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LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER : IL PARERE DEL NEFROLOGO U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione Policlinico S.Orsola-Malpighi.

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1 LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER : IL PARERE DEL NEFROLOGO U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna - ITALY Azienda Ospedaliero-Universitaria Rossella Gaggi Direttore: Antonio Santoro

2 …..the third form of renal sclerosis is characterized clinically by hypertension and cardiac hypertrophy and anatomically by a primary sclerosis of renal vessels Theodor Fahr Wirchows Arch 1919 NEPHROSKLEROSE = RENAL HARDENING

3 DANNO VASCOLARE RENALE NAS IPERTENSIONE ARTERIOSA

4 Blood pressure and end-stage renal disease in men Klag MJ NEJM 334:13,1996 MRFIT: maschi, età aa Screening BP misurata al momento dello screening Follow-up medio 16 aa Outcome: - morte per malattia renale (234pz) - ESRD (649 pz)

5 Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and woman Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003 Okinawa : follow-up di pz (46881 maschi) outcome: ESRD( 400 pz) ELEVATI VALORI PRESSORI SONO FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI ESRD

6 Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) Young HJ JASN 13:2776, pz(44% maschi) Arruolati nel braccio placebo dello SHEP study Criteri per arruolamento -età > 65 aa - PAS mmHg - PAD <90 mmHg Follow-up 5 aa PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica

7 Role of hypertension in decline of renal function: interventional studies StudyBP target Group of study BP target of control group Difference in renal function HOT study JASN 2001 DBP <80 mmHg DBP < 90 mmHg none AASK JAMA 2002 MBP<92 mmHg MBP mmHg none MDRD (PROTEINURIA g/day) Ann Intern Med 1995 MBP 92-98MBP mmHg none

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9 Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a nefroangiosclerosi in soggetti normotesi - African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993) - Caucasici ( Fisher ER Nephron 1976)

10 DANNO VASCOLARE RENALE NAS IPERTENSIONE ARTERIOSA IPERTENSIONE ARTERIOSA DANNO VASCOLARE NAS

11 (Vikse BE: NDT 2003) NAS IS ASSOCIATED WITH HIGH MORBIDITY AND MORTALITY Norway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney biopsies ( 13 years of follow-up) ESRD death

12 ESRD: Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis Diabetes Hypertension Glomerulonephritis Cistic kidney Counts Number of patients (in thousands) USRDS 2006 years

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14 PUB MED LAST 10 YEARS GLOMERULONEPHRITIS 1000 PAPERS per year NEPHROANGIOSCLEROSIS 50 PAPERS per year

15 Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE CLINICA Basata su un cluster di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aa Storia di Ipertensione Presenza di IVS / FOO I°-II° Fumo Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA) Pregressi eventi cardio-vascolari Fini cicatrici corticali renali Proteinuria < 500 mg/die Iperuricemia Dislipidemia +

16 REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI biopsie ( anni ) da 128 centri italiani 1,8 NAS 85% anomalie es urine 15% proteinuria nefrosica Kidney Int 2004 NAS -Altri Registri UK 2,5% Danimarca 2,1% Norvegia:8,7%

17 Corticale con aspetto finemente granulare QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO

18 LESIONI VASCOLARI Jalinosi segmentaria, specie a. afferente Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff. Reduplicazione lamina elastica interna Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili, jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia Restringimento lume arteriolare

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22 LESIONI GLOMERULARI Glomeruli ischemici, con ispessimento e pieghettatura della parete capillare Glomeruli solidificati Glomeruli collassati Sclerosi glomerulare globale o segmentaria e focale LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALI Fibrosi interstiziale, con cellule infiammatorie Ispessimento dellla membrana basale tubulare Atrofia tubulare

23 Nefropatia CsA RASFSGSDiabeteInvecchiamento S.di Barterr NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE CLINICA Basata su un cluster di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aa Storia di Ipertensione Presenza di IVS / FOO I°-II° Fumo Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA) Pregressi eventi cardio-vascolari Fini cicatrici corticali renali Proteinuria < 500 mg/die Iperuricemia Dislipidemia +

24 Primary hypertension: how does it cause renal failure ? Zucchelli P. NDT 9: pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS %

25 Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis (Zarif L NDT 15: 1801, 2000) Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%

26 Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis (Zarif L NDT 15: 1801, 2000) Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%

27 NEFROSCLEROSI IPERTENSIVA AFRO-AMERICANI vs CAUCASICI Quadro biopticoMaggior numero di glomeruli sclerotici solidificati in AA Fogo A Kidney Int 63: S17, 2003 Età insorgenza Insuff. renale Più giovane in AALee AJKD 21:68, 1994 Malattie renali in famigliaForte correlazione in AABergman AJKD 27: 341,1996 Espressività growth factor (TGF-ß, Angio II) Maggiore in AADustan Hypertension 26:858, 1995

28 Obsolescent glomerulosclerosis: global Sclerosis with retraction of the tuft and with Bowmans space occupied by collagenous material. Solidified glomerulosclerosis: solidification of the glomerular tuft.

29 ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN ESRD N°x (Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)

30 Vasocostrizione arteriola afferente Ischemia glomerulo Collasso e solidificazione del glomerulo FIBROSI NEFROSCLEROSI IN AFRICAN-AMERICANS IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE Amplificazione RAS Angio II Fattori ambientali D-polimorfismo ACE Fattori genetici pro-fibrotici TGF-ß Angio II

31 Nephrosclerosis : pathogenesis is not as simple as you might think

32 IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

33 IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

34 PATOGENESI CLASSICA ISCHEMIA LOCALE RICORRENTE RENAL BLOOD FLOW ATP Danno tubulo-interstiziale Danno microvascolare FIBROSI INTERSTIZIALE Angio II Disequilibrio NO,ET,PG Radicali O2 Mediatori flogosi Alterazioni citoscheletro Apoptosi NecrosiRisposta immune

35 Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale

36 NEFROPATIA ISCHEMICA SAR NAS RCE Aterosclerosi Aorta addominale Sindrome metabolica, fumo, Fattori genetici, diabete, microinfiammazione, ROS

37 Atherosclerotic involvment of abdominal aorta in pts with RCE (83 pts) Gaggi R. ASN 2004

38 Iatrogenic Spontaneous Aortic angiography Cardiac catheterization Vascular and cardiac surgery Anticoagulant therapy Triggering events

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41 Recurrent RCE

42 EXTRARENALEXTRARENAL INVOLVMENTINVOLVMENT Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%) Gastro-intestinal: bleeding, pancreatitis, angina abdominis Retina:asyntomatic emianopsia Neurological: TIA, changes in the level of consciouness

43 IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

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45 BP input output RBF VFG Pgc Ppt RENAL AUTOREGULATION The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…

46 RENAL AR Rapid Component (0,1-0,3 Hz) Myogenic vasoconstriction Low Component (<0,05 Hz) Tubulo glomerular feed-back

47 Diastolic Mean Systolic Renal Arterial Pressure (mmHg) Afferent Arteriolar Diameter (microns) MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP (Loutzenhisher R:Circ Res.2002)

48 (Loutzenisher R.. Circ Res. 2002)

49 Efferent arteriola Afferent arteriola L-type Ca v (>>) T-type Ca v Stretch tension Angio II NO PG SNS Adenosine Angio II CCB DP ??? CCB NDP CCB DP CCB NDP

50 Arterial Pressure (mmHg) Intragromerular Pressure Low High Current Concepts Chronic hypertensione with cronic renal disease Chronic hypertension with normal renal function

51 RENE DELLANZIANO JALINOSI E GLOMERULOSCLEROSI SECONDARIE A PERDITA FOCALE DI AUTOREGOLAZIONE Studio morfometrico su 8 reni di anziani normotesi: Dilatazione a. afferente Dilatazione capillari glomerulari Depositi jalini presenti nella parete delle arteriole dilatate In corrispondenza dei depositi jalini le SMC sono assottigliate ( Hill GS Kidney Int 2003)

52 Mean area of individual glomerular capillaries Arteriolar lumen diameter Normal FSGS Ischemic Hill GS Kidney 2003 (Valutazione su 126 campioni di arteriole-glomeruli)

53 IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

54 THROMBOPHILIAS THROMBOSIS VASCULAR SCLEROSIS LOW BIRTH WEIGHT Fogo A Kidney Int 2006 Protein C Protein S Factor V Leiden Prothrombin gene mutation Antithrombin deficiency MTHFR Gene mutation PAI-1 ? ? ? ?

55 RENAL VASCULAR SCLEROSIS IS ASSOCIATED WITH INHERITED THROMBOPHILIA ( Goforth RL, Sethi S Kidney Int 2006) % Genomic DNA extraction from frozen tissue of 84 renal biopsy Diabetes VS Hypertension VS Smokers VSIdiopathic VSControl s ( GN)

56 PAI-1 Rischio Cardio-Vascolare Rischio di malattia renale PAI-1 Azioni Plasmino-mediate Inibizione lisi matrice EC Inibizione lisi coagulo Azioni Plasmino-indipendenti Promozione migrazione cellulare FIBROSI espressione di PAI-1 in lesioni sclerotiche di biopsie con NAS (Marcantoni C JASN 2000)

57 Allison A. Eddy, J ASN, 2006 Cell Migration TGF-β Ang II Interstitial Fibrosis Plasmin Glomerulosclerosis Fibrinolysis ECM Degradation + + Growt factors Cytokines Endothelin-1 Metabolic factors (glucose, insulin) Environmental factors Acute phase response Oxidative stress Endotoxin Macrophages myofibroblasts Macrophages PAI -1 Primary effects of PAI-1 IN CKD

58 IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

59 Keller G et al NEJM 2003;348(2):101

60 Brenner B et al; Hypertension 2006 ADULT HYPERTENSION AND KIDNEY DISEASE: THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING

61 IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

62 The Deletion Polymorphism of ACE is Associated with Nephroangiosclerosis Number (%) of Individuals with DD Genotype Number (%) of Individuals with DI Genotype Number (%) of Individuals with the II Genotype Italian hypertensives (346 pts) NAS (46 pts) 110 (32%) 21 (47%) 166 (48%) 22 (49%) 67 (20%) 2 (4%) Blood pressure (mm Hg) Systolic Diastolic Whites ( Staessen JA J Cardiovasc Risk 1997) 8958(33%)13066(47%)5541(20%) Mallamaci F. Zuccala, Gaggi et al. AJH 2000

63 Uric Acid No Levels Oxidative Stress Angio II Hypertension Metabolic Syndrome Kidney Disease Altered Vascular Tone Inflammation Cell proliferation Fibrosis Endothelial Dysfunction ADMA Microvascular disease - interstitial inflammation - glomerulosclerosis

64 Perticone F. et al Circulation 2004 endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in essential hypertension 500 pts with essential hypertension no diabets, no ats disease

65 THE NORMAL, COMPLIANT VESSEL vs THE NON-COMPLIANT VESSEL CompliantNon-compliant SystoleSystoleDiastoleDiastole Constant Stroke Volume Aorta Pulse pressure

66 PULSE WAVE VELOCITY PWV essentially looks at the speed of radiation of a pulse wave that originates at the level of the aortic valve and radiates down to the bifurcation of the aorta in the iliac arteries. The typical velocity of radiation of a pulse between the aortic valve and the bifurcation is about 5 to 6 m/sec.

67 AORTIC STIFFNESS and MORTALITY Probability of Overall Survival Duration of Follow-Up (Months) PWV < 9.4 m/s 9.4 PWV 12.0 m/s Probability of Event-Free Survival PWV < 9.4 m/s 9.4 PWV 12.0 m/s Duration of Follow-Up (Months) PWV > 12.0 m/s N = 241 Blacher J, Circulation 99 (18): ; 1999

68 Mule G Am J Hyperten 2008 Arterial stiffness and GFR in Arterial Hypertension 143 pts (44,1 ± 11 yr)

69 Eco-Color-Doppler arterie renali Indice di resistenza parenchimale (IR): IR= V. sistolica - V.diastolica/ V. sistolica Aumenta in presenza di vasi rigidi e di fibrosi interstiziale, poiché laumento delle resistenze vascolari provoca una caduta del flusso in diastole, con riduzione della V.diastolica Normale 0,5-0,6 Patologico > 0,75-0,80 Vi possono essere variazioni fisiologiche nei bambini e negli anziani

70 RI and PI in the interlobar arteries Ohta Y J Hyperten 2005

71 NAS Fattori genetici renal susceptibility genes Ipertensione Iperuricemia Fattori ambientali ( fumo, intake Na ) Invecchiamento Alterazioni metabolismo lipidico Aterosclerosi Disfunzioni endoteliali


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