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I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato.

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Presentazione sul tema: "I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato."— Transcript della presentazione:

1 I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato DSM-IV, 1994

2 Il sinusoide umorale MANIA DEPRESSIONE Ridotto bisogno di sonno Allucinazioni Deliri Euforia Iperattività Insonnia precoce Depressione Ansia Senso di colpa

3 Epidemiologia del disturbo bipolare Hegeland e Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002: - Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) - Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) - Prevalenza Lifetime 1,2-1,6% - Incidenza Disturbo Bipolare: 9,2-15,2 PER NEL SESSO MASCHILE Da 9 a 15 nuovi casi lanno 7,4-32,2 PER NEL SESSO FEMMINILE Da 7 a 32 nuvi casi lanno

4 Neurobiologia del disturbo bipolare Fattori genetici Alterazioni biochimiche o neurochimiche Alterazioni morfologiche o strutturali Alterazioni funzionali Sensibilizzazione e teoria del Kindling Fattori Psicodinamici

5 FATTORI GENETICI La presenza di una componente ereditaria è più definita per il disturbo bipolare rispetto ai disturbi depressivi unipolari; il rischio di ereditarietà decresce in proporzione al materiale genetico condiviso tra gli individui. Infatti nei gemelli omozigoti la probabilità di sviluppare il disturbo bipolare se laltro gemello è affetto è pari al 33-90%; nei gemelli dizigoti è pari al 5- 25%, valore sovrapponibile a quello di fratelli non gemelli.

6 Ad es, studi con marcatori genetici sul cromosoma 22, hanno mostrato unassociazione tra alcune regioni di questo cromosoma e la presenza di un disturbo bipolare. Altri studi hanno osservato come la presenza di alcuni polimorfismi genetici possa conferire una certa suscettibilità allo sviluppo di un disturbo bipolare; i dati più suggestivi riguardano i geni per i recettori D2 della dopamina e i geni per alcune subunità del recettore GABA (Massat et al; 2002a, 2002b). Sono state, inoltre, ipotizzate mutazioni a carico di geni che giocano un ruolo nel controllo circadiano della trascrizione di proteine regolatrici (Mitterauer, 2000).

7 ALTERAZIONI DEI SISTEMI MONOAMINERGICI Secondo le teorie neurobiologiche, i disturbi dellumore possono essere considerati come disturbi della funzione chimica e fisiologica del cervello. La prima teoria sviluppata sulla possibile origine biologica della depressione ipotizzava che questa fosse dovuta a una deficienza di neurotrasmettitori monoaminergici, in particolare noradrenalina, serotonina e dopamina. Si era osservato, infatti, come alcuni pazienti diventassero gravemente depressi assumendo reserpina, un farmaco anti- ipertensivo che provoca una deplezione della noradrenalina.

8 IPOTESI RECETTORIALE Tale ipotesi presuppone unalterazione a livello dei recettori per i neurotrasmettitori monoaminergici nei disturbi dellumore in generale e nei disturbi bipolari in particolare. Tale alterazione sarebbe responsabile della sintomatologia depressiva e potrebbe essere dovuta alla deplezione di neurotrasmettitori monoaminergici. Come sostenuto in precedenza, la deplezione di neurotrasmettitori monoaminergici sembra rivestire un ruolo centrale nelleziologia della depressione.

9 Alcune osservazioni hanno condotto allidea che la depressione possa essere dovuta a uno pseudo deficit monoaminergico che in realtà sottende unalterazione della trasduzione del segnale dal recettore monoaminergico al suo neurone post-sinaptico in presenza di normali quantità di neurotrasmettitori e recettori. Sembra infatti che lalterazione possa coinvolgere gli eventi molecolari che seguono a cascata loccupazione del recettore da parte dei neurotrasmettitori (Young, 2001). Questi potrebbe comportare unalterazione della risposta cellulare nella trasduzione del segnale determinando la pseudo alterazione monoaminergica e recettoriale.

10 Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

11 Stabilizzatori dellumore nel disturbo bipolare ManiaDepressioneProfilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato /- /-? /- / /- /- /-? /- /-?

12 Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare Razionale farmacologico

13 Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare Antipscotici tradizionali effetti extrapiramidali aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive Antidepressivi viraggio maniacale switching precipitazione di un decorso a cicli rapidi

14 Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a breve termine – Meccanismo dellazione antimaniacale Antipsicotici tradizionali - Blocco recettori D 2 postsinaptici nel sistema limbico Antipsicotici atipici -Blocco recettori D 2 postsinaptici nel sistema limbico -Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale

15 Amisulpride Aripiprazolo Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidone Sertindolo Ziprasidone Antipsicotici di seconda generazione

16 Efficacy data from similarly designed, 3-week, US monotherapy studies in bipolar mania Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002 Keck et al 2003a; 2003b Segal et al 2003; Vieta et al 2005 a Ziprasidone: SADS-C MRS Others: YMRS, Young Mania Rating Scale Columns are active drug vs placebo *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo ** (n=202) ** *** * Quetiapine (n=403) Olanzapine (n=136) Risperidone (n=259) Aripiprazole (n=262) Mean change from baseline in score a Ziprasidone Improvement

17 Fase acuta depressiva

18 Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sullumore Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi stimolazione recettore serotoninergico 5HT 1A blocco recettore serotoninergico 5HT 2A blocco recettore serotoninergico 5HT 2C blocco recettore adrenergico 2 DA NE DA DA NE

19 5HT 2A 5HT 1A Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il release della DA principalmente nello striato e nella corteccia Presente nella corteccia aumenta il release della DA corticale

20 Se una molecola ha proprietà 5-HT 1A agonistiche –Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT –Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi Laumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT 1A antagonisti Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Potenziamento selettivo del rilascio corticale di DA rispetto allo striato con possibile ed aumento del rilascio prefrontale di NA e 5-HT Ruolo dei recettori 5HT 1A nel meccanismo dazione degli antipsicotici

21 QUETIAPINA: the BipOLar DEpRession (BOLDER) study Trial multicentrico di 8-settimane, randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato Pazienti con disturbo bipolare I e II in fase depressiva con e senza rapida ciclicità Episodio depressivo maggiore in atto da almeno 4 weeks Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) 20 Young Mania Rating Scale (YMRS) 12 Valutazione MADRS come misura EFFICACIA

22 PLACEBO QUETIAPINA 600 mg/die Giorni SCHEMA DEL DOSAGGIO QUETIAPINA 300 mg/die Quetiapina e Placebo sono stati impiegati in mono- somministrazione orale serale

23 Settimane di studio ***p<0.001 vs placebo per entrambe le dosi Variazione media MADRS dal basale Quetiapina 600 mg Quetiapina 300 mg Placebo *** Calabrese et al 2005 Miglioaramento QUETIAPINA nel TRATTAMENTO ACUTO della DEPRESSIONE BIPOLARE

24 Variazione media dal basale Miglioramento Quetiapina 600 mg (n=170) Placebo (n=169) Quetiapina 300 mg (n=172) Settimane di studio Settimane di studio BOLDER IBOLDER II Calabrese et al 2005; Thase et al 2006; Quetiapina 600 mg (n=151) Placebo (n=161) Quetiapina 300 mg (n=155) p<0.001 vs placebo MADRS PUNTEGGIO TOTALE: BOLDER I vs BOLDER II

25 Pensieri suicidari Pensieri pessimistici Anedonia Debolezza Difficoltà di concentrazione Riduzione appetito Tristezza soggettiva Tristezza oggettiva MADRS ITEM: RIDUZIONE rispetto al BASELINE Cambio % medio degli item MADRS *p<0.05 p<0.01 § p<0.001 vs placebo Quetiapina 600 mg (n=170) Quetiapina 300 mg (n=172) Placebo (n=169) Tensione interna Riduzione sonno § § § § * § § § * § § § §

26 *p<0.05 p<0.01 § p< Umore ansioso Tensione Paura Insonnia Intelletto Umore depresso Sint. Somatici (musculare) Sint. Somatici (sensoriali) Sintomi Cardiovascolari Sintomi respiratori Sintomi genitourinari Sintomi autonomi § * * % media della variazione Quetiapina 600 mg (n=170) Quetiapina 300 mg (n=172) Placebo (n=169) MIGLIORAMENTO HAM-A ITEMS modified Hirschfeld et al, 2006 § § § § * § § Sintomi G.I. Comportamento allintervista *


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