Placebo GIUSTIFICABILE come controllo se: mancanza di comprovati metodi di prevenzione, diagnosi o terapia (Dichiarazione di Helsinki 2000, 29) o di.

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3 Placebo GIUSTIFICABILE come controllo se: mancanza di comprovati metodi di prevenzione, diagnosi o terapia (Dichiarazione di Helsinki 2000, 29) o di terapia consolidata (Codice italiano di deontologia medica 1998, art. 46) la terapia standard non ha mostrato unefficacia superiore a quella del placebo o è essa stessa un placebo nuovi dati sollevano dubbi riguardo al presunto vantaggio terapeutico netto (considerando il rapporto rischi/benefici) del trattamento standard il trattamento considerato di efficacia relativa non è disponibile a motivo di alti costi o per altro (?) la durata della sperimentazione è breve, endpoints soggettivi, non si ritarda l'accesso a terapie più efficaci che dovessero rendersi disponibili o luso compassionevole D. Sacchini – Ist. Di bioetica – Un. Cattolica - Roma

4 Placebo NON GIUSTIFICABILE come controllo se: non tiene conto di dati già noti e consolidati sul farmaco (inutile ripetizione di sperimentazione) priva i pazienti di terapia della cui efficacia vi sia già adeguata evidenza, esponendoli al rischio di danno alla salute o peggioramento della condizione morbosa (v. malattie croniche come ipertensione arteriosa e artrite reumatoide) si deve sospendere un trattamento già efficace e accettato dal soggetto (lo stesso vale per i periodi di run-in e di wash-out troppo prolungati) la via di somministrazione è invasiva (parenterale, soprattutto se di lunga durata nel tempo) o costringe il paziente a ingiustificati fastidi (ospedalizzazione, esami diagnostici invasivi, stress, ecc.) D. Sacchini – Ist. Di bioetica – Un. Cattolica - Roma

5 Placebo GIUSTIFICABILITA DUBBIA come controllo se: End points della sperimentazione: la sopravvivenza o la prevenzione di grave menomazione (partecipando alla sperimentazione il soggetto potrebbe venire escluso dalla possibilità di terapie per uso compassionevole) la terapia standard è ampiamente consolidata nella pratica anche se priva di chiara evidenza di efficacia (modifica di protocolli terapeutici standard della struttura solo per includere il paziente nella sperimentazione con placebo) D. Sacchini – Ist. Di bioetica – Un. Cattolica - Roma

6 Dolore cronico benigno/ persistente 7/11 StudioTipo di doloreinterventovia n° paz Ter. Base e/o rescue misure Wilson JA et al. Pain 2008;135:108-18 dolore persistente post amputazione Ketamina + bupivacaina vs placebo + bupivacaina peridurale 48-72 h 24+29 SiVAS fino a 12 mesi Oosterhof J et al. Pain 2008;135:11-20 dolore cronicoTens vs placebotranscutanea 10 gg 81+82 SiSoddisfazione - VAS Vranken JH et al. Pain 2008 ;136:150-7 dolore neuropatico centrale Pregabalin vs placeboPer os 4 sett 20+20 SiVAS – Disability – Quality of life Russell IJ et al. Pain 2008;136:432-44 fibromialgiaDuloxetina vs placeboPer os 3 - 6 mesi 520 4 gruppi SiDolore: BPI Miglioramento: PGI-I Ayesh EE et al. Pain 2008;137:286-94 artralgia temporomandibolare Ketamina vs placebo (cross-over, >1 settimana) Intraarticolare single 18 (No)Dolore fino a 24 h Gordh TE et al. Pain 2008;138:255-66 dolore neuropatico post traumatico Gabapentin vs placebo (cross over) Per os 15 sett. 120 SiVAS Otto M et al. Pain. 2008;139:275-83 polineuropatia dolorosa Escitalopram vs placebo (cross over) Per os 5 + 5 sett 92 SiVAS - QoLife MDI (Depress.) 11 studi sulluomo

7 Studio Tipo di dolore interventovia n° paz Ter. Base e/o rescue misure Dolore nocicettivo 2/11 Jokela R et al. Pain 2008;134:106-12 dolore postoperatorio Pregabalin vs diazepam (placebo attivo) Per os (Prean. + 12 h) 29 +27 +29 (3 gruppi) Si (PCA oxycodone) Consumo di ossicodone Eff. collaterali Srbely JZ et al. Pain 2008;139:260-6 dolore miofasciale Ultrasuoni vs placebostimolazione di trigger points 25 + 25(No)Soglia del dolore Cefalea 2/11 Gottschling S et al. Pain 2008;137:405-12 emicrania nei bambini (12,3 2,6 aa) Laser agopuntura vs placebo agopuntura22 + 21 No ?! N° cefalee, durata e VAS in 4 mesi Wienecke T et al. Pain 2008;139:106-16 induzione dellemicrania Prostaciclina vs placebo (Cross over) Infusione i.v.12 soggetti sani (No)VAS; Doppler trans cranico 11 studi sulluomo

8 Unfortunately, we were not able to look for longterm effects because we had to stop blinding 16 weeks after randomization due to a demand of the Human Ethics Committee of the Saarland University. For many parents the regular use of rescue medication for headache and even more the prophylactic treatment with a drug seems to be more or less unacceptable for their children [47]. Moreover a couple of drugs like, e.g. some triptans are not licensed for children and therefore a large amount of pediatric headache sufferers does not receive an adequate headache prevention or therapy leading to further pain chronification.

9 Gottschling S. Pain 137 (2008) 405–412

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11 The role of learning in nocebo and placebo effects The nocebo effect consist in delivering verbal suggestions of negative outcomes so that the subject expects clinical worsering. Colloca L. et al. PAIN 136 (2008) 211-218 Subjects: 116 healthy volunteers ConditionGroupnProcedure Intensity of stimulation 1 114Nocebo Verbal Suggestion T - 4 215N V Suggestion after pre-conditioning 2 314Nocebo verbal suggestion T - 2 415N V Suggestion after pre-conditioning 3 514Nocebo verbal suggestion 1.5 T 615N V Suggestion after pre-conditioning 4 714Placebo verbal suggestion 2 T 815P V Suggestion after pre-conditioning

12 Domanda a F. Benedetti (ma non solo) Linformazione può essere una c0ntaminazione psicologica con effetto Placebo o Nocebo

13 The role of learning in nocebo and placebo effects Colloca L. et al. PAIN 136 (2008) 211-218 Pain perception: Numerical Rating Scale from 0 = tactile to 10 = maximum imaginable pain Fig. 3. Average of the responses in each group. It can be seen that the mean response in the groups that received verbal suggestions alone (1, 3, 5) was not different from those in the groups that underwent conditioning (2, 4, 6) in the three nocebo conditions. By contrast, in the placebo condition, Group 7 (verbal suggestions) did not show significant responses whereas Group 8 (conditioning) showed substantial placebo responses.

14 summary of the protocol

15 These studies suggest the placebo response persists even after revelation of a personal placebo response and placebo use does not appear to cause adverse effects on mood and other attitude variables assessed.

16 Multiple types of controlled trials include explanatory (placebo-controlled) trials and pragmatic (pratical clinical) trials. Explanatory trials test whether an intervention is efficacious; that is whether it can have a beneficial effect in an ideal situation. Pragmatic trials measure effectiveness; that is they measure the degree of beneficial effect in real clinical practice. The explanatory trial seeks to maximize the internal validity by issuing rigorous control of all variables other than the intervention. The pragmatic trial seeks to maximize external validity to ensure that the results can be generalized.

17 Manchikanti L. et al. Pain Physician 2008; 11:6:717-773 Adapted and modified from MacPherson H. Pragmatic clinical trials. Complement Ther Med 2004; 12:136-140 (185).