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Elettrofisiologia del cuore Cellule differenti: Potenziali dazione differenti.

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Presentazione sul tema: "Elettrofisiologia del cuore Cellule differenti: Potenziali dazione differenti."— Transcript della presentazione:

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2 Elettrofisiologia del cuore Cellule differenti: Potenziali dazione differenti

3 Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali dazione cardiaci Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms) Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato Assicura unattività ritmica continua Assicura una forte contrazione Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

4 Obiettivi comprendere: l La specializzazione delle cellule cardiache l Il flusso di informazione elettrica nel cuore l Le basi ioniche del potenziale dazione in queste cellule specializzate

5 Organizzazione multi-cellulare = Giunzioni gap

6 Flusso dellattività elettrica cardiaca (potenziali dazione) Nodo SAAndatura (stabilisce il ritmo cardiaco) Muscolo atrialeContrazione Nodo AVRitardo Fibre del PurkinjeRapide, distribuite uniformemente Muscolo ventricol. Contrazione Nodo SA Nodo AV Fibre di Purkinje Fascio AV

7 Potenziale dazione del nodo SA Potenziale di membr. del nodo SA (mV) msec Non cè potenziale di riposo (prepotenziale) Depolarizzazione lenta e Ca +2 -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Nodo SA È un potenziale dazione al Ca 2+ !!!!!

8 Potenziale dazione del nodo AV l Simile al nodo SA l Segnaritmo latente l Depolarizzazione lenta, Ca +2 -dipendente l Conduzione lenta (ritardo) l Ripolarizzazione K + - dipendente msec nodo AV nodo SA Potenziale di membr. del nodo AV (mV) Nodo AV È un potenziale dazione al Ca 2+ !!!!!

9 Potenziale dazione del muscolo atriale l Potenziale di riposo (-80 / -90 mV) l Attivazione rapida, Na + -dipendente l Spalla Ca 2+ -dipendente l Ripolarizzazione K + -dipendente l Contrazione e conduzione msec Potenziale di membr. del muscolo atriale (mV) Muscol. atriale

10 Potenziale dazione delle fibre del Purkinje l Un altro pacemaker latente l Attivazione rapida, Na + -dipendente l Plateau Ca 2+ -dipendente l Ripolarizzazione K + -dipendente l Conduzione rapida msec Potenziale di membr. delle fibre del Purkinje (mV) Fibre di Purkinje

11 PdA del muscolo ventricolare l Potenziale di riposo (-80 / -90 mV) l Attivazione rapida, Na + -dipendente l Plateau Ca 2+ -dipendente l Ripolarizzazione K + -dipendente l Contrazione msec Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (mV) Muscolatura ventricloare

12 Il lunghissimo plateau del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il Ca- activated Ca-release del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore; b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+). In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato. Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione.

13 Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (mV) msec Canali del K (K A ) Canali del K delayed rectifier I K1 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K anomalus rectifier Canali del Ca voltaggio-dip. L-type Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

14 Canali del Na cardiaci l Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente) Apertura molto rapida (come nei neuroni) Inattivano (come nei neuroni) NON sono sensibili alla Tetrodotoxin l Espressi solo in tessuto non nodale l Responsabili dellinnesco e della propagazione del potenziale dazione in cellule non nodali

15 Canali del Ca Cardiaci l Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type –innesco e propagazione dei potenziali dazione -LENTO l Cellule non nodali: L-type –controllano la durata del potenziale dazione –contrazione

16 Canali pacemaker f I canali del Ca2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene spontaneamente e si chiama prepotenziale. Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso lautomatismo cardiaco) è generato dallapertura dei canali-f. I canali f vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo. Appartengono alla classe dei canali HCN: canali cationici attivati dalliperpolarizzazione.

17 Modulazione dei Canali f Di grande importanza è la modulazione (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dallorto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori. Modulando i canali f, lorto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero luno lacceleratore e laltro il freno di unautomobile. Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

18 Lelettrocardiogramma Jimmie Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909

19 Londa P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA. Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare. Londa T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare. LElettrocardiogramma (ECG)

20 Relazione tra sequenza dei potenziali dazione nel cuore ed elettrocardiogramma AV Purkinje Ventricoli ECG T P approx s SA Atrii s Nodo SA Nodo AV Fibre di Purkinje Fascio AV R Q S P depolarizzazione del nodo SA. QRS depolarizzazione ventricolare. T ripolarizzazione ventricolare.

21 Il nodo SA genera un impulso: incomincia leccitamento atriale Nodo SA Impulso ritardato al nodo AV onda P finisce Nodo AV Limpulso passa allapice del cuore: incomincia leccitamento ventricolare Rami del fascio di His Leccitamento ventricolare è completo complesso QRS Fibre del Purkinje Eccitamento cardiaco correlato allelettrocardiogramma P Q R S Q Londa T, che fa seguito allonda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare

22 Intervalli dellECG normale Lintervallo P-R è normalmente sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui leccitamento arriva al nodo AV. Il complesso QRS dura normalmente meno di 0.10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje. Lintervallo Q-T varia in maniera inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.

23 Aritmie cardiache

24 La sindrome denominata Long QT è una malattia definita da un prolungamento dellintervallo QT dellelettrocardiogramma. Lintervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dellonda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento). Tutte le forme della sindrome del long QT coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore. Elettrocardiogramma: lintervallo QT intervallo QT Ventricoli ECG T P approx s R Q S

25 Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante. (2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita. (3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età. (4)Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa. (5)Trattabile con antagonisti -adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.

26 Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K + cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na + cardiaci possono pure essere causa di questa malattia. DenominazionegeneProteina codificata, funzione LQT1KCNQ1Canale del K + (K s - slow) LQT2KCNH2Canale del K + (K r - rapid) LQT3SCNSACanale del Na + Volt. Dip.

27 Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K + sono state identificate un po in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nellansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti: geneproteinamutazioneLocalizz. KCNQKvLQT1Gly168Arg Gly314Ser Ala341Glu Ala341Val S2 Poro S6 KCNHHERGAla561Thr Ala561Val Ala614Val S6 S5 poro

28 FINE

29 Verifiche

30 Perché il potenziale dazione cardiaco, come quelli neuronali presentano un periodo di refrattarietà? Il periodo di refrattarietà rappresenta il tempo necessario per il ripristino della normale conformazione delle porte (gates) del canale del Na+ (le porte di attivazione si chiudono, quella dellinattivazione si apre.

31 La lidocaina è un farmaco che blocca i canali voltaggio-dipendenti del Na+ cardiaci. Cosa succede al potenziale dazione di una cellula miocardica contrattile se si applica lidocaina alla sua membrana? Se i canali del Na+ voltaggio-dipendenti sono bloccati la cellula non è in grado di depolarizzarsi e quindi di contrarsi

32 Ritenete che i canali del Ca2+ presenti nelle cellule autoritmiche siano identici ai canali del Ca 2+ presenti nelle cellule contrattili? Giustificate la risposta. I canali del Ca presenti nelle cellule autoritmiche non sono identici a quelli delle cellule contrattili. I primi si aprono rapidamente quando il potenziale di membrana raggiunge il valore di -50 mV e inattivano quando viene raggiunto il valore di +20mV. I secondi sono più lenti ad attivarsi e non si aprono fino a quando la membrana non sia depolarizzata completamente.

33 Cosa succede al potenziale dazione di una cellula miocardica autoritmica se viene somministrata TTX che blocca i canali voltaggio- dipendenti del Na? Assolutamente nulla! Poiché tali cellule non presentano canali voltaggio-dipendenti del Na.

34 Indicare due funzioni del nodo AV. Qual è lo scopo del ritardo introdotto dal nodo AV nella conduzione dei segnali elettrici? Consente il trasferimento dei potenziali dazione dagli atri ai ventricoli. Inoltre rallenta la conduzione di tali potenziali: in questo modo la contrazione atriale si completa prima che quella ventricolare abbia inizio.

35 Identificare le onde dellECG riportato qui sotto e spiegare cosa accade quando unonda P non è seguita da un complesso QRS. Cominciando da sinistra: P, P, QRS, T, P, P, ecc. Unonda P non seguita da un complesso QRS è indice di un blocco intermittente della conduzione a livello del nodo AV.

36 Canali ionici nel muscolo ventricolare Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (mV) msec Canali del K inattivanti (I TO ) Canali del K rapidi (I Kr ) Canali del K lenti (I Ks ) I K1 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K ultra-rapidi (I Kur ) Canali del Ca voltaggio-dip.

37 Canali ionici nel muscolo ventricolare Corrente Corrente di Na Corrente di Ca I K1 I TO I Kur I Ks I Kr Geni SCNA5 CACNL1A1 Kir2.1 (KCNJ2) Kv4.3 (KCND3) Kv1.5 (KCNA5) HERG (KCNH2) + miRP1 (KCNE2) KvLQT1 (KCNQ1) + minK (KCNE1)

38 Canali del K cardiaci voltaggio- dipendenti l Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni l I TO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione al plateau l I Kur funziona come il canale del K neuronale – compete con il Ca per mantenere il plateau l I Kr, I Ks strutturalmente e funzionalmente complessi; I Kr aumenta allaumentare della concentrazione esterna di K Canali del K inattivanti (I TO ) Canali del K rapidi (I Kr ) Canali del K lenti (I Ks ) Canali del K ultra-rapidi (I Kur )

39 Struttura dellInward Rectifier (IRK1) M1M2 HO 2 C H2NH2N Interno Regione P Fluido extracellulare membrane Nota: non ha un sensore del voltaggio

40 Canali Inward Rectifier Corrente V m (mV)

41 Ruolo dellInward Rectifier l Espresso primariamente nel tessuto non nodale l Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli atriali e ventricolari l Contribuisce allultima fase della ripolarizzatione del potenziale dazione in cellule non nodali

42 Canali ionici nelle cellule nodali Corrente di Ca CACNL1A1 Correnti di K CorrenteGene Various HCN4 I f (corrente pacemaker)

43 Canali del Ca della muscolatura cardiaca l L-type (sensibili alle di-idropiridine) l Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na l Somiglianza funzionale con i canali del Na: la depolarizzazione apre i canali del Ca l Differenze funzionali con i canali del Na: Apertura più lenta Inattivazione molto lenta e incompleta Generano un flusso di corrente molto minore

44 Canali ionici nel cuore Ruolo fisiologico Obiettivi da comprendere Le più importanti proprietà dei canali ionici nelle diverse regioni del cuore Il ruolo di questi canali nel modellare la forma dei potenziali dazione in regioni diverse del cuore

45 Canali ionici nelle cellule nodali msec Canali I f (pacemaker) Canali del Ca +2 volt.-dip. (T) Canali del K + volt.dip. Potenziale di membr. del nodo SA (mV)

46 Canali ionici nelle fibre del Purkinje l Gli stessi delle cellule ventricolari l Più una quantità molto piccola di canali I f (pacemaker)

47 Farmaci antiarritmici l Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la corrente di Na Quinidina Lidocaina l Classe III: prolungamento del potenziale dazione – di solito inibendo canali del K cardiaci Amiodarone l Classe IV – Antagonisti del canale del Ca Verapamil

48 Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG: Qual è la frequenza? È compresa nellambito normale di battiti al minuto? Il ritmo è regolare? Tutte le normali onde dellECG sono chiaramente identificabili? Cè un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P- R è di lunghezza costante? Se non cè un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?


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