 2011

62 Sensibilizzazione centrale Coinvolge i neuroni del dolore anormalmente sensibili che presentano attività spontanea patologica. I risultati sulla percezione del dolore sono una amplificazione ed un prolungamento della nocicezione. Due tipi di ipersensibilità: 1. Iperalgesia : aumento della risposta alla stimolazione dolorosa 2. Allodinia : dolore da stimoli normalmente non nocivi Staud R et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2:90-98 Wind up : dopo un iniziale stimolo doloroso, stimoli successivi vengono percepiti come più dolorosi (attraverso la stimolazione di NMDA) per cui la ketamina può risultare utile nel dolore da fibromialgia. Gallager RM. Medscape Rheumatol 11/28/2007 Kindling : i neuroni ipereccitati possono influenzare i neuroni vicini, diffondendo la risposta anomala del dolore in tutto il SNC Staud R, et al. J Pain 2005;6:323-332 Manna 2011

63 Central Sensitization Syndromes Yunus MB. The Concept of Central Sensitivity Syndromes in Fibromyalgia and Other Central Pain Syndromes. Wallace DJ and Clauw DJ, eds. 2005; 29-44 Manna 2011

64 Comparison of the effects of similar stimulus pressures in patients and controls. Regions in which the response in patients was significantly greater than the response in controls are shown in red Stimuli and Responses During fMRI Scans Gracely RH et al. Arthritis Rheum 2002; 46:1333-1343 IPL = inferior parietal lobule STG = superior temporal gyrus Manna 2011

65 Rete di modulazione emotiva Gli effetti emotivi all'interno della rete dolore precedentemente identificati sono stati osservati in corteccia cingolata anteriore, talamo, corteccia somatosensoriale 2 e la corteccia somatosensoriale 1. BO & GO – bad & good odor pared stimuli Villemure C & Bushnell MC. J Neurosci 2009; 29(3):705-715 Manna 2011

66 Le depressioni sottosoglia necessitano di trattamento? I sintomi sottosoglia non possono essere considerati come una condizione benigna, priva di conseguenze e di significato prognostico. (Lewisohn et al, 2000) Le sindromi depressive sottosoglia devono avere pari dignità di trattamento dei disturbi maggiori. (Maier et al, 1997) Il trattamento è essenziale perché le menomazioni funzionali sono stato-dipendenti e tendono a scomparire quando il paziente è asintomatico. (Judd et al, 2000) La mancata remissione di un episodio depressivo maggiore è stato ripetutamente evidenziato, con l'utilizzo di metodologie di valutazione diverse da quelle dicotomiche, che sono basate sostanzialmente sulla presenza o assenza della sindrome conclamata. (Nierenberg et al, 1999). Manna 2011

67 Approcci terapeutici Le Depressioni subsindromiche traggono maggiore beneficio da un intervento integrato, bio-psico-sociale. In aggiunta al trattamento farmacologico spesso un intervento psicoterapeutico e fisico mirato può aiutare a migliorare i sintomi. SNRI SSRI Psicoterapia cognitivo comportamentale Terapie fisiche ed antalgiche alternative TRICICLICI Depressioni sub sindromiche Nassa Manna 2011

68 Normalizzazione funzionale dei sistemi neurotrasmettitoriali Normalizzazione dell’iperfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene Normalizzazione della risposta immunitaria Aumento dei fattori di crescita neuronale Effetti degli antidepressivi Manna 2011

69 Effetto degli AD sui fattori fisiopatologici NO/PGE2 IFNa CHR attivazione IDO induzione Modificazioni Neuro- trasmettitoriali HPA iperattività Sintomi Depressivi ADs Citokine anti- infiammatorie + - Deplezione di triptofano Ridotta sintesi di 5HT - - Manna 2011 Citokine pro- infiammatorie IFNa interferon alpha IDO indolamine 2,3 deoxygenase

70 Lee KM et al. International Immunopharmacology 6(2006):1298-1304. 6 10 18 IL-12 base IL-12 6 week (pg/ml) 24 20 14 (ng/ml) TGF base TGF 6 week 0 5 25 40 35 15 Effetti immunomodulatori degli antidepressivi Riduzione della citokina pro-infiammatoria IL-12 Aumento della citokina anti-infiammatoria TGF-  1 22 16 12 8 10 30 20 Manna 2011

71 Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica nucleo Recettore BDNF NGF Rilascio di neuro- transmettitori down regulation recettoriale Regolazione dei meccanismi di trasduzione Protein kinasi Controllo dell’espressione genica di fattori neurotrofici effettore Manna 2011

72 Analgesici Tramadolo + acetaminofene Precursori 5-idrossitriptofano (utile per il dolore e le altre manifestazioni della fibromialgia) Inibitori del reuptake delle monoamine SSRI – utili nella depressione ma non sul dolore alle dosi usuali SNRI – duloxetine, milnacipran (utili su depressione e dolore ma non sull’insonnia) Bloccanti i recettori serotoninici Tropisetron, un antagonista 5-HT3 (efficace a dosaggio stretti) Bloccanti i recettori NMDA Ketamine (solo circa il 50% dei pazienti fibromialgici risponde) Destrometorfano (riportato parzialmente efficace sulla fibromialgia) Anticonvulsanti Pregabalin (efficace su dolore e insonnia ma non depressione) Sedativi Sodium oxybate (attivi sul dolore ma non su insonnia e depressione) Russell IJ. CNS Spectr. Vol 13, No 3 (Suppl 5). 2008 Farmaci usati per la sindrome fibromialgica Manna 2011

73 Farmacoterapia strategica della fibromialgia Adapted from Russell IJ. CNS Spectr. Vol 13, No 3 (Suppl 5). 2008 DOLORE Tramadolo INSONNIA Ipnotici DEPRESSIONE Duloxetina

74 Immune system Desensitisation of cortisol receptors leads to disturbances in noradrenaline and serotonin transmission Desensitisation of cortisol receptors, increased activity of macrophages and increased release of pro-inflammatory cytokines Neurotransmitters Cortex Pituitary Hypothalamus Hippocampus Amygdala + Hypersecretion of CRF Impaired negative feedback by cortisol Adrenal hypertrophy Excess cortisol released Cortisol - + + Immuno- transmitters + ACTH - - + + AVP CRF Cortisol Adrenal cortex Cortisol Circulation Impaired negative feedback by cortisol + Neuropeptides - Manna 2011

75 L’alterazione nella funzione delle vie discendenti 5-HT e NA nel midollo spinale sarebbe alla base della diminuzione della soglia al dolore tra i pazienti depressi Pathway Discendente Stimolo dolorifico Pathway Ascendente Pathway Discendente Dai nuclei del raphe e dal midollo ventrolaterale i neuroni 5HT innervano: Midollo spinale (corna dorsali) Nucleo sensitivo principale Nucleo spinale trigemino Dal nucleo del raphe magno: Sostanza grigia periacqueduttale Locus coeruleus Nuclei NA coinvolti nella percezione del dolore Locus coeruleus Raphe Stahl SM, J. Clin. Psychiatry 2002 63(5): 382-383 Manna 2011

76 Influenze sovraspinali sul processamento nocicettivo Calvino B, Grilo RM. Joint Bone Spine 2006;73(1):10-16 Manna 2011

77 Ruolo della serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE) nel Dolore Cronico Via della percezione del dolore 1,2 Via nocicettiva ascendente Vie discendenti modulatorie 5-HT e NE: neurotrasmettitori chiave nella modulazione delle vie discendenti inibitorie del dolore 1 Parte del sistema endogeno analgesico del corpo Il potenziamento dell’attivita’ 5HT e NE si ritiene provochi l’inibizione del dolore 3 1. Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311(2):576-84. 2. Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51. Cortex Lateral hypothalamus Thalamus Amygdala Medulla  Ascending nociceptive pathways  Descending modulatory pathways - 5-HT +/- - NE - A , c AA Nociceptor GABA Interneuron CNS: central nervous system 3.Arnold et al. Arthritis Res Ther 2006;8(4):212.

78 Arnold LM et al. Pain 2005;119:5-15 Duloxetine – BPI (Brief Pain Inventory) Average Pain Severity Manna 2011

79 Duloxetine – FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire) Results by Gender Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50(9):2974-2984 Manna 2011

80 1.Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50(9):2974-2984; 2.Arnold LM et al. Pain 2005;119:5-15 BPI (Brief Pain Inventory) Average Reduction by MDD Status in Female Patients Manna 2011

81 DULOXETINE HAS BEEN EFFICACIOUS IN: - three double-blind, placebo-controlled fibromyalgia trials (durations ranged from 12 weeks to 6 months); - three 12-week, double-blind, placebo-controlled studies have also shown duloxetine to be efficacious in managing pain in patients with diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP). - twelve randomized placebo-controlled trials with the total number of 4,108 patients suffering from pain associated with major depressive disorder. MOREOVER, THE MAINTENANCE OF EFFECT OF DULOXETINE HAS BEEN ESTABLISHED IN BOTH FIBROMYALGIA AND DPNP.

82 Altri farmaci che hanno ricevuto attenzione nel trattamento della fibromialgia sono gli α 2 - δ ligandi, pregabalin e gabapentin. Pregabalin e gabapentin hanno effetti analgesici, ansiolitici e anticonvulsanti. L’ATTENUAZIONE DELL’ATTIVITA’ SINAPTICA INDOTTA DA PREGABALIN E GABAPENTIN PUÒ ESSERE ALLA BASE DEL LORO EFFETTO DI MODULAZIONE DELL’ECCITABILITA’ NEURONALE SOTTESA ALLA NOCICEZIONE

83 Comparison of Most Common Adverse Events in the Treatment of Fibromyalgia Manna 2011

84 Central Sensitization Syndromes Yunus MB. The Concept of Central Sensitivity Syndromes in Fibromyalgia and Other Central Pain Syndromes. Wallace DJ and Clauw DJ, eds. 2005; 29-44 Manna 2011

85 III Riunione Roma 14-15 Giugno 2011 Grazie per l’attenzione ! Vincenzo MANNA PsichePsiche Soma Mente Cervello Depressione Fibromialgia