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La fase di malattia nell’uomo rappresenta un evento del tutto accidentale nel ciclo vitale della maggior parte dei miceti opportunisti, sia che si tratti.

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1 La fase di malattia nell’uomo rappresenta un evento del tutto accidentale nel ciclo vitale della maggior parte dei miceti opportunisti, sia che si tratti di saprofiti ambientali che di commensali. Infezioni micotiche

2 I Miceti dei generi Candida sp., Aspergillus sp. e Cryptococcus sp. rappresentano gli agenti eziologici opportunisti più frequenti e presentano un’incidenza uniforme nelle diverse aree geografiche per la ubiquitarietà della loro distribuzione. Infezioni micotiche

3 Funghi sono ubiquitari in natura e la maggior parte delle persone sono esposte ad essi L’insorgenza di una infezione micotica dipende dalla carica dell’inoculo e dalla resistenza dell’ospite La gravità dell’infezione dipende principalmente dallo stato immunologico dell’ospite Infezioni micotiche

4 The disease equation: Number of organisms x Virulence = Disease Host resistance Infezioni micotiche

5 Fattori predisponenti In generale, i fattori predisponenti allo sviluppo di infezioni fungine comprendono: Difetti della fagocitosi: Candida sp., Aspergillus sp., Fusarium sp., Trichosporom sp. e zigomiceti. Difetti dell’immunità cellulare: Criptococcus neoformans, funghi dimorfi e Pneumocystis carinii. Alterazioni delle barriere meccaniche: Candida sp., Aspergillus sp. e Malassezia furfur. Infezioni micotiche

6 Micosi opportunistiche Pazienti con immunodeficienze primarie Pazienti con immunodeficienze secondarie

7 Cause di immunodeficienze più frequenti Tumori: leucemie, linfomi, linfoma non Hodgkin – 30% circa sviluppa infezioni micotiche Terapie farmacologiche: antineoplastiche, steroidee, farmaci immunosoppressivi. Antibiotici – L’uso inappropriato e prolungato degli antibiotici contribuisce allo sviluppo di infezioni micotiche perchè altera la normale flora e/o permette la selezione di organismi resistenti.

8 Procedure terapeutiche che possono favorire/predisporre l’insorgenza di infezioni micotiche Trapianti d’organo (solidi e midollo) Chirugia cardiaca a cuore aperto Inserzione di cateteri (urinari, intravenosi, parenterali per alimentazione. In caso di fungemia il catetere va rimosso prima dell’inizio della terapia anti-micotica Valvole artificiali nel cuore: possono essere colonizzate da Candida e Candida spp. (biofilm). Il trattamento anti- micotico è efficace solo se si rimuove la valvola. Radioterapia

9 Il corpo estraneo agisce da nido, e fonte dell’infezione se persiste. Un biofilm è una microcolonia di microrganismi che aderiscono alla superficie (catetere, impianto, o tessuto morto) e che resistono alla rimozione indotta da movimenti di fluidi e che hanno ridotta suscettibilità agli agenti anti-microbici

10 Altri fattori associati con insorgenza infezioni micotiche Bruciature estese Diabete Tubercolosi Uso di droghe I.V. AIDS - Praticamente quasi tutti i pazienti con AIDS presentano infezioni micotiche durante il corso della infezione

11 MICETI LIEVITIFORMI  LIEVITO POLIMORFICO, ES. CELLULE LIEVITO, IFE, PSEUDOIFE, PSEUDOMICELI  NON FORMANO MICELI  COMMENSALI FREQUENTI DELLE CAVITA’ NATURALI DELL’UOMO  FUNGHI OPPORTUNISTI – MOLTI PATOGENI PER L’UOMO  SPECIE PIU’ SIGNIFICATIVE (CANDIDA ALBICANS E CANDIDA SPP., CRIPTOCOCCO NEOFORMANS)  INFEZIONI ALLE MUCOSE (MUGHETTO, VULVOVAGINITI)  INFEZIONI ALLA CUTE (INTERTRIGINE) E UNGHIE (ONICOMICOSI DA CANDIDA)  A VOLTE LOCALIZZAZIONE IN ORGANI PIU’ PROFONDI (PNEUMOPATIE, PIELONEFRITI)  CANDIDOSI ESOFAGEA COMUNE NEI PAZIENTI CON AIDS  CRESCONO SU TERRENO SABOURAUD  FORMANO COLONIE CREMOSE COLOR BIANCO  DISTINZIONE SI BASA SU PROVE BIOCHIMICHE

12 MICETI LIEVITIFORMI

13 CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DI C. ALBICANS 1.CLAMIDOSPORE ISOLATE O A GRAPPOLI 2.TUBULI GERMINATIVI DA PARTE DELLE BLASTOSPORE INCUBATE A 37°C IN SIERO NEI TESSUTI INFETTI SI TROVANO BLASTOSPORE E FORME FILAMENTOSE (PSEUDOIFE E IFE) NELL’ESCREATO SI POSSONO RITROVARE PSEUDOIFE

14 Candida albicans

15

16 CANDIDIASI (Candida albicans sp.) Le infezioni causate da Candida sono chiamate Candidiasi Ci sono molte specie del genere Candida che causano infezione nell’uomo. Candida albicans è un microrganismo endogeno, ritrovato nel 40-80% degli individui (bocca, intestino, vagina) Commensale e patogeno

17 CANDIDIASI (Candida albicans) Più frequentemente causa infezioni a livello di cute e mucose, ma può causare infezioni sistemiche (polmoniti, setticemie, endocarditi in individui immuno-compromessi) La capacità di stabilire infezione dipende dall’ospite più che dal microrganismo. Più debilitato è l’organismo più invasiva è l’infezione e la malattia Materiale clinico per ricerca microrganismo dipende dalla manifestazione clinica: Sangue, tamponi vaginali, urine, feci, materiale prelevato da unghie, cute o lesioni mucosali

18 Candidosi orofaringea La candidosi orofaringea, nota anche come mughetto, è generalmente asintomatica, a meno che non vi sia un esteso coinvolgimento della mucosa, nel qual caso può essere dolorosa, alterare il gusto ed indurre una diminuzione dell’assunzione di cibo Oral candidiasis in a new born in an immunosuppressed patient 5% newborn 10% of elderly

19 Candidosi cutanea: Candida può anche causare infezioni cutanee, specialmente in aree della cute caldo-umide dove è favorita la crescita di lieviti. Le comuni localizzazioni dei rash cutanei da Candida comprendono l’area genitale, i piedi e le pliche cutanee (specialmente nelle persone obese). Le lesioni cutanee da Candida sono tipicamente di colore rosso brillante e infiammate con piccole lesioni satellite sparse intorno alle lesioni principali

20 Candidosi della pelle e delle unghie L’infezione candidosica può provocare lesioni pruriginose delle pieghe cutanee (lesioni intertiginose). A carico delle unghie, si può avere la formazione di pus a livello del bordo ungueale (perionissi) od una infezione vera e propria dell’unghia (onissi), che diventa opaca e giallastra.

21 Candidosi delle aree genitali Le vulvo-vaginiti da Candida sono molto frequenti, soprattutto in gravidanza ed in corso di trattamenti estroprogestinici od antibiotici. Sono caratterizzate da arrossamento della mucosa vaginale, presenza di placche biancastre, secrezioni vaginali, prurito e bruciore Nel soggetto di sesso maschile si possono avere un eritema del solco balano-prepuziale con prurito e bruciore. Più rare sono le infezioni delle vie urinarie, che possono manifestarsi con la presenza di placche bianco-giallastre sulla parete vescicole.

22 Candidosi mucocutanea cronica Forma grave di candidosi, costituita da un eterogeneo gruppo di sindromi cliniche caratterizzate da infezioni da Candida superficiali, croniche e resistenti alla terapia, che colpiscono la cute, le unghie e la cavità orale. Nonostante l’esteso coinvolgimento della cute, non c’è nella CMC alcuna tendenza alla candidosi viscerale disseminata. La CMC si osserva quasi esclusivamente nei soggetti immunocompromessi, nei soggetti affetti da malattie del sistema endocrino, malattie autoimmunitarie con presenza di autoanticorpi circolanti e, nell’adulto, alla presenza di un timoma Clinicamente è caratterizzata da lesioni granulomatose (granulomi), ipercheratosiche (aumento dello spessore della cute) e verrucose sulla cute e sulle mucose della bocca, della laringe e dell’esofago.

23 Candidosi neonatale e congenita La nascita prematura, la presenza di cateteri prolungata e l’uso di antibiotici sono le principali cause predisponenti Il lievito è in circolo e una delle complicanze principali è la meningite Anche i problemi renali sono frequenti. La candidosi congenita acquisita in utero è solitamente limitata ad eritemi generalizzati confinati alla cute La candidosi intra-uterina può comportare aborto

24 Candidosi osteo-articolare L’artrite può essere una conseguenza della candidemia nei neonati e nei pazienti neutropenici. Inoltre la diffusione di Candida per via ematica o la diretta inoculazione durante interventi chirurgici o iniezioni di corticosteroidi intra-articolari può determinare l’infezione delle articolazioni da parte del fungo

25 Candidosi esofagea La candidosi dell’esofago è generalmente, ma non sempre, associata alla candidosi orale e provoca deglutizione dolorosa (odinofagia), difficoltà di deglutizione (disfagia), bruciore retrosternale, ma può anche essere asintomatica. Costituisce una delle più frequenti infezioni che consentono la diagnosi di AIDS. L’accertamento si basa sull’esecuzione di una endoscopia, che rivela la presenza di membrane biancastre sulla mucosa dell’esofago, dalle quali viene prelevato un campione che, messo poi in coltura, evidenzierà la crescita delle colonie di Candida. Più rare, e meno ben precisate, sono le enteriti e le coliti da Candida che, in ogni caso, possono essere diagnosticate solo su base istologica (prelevando del tessuto intestinale ed andandolo ad analizzare al microscopio), perché il riscontro di Candide nelle feci non ha alcun significato patologico.

26 Candidosi gastrointestinale Pazienti con leucemia acuta o altri tumori ematologici possono presentare numerose ulcerazioni dello stomaco, intestino e duodeno, dovute a Candida che possono portare a peritoniti Candida può diffondere al fegato, milza e altri organi La colonizzazione ed invasione di stomaco e mucosa intestinale è spesso accompagnata dall’escrezione di grosse quantità di lievito con le feci

27 Peritoniti da Candida Sono determinate dalla colonizzazione di cateteri usati per la dialisi peritoneale (CAPD) o sono la conseguenza delle perforazioni gastrointestinali I sintomi includono febbre, dolore addominale, un’alta concentrazione di leucociti nel dializzato peritoneale (>100 leucociti/mm 3) Le peritoniti da Candida rimangono generalmente confinate alla cavità addominale a meno di grave immunocompromissione del paziente

28 Sepsi ed endocarditi da Candida Le sepsi da Candida, oltre che nei soggetti con gravi deficit del sistema immunitario, si osservano in portatori di cateteri ed in corso di nutrizione parenterale totale (alimentazione con flebo). Nell’endocardite Candida colonizza valvole già lese e può essere secondaria ad interventi di cardiochirurgia. In alcuni casi i biofilm formatisi sulle valvole possono talvolta frammentarsi, Dai biofilm possono staccarsi dei frammenti (emboli) che possono andare ai vasi, anche di medio calibro, del circolo polmonare o sistemico occludendoli, con conseguente morte dei tessuti irrorati dagli stessi vasi che sono stati occlusi.

29 Candidosi polmonare La localizzazione ai polmoni è secondaria e deriva da lievito presente in circolo o dall’estensione ai bronchi di candidosi orofaringea La diagnosi è complessa La conferma definitiva è istopatologica e non sempre possibile

30 Candidosi oculare L’endoftalmite da Candida è spesso associata alla diffusione di candida attraverso il circolo sanguigno, alla presenza di cateteri, all’uso di droghe I.V.

31 Sputum smear from patient with pulmonary candidiasis. Gram stain. CDC

32 Histopathology of Candida albicans infection. Methenamine silver stain. Pseudohyphae and true hyphae. ASCP

33 Histopathology of Candida esophagitis. Methenamine silver stain (digitally colorized). CDC

34 Gram-stain of vaginal smear showing Candida albicans epithelial cells and many gram-negative rods. (1,000X oil)

35 Candida albicans showing germ tube production in serum. Gram stain.

36 CRIPTOCOCCUS NEOFORMANS  SAPROFITA DIFFUSO  FECI UCCELLI NE FAVORISCONO LO SVILUPPO PER LA PRESENZA DI CREATININA CHE NE FACILITA LA CRESCITA  INFEZIONE PER VIA AEREA  INFEZIONE NELL’UOMO AL S.N.C. (MENINGO-ENCEFALITE SUBACUTE O CRONICHE, FORME PSEUDONEOPLASTICHE)  INFEZIONI POLMONARI E MENINGO-ENCEFALITICHE SONO FREQUENTI IN CORSO DI AIDS

37  FORMA COLONIE A CONTORNO NETTO LUCIDE, BIANCASTRE O PIGMENTATE (GIALLO, ARANCIO O ROSSO)  LE COLONIE SONO COMPOSTE DA BLASTOSPORE. NON C’E’ PSEUDOMICELIO O MICELIO

38  ASPETTO GELATINOSO PER LA PRESENZA DI CAPSULA POLISACCARIDICA ATTORNO ALLE BLASTOSPORE  CAPSULA VISIBILE IN PREPARATI A FRESCO DOPO COLORAZIONE DI CONTRASTO CON INCHIOSTRO DI CHINA  UTILIZZANO INOSITOLO NON FERMENTANO ZUCCHERI  SU TERRENO DI SHIELDS E AJELLO FORMA COLONIE SCURE  PROVA BIOLOGICA → INOCULAZIONE IN TOPINI NEONATI (MORTE ENTRO 5-15 GIORNI PER GRANULOMA MENINGO CEREBRALE)

39 CRIPTOCOCCUS NEOFORMANS C. neoformans è un lievito peculiare – Cellule sferiche 3-7 micron con piccole gemmazioni e circondato da capsula polisaccaridica Capsula (fattore virulenza) può sopprimere la funzione dei linfociti T Enzima fenolossidasi (fattore di virulenza) Habitat – feci piccioni e uccelli Ubiquitario Causa meningo-encefaliti e infezioni polmonari Infezione può essere acuta o cronica

40 Cryptococcosis of lung in patient with AIDS.

41 Criptococcosi in AIDS Numerosi studi hanno dimostrato che il 10 %-30 % dei pazienti AIDS presentano meningiti da criptococco e necessitano trattamento con fluconazolo costante. Mortalità:senza trattamento 100% contrattamento20% Ricadute : Nei pazienti non AIDS 15-20% Nei pazienti AIDS 50% In caso di ricadute la mortalità è del 60%

42 MICETI FILAMENTOSI

43 MICETI FILAMENTOSI (MUFFE)  PRESENTANO SEMPRE TALLO FILAMENTOSO  MICETI SAPROFITI: - DERMATOFITI - ASPERGILLI - ZIGOMICETI - AGENTI EZIOLOGICI DELLA MADUROMICOSI - AGENTI DELLA CROMOBLASTOMICOSI

44 DERMATOFITI

45  AFFEZIONE CUTE, CAPELLI E UNGHIE (DERMATOFIZIE O TIGNE)  CAPACITA’ DI METABOLIZZARE LA CHERATINA (COMPONENTE PROTEICO RICCO DI CISTEINA DELLO STRATO CORNEO DELL’EPIDERMIDE, UNGHIE, PELI, CAPELLI, PENNE, LANA, ETC) MICROSPORUM DERMATOFITITRICOPHYTON EPIDERMOPHYTON

46 CAUSANO NELL’UOMO:  LESIONI ERITEMATO-DESQUAMATIVE DELLA CUTE  FENOMENI DI MACERAZIONE E FISSURAZIONE INTERDIGITALE E IPERCHERATOSI  CRESCONO IN AGAR SABOURAUD A 25°C  SI RIPRODUCONO ASESSUALMENTE PER MEZZO DI MICROCONIDI E MACROCONIDI  CLASSIFICAZIONE DEI TRE GENERI SI BASA SULLE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DEI MACROCONIDI

47  CRESCONO BENE IN TERRENI RICCHI DI PROTEINE E ROSSO FENOLO (INDICATORE DI pH): ALCALINIZZANO IL TERRENO PER DEAMINAZIONE OSSIDATIVA DEGLI AMINOACIDI (COLORA VIRA A ROSSO VIVO DA GIALLO-ARANCIO)  LA SPORULAZIONE PUO’ ESSERE INDOTTA DALLA SEMINA SU TERRENI PARTICOLARI (POTATO DEXTROSE AGAR, RICE AGAR ….)  PROVE DI ESIGENZE NUTRITIVE QUALI TIAMINA, INOSITOLO, ACIDO NICOTINICO E ISTIDINA  SI TROVANO SOTTO FORMA DI IFE SETTATE E ARTO CONIDI NELLE SQUAME EPIDERMICHE

48 Trichophyton 19 specie Infettano cute, peli, unghie. Raramente causano infezioni sottocutanee nei pazienti immunocompromessi Crescono lentamente in coltura (2-3 settimane) I conidi sono grandi (macroconidi), lisci, a parete sottile, settati (0-10 setti), and e a forma di matita; le colonie sono costituite dal micelio aereo che può assumere vari colori L’identificazione è biochimica e morfologica

49 Dermatomicosi Trichophyton mentagrophytes contracted from a dog Dermatomycosis (ringworm) of hair follicles

50 Microsporum 13 specie Infettano cute, peli, raramente le unghie. La sua prevalenza è in diminuzione L’organismo si evidenziava facilmente illuminando la testa con luce UV Microsporum canis è una delle specie che più frequentemente infetta l’uomo.

51 Epidermophyton floccosum Infettano cute e peli, raramente le unghie Formano colonie gialle e cotonose, facilmente identificabili per le caratteristiche ife spesse e con biforcazioni e con microconidi multipli a forma di clava

52 Manifestazioni cliniche Tinea corporis – lesioni disseminate Tinea pedis - “piede dell’atleta". Infezioni dei diti del piede e della pianta del piede. Tinea unguium (onicomicosi) - unghie. Tagliate e messe in coltura Tinea capitis - capo. Frequentemente riscontrata nei bambini Tinea cruris - Infezione dell’inguine, perineo, area perianale Tinea barbae – Tigna delle zone coperte da peli del viso Tinea versicolor – Caratterizzata dalla perdita di pigmentazione della pelle e da prurito

53 Tinea unguium Onichomicosi dovuta a Trychophyton rubrum

54 Tinea Versicolor

55 Tinea capitis Un bambino con tigna a livello del capo, “tinea capitis”, causata da un Microsporum sp..

56 Tinea barbae

57 ASPERGILLI

58 Aspergilli Ubiquitari (terra, cibo, piante, aria) Ruolo importante nella decomposizione Possono crescere anche nei disinfettanti Più di 100 specie Raramente infettano l’ospite immunocompetente

59 Aspergilli I più comuni agenti patogeni sono: 1. Aspergillus fumigatus 2. Aspergillus niger 3. Aspergillus flavus

60 Aspergillosi polmonare Ci sono tre tipi di aspergillosi polmonari: 1. Allergica – Ipersensibilità all’organismo. I sintomi possono variare da leggeri disturbi alle vie respiratorie fino a fibrosi alveolare. 2. Invasione aggressiva dei tessuti. Principalmente malattia a livello polmonare, ma gli aspergilli possono disseminarsi ad ogni organo. Possono causare endocarditi, osteomieliti, lesioni cutanee. 3. “Pseudo-micetoma” o “Fungus ball” tipicamente riscontrabile nei pazienti con TB. E’ facilmente identificabile ai raggi X e ha la forma di una mezza luna. Il paziente spesso emette i funghi attraverso la tosse, in quanto spesso l’aspergillo invade i bronchi. Catene costituite da conidi possono essere identificate anche nello sputo.

61 Aspergillosi polmonare Fungal granulomas in lung caused by Aspergillus fumigatus Aspergillus hyphae in fungal pneumonia

62 ZIGOMYCETI

63 ZIGOMICOSI Anche note come mucormicosi e ficomicosi. E’ un’infiammazione acuta dei tessuti molli, generalmente con invasione da parte del fungo dei vasi. E’ una malattia rapidamente fatale causata da diverse specie di questa classe. Gli zigomiceti sono ubiquitari e causano raramente malattia nel paziente immunocompetente Alcune caratteristiche predisponenti sono: diabete, ustioni gravi, immunosoppressione o uso di droga I.V.

64 Zigomicosi Questi funghi hanno la tendenza ad invadere le arterie e a penetrare nel cervello attraverso il circolo sanguigno e attraverso la placca cribiforme In questo modo causano rapidamente la morte

65 Zigomicosi Mucor è una muffa comune e è tra i funghi in grado di causare la zigomicosi. L’infezione tipicamente coinvolge l’area rino-facciale- cranica, i polmoni, il tratto gastrointestinale, la pelle, o con minor frequenza altri organi.

66 Rhizopus arrhizus, il più comune fungo della Rhizopus spp., è noto essere causa di zigomicosi

67 AGENTI CAUSA DI MADUROMICOSI

68 MICETOMA (Maduromicosi) I micetomi (tumori causati dai funghi) sono infezioni croniche sub-cutanee Questi tumori frequentemente invadono i tessuti contigui, particolarmente le ossa La diagnosi è essenziale per il management del paziente Caratteristiche del micetoma: 1. tumefazione - rigonfiamento 2. granuli – diverse colorazioni (bianchi, marroni, gialli, neri) 3. seni drenanti

69 Il micetoma I tre agenti eziologici più comuni sono: 1. Madurella mycetomatis 2. Exophiala jeanselmei 3. Pseudallescheria boydii

70 Micetoma a granuli neri: nodulo subcutaneo causato da Madurella Mycetomatis

71 “Il micetoma a granuli neri”, è generalmente un’infezione localizzata ma può raggiungere le ossa se il patogeno penetra attraverso ferite profonde

72 Exophiala jeanselmei, è un noto patogeno umano. Oltre al micetoma causa infezioni cutanee localizzate, cisti subcutanee, endocarditi, problemi a livello cerebrale, infezioni sistemiche disseminate. Pseudallescheria boydii è tipicamente un patogeno dei pazienti immunocompromessi, che causa infezioni in praticamente tutti i distretti corporei ( “Pseudallescheriasi”).

73 CHROMOBLASTOMICOSI

74 Si tratta di un’infezione cronica, localizzata ai tessuti subcutanei causata da diverse specie di funghi I tre agenti più comuni sono: 1. Fonsecaea pedrosoi 2. Cladosporium carrionii 3. Phialophora verrucosa

75 CHROMOBLASTOMICOSI Questi funghi sono localizzati nel suolo e nella vegetazione in decomposizione. Generalmente penetrano nell’organismo in seguito a traumi. Le lesioni sono subcutanee lisce o verrucose. Sono necessari diversi anni perché si sviluppino Questi funghi sono detti DEMETIACEI, perché presentano micelio di colore nero. Nei tessuti questi funghi formano corpi sclerotici che rappresentano le forme riproduttive del fungo che si divide per fissione. Questi organismi determinano una reazione granulomatosa Hanno una distribuzione mondiale specialmente nei climi più caldi come i tropici o il sud degli USA. La melanina contenuta nel pigmento è un fattore di virulenza

76 Fonsecaea pedrosoi è uno degli agenti eziologici responsabili della cromoblastomicosi, specialmente nelle regioni più umide del mondo. Il Cladosporium (Cladophialophora) carrionii è una comune causa di cromoblastomicosi ed è particolarmente prevalente nelle zone aride e semi-aride del mondo, molto spesso nelle zone tropicali e subtromicali

77 Phialophora spp. Sono agenti eziologici di cromoblastomicosi

78 MICETI DIMORFI

79  SONO MICETI PATOGENI CHE PRESENTANO DUPLICE MORFOLOGIA: LIEVITIFORME NEI TESSUTI PARASSITATI E NELLE COLTURE A 37°. MICELIALE IN COLTURE A 25° LA MUFFA PUO’ CRESCERE NEI COMUNI TERRENI: LA FASE DI LIEVITO SI SVILUPPA SOLO IN TERRENI ARRICCHITI CON ESTRATTI DI ORGANO  FASE MICELIALE E’ OTTENIBILE DAI MATERIALI INFETTI  PER LA DIAGNOSI E’ IMPORTANTE LA POSSIBILITA’ DI CONVERSIONE DA UNA FORMA ALL’ALTRA  MICOSI SOTTOCUTANEE E VISCERALI  SPESSO INFEZIONI CRONICHE E A LENTO SVILUPPO

80 BLASTOMICOSI (Blastomyces dermatitidis) La blastomicosi è una malattia cronica granulomatosa a lenta progressione. Sebbene il coinvolgimento della cute e dei polmoni sia molto comune, B. dermatitidis frequentemente colpisce le ossa, la prostata e altri organi Più frequentemente la blastomicosi si presenta come una malattia respiratoria o cutanea Le lesioni cutanee possono essere primarie o secondarie B. dermatitidis viene frequentemente isolato in preparazioni di pus da lesioni cutanee trattate con KOH

81 Infezione da B. dermatitidis

82 Blastomicosi della cute (sezione istopatologia)

83 Gemmazione del lievito Blastomyces dermatitidis

84 HISTOPLASMOSI (Histoplasma capsulatum) L’ Histoplasmosi è una malattia sistemica, principalmente del sistema reticolo endoteliale, che si manifesta a livello di midollo osseo, polmoni, fegato e milza. L’epatosplenomegalia è il primo sintomo nei bambini, mentre negli adulti la malattia si manifesta più comunemente come polmonare

85 Histoplasma capsulatum E’ considerato un PATOGENO PRIMARIO per l’uomo E’ l'agente eziologico dell'istoplasmosi E’ presente in aree contaminate da escrementi di pipistrelli e altri uccelli. Penetra nell'ospite, uomo, attraverso l'inalazione di conidi o frammenti di ife; passando nei polmoni vengono fagocitati dai macrofagi polmonari e si convertono in lieviti così in grado di replicarsi all'interno dei macrofagi stessi. Nell'ospite il cui sistema immunitario non è compromesso i macrofagi limitano l'infezione In condizione di immunocompromissine l'infezione è molto grave

86 HISTOPLASMOSI (Histoplasma capsulatum) Si manifesta in una di queste tre forme: polmonare acuta, polmonare cronica o disseminata L’infezione acuta è generalmente autolimitante (sindrome simil-influenzale) La forma disseminata se non trattata può essere fatale

87 Istiocita contenente numerose cellule di fungo Histoplasma capsulatum.

88 HISTOPLASMA CAPSULATUM  ISTOPLASMOSI A LOCALIZZAZIONE MUCO-CUTANEA, POLMONARE E OSSEA  BLASTOSPORE MOLTO GRANDI  LIEVITI INTRACELLULARI ALL’INTERNO DI CELLULE ISTIODI MONONUCLEATE

89 COCCIDIOIDOMICOSI (Coccidioides immitis) La Coccidioidomicosi è principalmente una malattia polmonare. Circa il 60% delle infezioni nelle zone endemiche sono asintomatiche. In circa il 25% dei casi si sviluppa una sindrome simil-influenzale e la guarigione si verifica senza terapia. C. immitis può infettare il SNC

90 COCCIDIOIDOMICOSI (Coccidioides immitis) La nicchia ecologica di comprende i deserti della California, Arizona, New Mexico, Texas e Messico del Nord E’ stato isolato anche in piccoli focolai in centro e sud America.

91 COCCIDIOIDOMICOSI (Coccidioides immitis) C. immitis è un fungo dimorfico E’ UN SAPROFITA quando si trova nel suolo e un PARASSITA negli organismi (uomo, animali) Come saprofita il ciclo vitale comincia con le spore (artroconidi) che si sviluppano in un micelio. Il micelio matura e forma le spore. Gli antroconidi vengono rilasciati e germinano in nuovi miceli. Come parassita il fungo viene inalato come antroconidi dagli animali. Si formano quindi sferule piene di endospore La temperatura e la tensione d’ossigeno determinano la scelta tra i due cicli

92 COCCIDIOIDOMICOSI (Coccidioides immitis) Il fungo è trasportato dal vento e quindi può diffondersi a diverse miglia di distanza

93 Coccidioidomicosi del polmone.

94 Spherule of Coccidioides immitis con endospore.

95 PARACOCCIDIOIDOMICOSI (Paracoccidioides brasiliensis) E’ una malattia cronica delle mucose, cute e polmoni Questa malattia si verifica in Messico e nel Sud America. Elevato numero di casi in Brasile

96 Paracoccidioidomicosi: Mucosa orale

97 Paracoccidioides brasiliensis.

98 SPOROTRICHOSI (Sporothrix schenckii) E’ un’infezione cronica dei tessuti cutanei e subcutanei con formazione di ulcere Anche il coinvolgimento dei polmoni è descritto sempre più frequentemente Occasionalmente si può sviluppare il micetoma L’incidenza è mondiale

99 Sporothrix schenckii

100 SPOROTRICHOSI (Sporothrix schenckii) Malattia tipica dei giardinieri Si sviluppa una pustola generalmente a livello delle dita della mano Il fungo infetta il sistema linfatico e si diffonde lungo il braccio con ulcerazioni, formazione di ascessi, che possono rompersi liberando grosse quantità di pus La progressione generalmente si blocca a livello delle ascelle

101 Sporotrichosi

102 La diagnosi di infezione fungina - Segni e sintomi - Microscopia - Tecniche colturali - Sierologia - Imaging - Endoscopia - Biopsia - Biologia molecolare

103 DIAGNOSI MICROBIOLOGICA DI MICOSI  DIMOSTRAZIONE MICROSCOPICA E/O COLTURALE DELL’AGENTE EZIOLOGICO  OSSERVAZIONE DIRETTA: 1. direttamente nei materiali fluidi stemperati in soluzione fisiologica; 2. NEI MATERIALI DENSI E COMPATTI (es. squame epidermiche, peli, frammenti di unghia o tessuto) SI TRATTA CON NaOH O KOH 10% A CALDO PER IDROLIZZARE PROTEINE, LIPIDI E IN PARTE I POLISACCARIDI  RICERCA DEI MICETI NELLE SEZIONI ISTOLOGICHE: A) COLORAZIONE EMATOSSILINA-EOSINA B) COLORAZIONE DI SCHIFF (SPECIFICA PER LE ALDEIDI). LE ALDEIDI SI FORMANO NELLA PARETE CELLULARE FUNGINA DAI POLISACCARIDI PREVIO TRATTAMENTO CON ACIDO PERIODICO. LE ALDEIDI POI REAGISCONO CON IL REATTIVO DI SCHIFF (ACIDO FUCSIN SOLFOROSO) INCOLORE FORMANDO UN COMPOSTO CHINONICO ROSSO

104 COLORAZIONE GOMORI-GRACOTT: REAZIONE DI OSSIDO-RIDUZIONE FRA GRUPPI ALDEIDICI (PRODOTTI IN MODO ANALOGO ALLA R. DI SCHIFF) E IL COMPLESSO METANAMINA-NITRATO DI ARGENTO → RIDUZIONE AD ARGENTO METALLICO CHE EVIDENZIA I TALLI FUNGINI  ESAME COLTURALE: FONDAMENTALE SE LA RICERCA MICROSCOPICA E’ NEGATIVA  AGAR SABOURAUD ± ANTIBIOTICI  CRESCITA A 25° o 37° A SECONDA DELLE VARIE SPECIE  CRESCONO A ≠ pH 3-7 (OTTIMALE pH 6-7)

105  IMPORTANTE ESAME MORFOLOGICO DELLE COLONIE PER L’IDENTIFICAZIONE DELLE MUFFE (IN LATTOFENOL BLUE COTTON) FENOLO ACIDO LATTICO GLICERINA BLUE COTTON  PER IDENTIFICAZIONE DEI LIEVITI IMPORTANTI PROVE BIOCHIMICHE: TEST UREASI. PROVE DI FERMENTAZIONE E ASSIMILAZIONE DEGLI ZUCCHERI E ALTRE SOSTANZE

106 Microscopia e sospetto di infezione fungina Tutti i materiali sospetti devono essere colorati con metodiche specifiche per i funghi - - Al Gram e in EE i funghi possono essere presi per artefatti, filamenti di fibrina o fibre necrotiche - - Colorazioni specifiche per i funghi sono il PAS e il GROCOTT - - All’esame diretto delle ife si devono analizzare la formazione dei setti e la ramificazione - - Tecniche di immunoistochimica per la DD fra Aspergilli e Zigomiceti - -

107 Test molecolari per la diagnosi diretta

108 Antifungal Susceptibility Testing

109 DIAGNOSI SIEROLOGICA RICERCA DI ANTIGENI FUNGINI: NELLA CANDIDIASI SI RICERCANO ANTIGENI POLISACCARIDICI O GLICOPROTEICI DELLA TUNICA. SI CERCANO ANCHE ANTIGENI INTRACITOPLASMATICI NELLE CRIPTOCOCCOSI SI RICERCA L’ANTIGENE CAPSULARE (TEST DI AGGLUTINAZIONE) SIA NEL LIQUOR CHE NEL SIERO NELLE ASPERGILLOSI SI RICERCANO ANTIGENI CON IMMUNODIFFUSIONE NELLE MICOSI DA FUNGHI DIMORFI SI USA LA FISSAZIONE DEL COMPLEMENTO UTILIZZANDO FRAZIONI ANTIGENICHE DELLA CELLULA DI LIEVITO E ANTIGENI SOLUBILI DA FILTRATI COLTURALI DI MUFFE IMMUNOFLUORESCENZA PER CERCARE MICETI PATOGENI IN SEZIONI ISTOLOGICHE

110 La sierologia nelle infezioni fungine Identificazione degli anticorpi anti-Candidaanti-Aspergillus: sensibilità % reazione debole o assente e comunque ritardata nei pazienti immunocompromessi Identificazione degli anticorpi anti-Candidaanti-Aspergillus: sensibilità % reazione debole o assente e comunque ritardata nei pazienti immunocompromessi - -

111 Ricerca di anticorpi Limitata alle infezioni subcutanee e sistemiche E’ comunque meno significativa della diagnosi diretta nella maggior parte dei casi

112

113 Aspergillus niger Aspergillus terreus

114 FARMACI ANTIFUNGINI

115 Farmaci antifungini successo minore rispetto a farmaci antibatterici perchè le cellule fungine sono più simili a quelle umane (tossicità) inibitori della sintesi della parete è convertito dai funghi in 5-fluoro uracile che si incorpora nell’RNA al post dell’uracile (effetti collaterali)

116 Farmaci antifungini polienici legame agli steroli o inibizione della sintesi: danni alla membrana fungina

117 FARMACI ANTIFUNGINI 1.Azolici 2.Polienici 3.Allilamine 4.Morfoline 5.Antimetaboliti 6.Echinocandine 7.Poliossine

118 Farmaci che agiscono sulla membrana cellulare La membrana cellulare dei funghi possiede ergosterolo, composto analogo al colesterolo. L'assenza di ergosterolo nelle membrane cellulari dell'uomo, rendono questo composto il bersaglio più comune della terapia antimicotica. L'assenza o la ridotta presenza dell'ergosterolo nelle membrane fungine, comporta una instabilità osmotica e metabolica della cellula fungina, compromettendone la riproduzione e le attività infettive Azoli –Il fluconazolo, l’itraconazolo Polienici –l'amfotericina B o la nystatina. Allilamine –La terbinafina Morpholine –L'amorolfina

119 Gli antifungini azoli comprendono due classi di derivati a struttura imidazolica o triazolica presentano lo stesso spettro di azione antifungina e lo stesso meccanismo di azione. AZOLI

120 Meccanismo d’azione i derivati azolici inibiscono la SINTESI DELL’ERGOSTEROLO bloccando l’enzima 14-alfa-demetilasi a livello del citocromo P450 (P45014DM: questo enzima viene utilizato nella via biosintetica degli steroli che porta alla conversione del lanosterolo in ergosterolo). Tutti gli azolici sono embriotossici e teratogeni! Principali composti: Fluconazolo Itraconazolo

121 Fluconazolo Caratteristiche - Idrosolubile (somministrabile per via endovenosa) - Buona e rapida diffusione (comprese saliva, secrezioni respiratorie, liquor) Indicazioni - Candidosi orofaringea e vaginale - Candidosi disseminate (di prima scelta nei pz HIV) -Criptococcosi (nelle forma extrameningee e come mantenimento nelle meningiti) - Chemioprofilassi delle candidosi sistemiche (nei pz sottoposti a trapianto di M.O. per 75 gg dopo l’inizio della terapia di preparazione)

122 Fluconazolo E’ uno degli azoli più usati, Per l'ampio spettro d'azione e per la bassa tossicità, il fluconazolo è usato comunemente nella profilassi nei pazienti trapiantati.

123 Spettro: Lieviti (Candida spp ma non C. krusei e C. glabrata; anche alcuni isolati di C. albicans possono mostrare resistenza.) Dermatofiti (Tricophyton spp, Microsporum spp) Dimorfi (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis) Non attivo verso Aspergillus Fluconazole Etest and disk test for Candida albicans

124 Itraconazolo E’ impiegato nelle infezioni da lieviti e anche da funghi filamentosi come Aspergillus.

125 In generale gli azoli trovano largo impiego nelle infezioni opportunistiche ospedaliere ma anche come composti di pomate topiche per il trattamento di infezioni cutanee più o meno gravi.

126 POLIENICI (n.b. polieni: gli alcheni che contengono più doppi legami fra gli atomi di Carbonio, come dieni, trieni…) Amfotericina B (Fungizone®) Nistatina Si legano agli steroli, e preferenzialmente all’ergosterolo della membrana cellulare fungina.

127 Polieni Questi composti, per la loro peculiare struttura, si legano al colesterolo (blanda adesione) e all'ergosterolo (adesione tenace), grazie alla formazione di legami ad alta affinità Sono in grado di legarsi a vicenda, attratti l'un l'altro dalla presenza di gruppi ad affinità idrofilica ed idrofobica Questo determina la formazione di canali di membrana aventi nell'anello interno i composti polienici e nell'anello esterno, l'ergosterolo o il colesterolo A differenza degli altri farmaci che agiscono sulla parete cellulare (fungostatici, bloccano crescita e proliferazione), i composti polienici hanno una diretta attività fungicida, ovvero, in grado di uccidere i funghi infestanti.

128 Il legame all’ergosterolo provoca la FORMAZIONE DI PORI con conseguente perdita della integrità osmotica della membrana fungina. Si ha perdita di potassio, magnesio, zuccheri, metaboliti, seguita da morte cellulare. OH O OO O PORO ERGOSTEROLO FOSFOLIPIDI Amfotericina B Polienici: meccanismo d’azione

129 Spettro antifungino ampio, ma - bassi valori di MIC  1  g/mL per: lieviti (Candida spp, C. glabrata, Cryptococcus neoformans) dimorfi (Hisptoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Penicillium marneffei) - alti valori di MIC per i funghi filamentosi (Aspergillus spp, Mucorales) Indicazioni Micosi sistemiche preferita ai derivati azolici: forme rapidamente progressive, immunodepressi interessamento del SNC. Neutropenici con febbri ndd e terapia antibiotica empirica non efficace  amfotericina B (sospetta fungemia)

130 Amfotericina B: effetti collaterali Benché l'amfotericina B sia un farmaco molto potente e con un ampio spettro d'azione, non è privo di attività tossica, spesso anche molto spiccata; La sua non perfetta selettività, comporta il legame anche con il colesterolo, provocando effetti citopatici in molte cellule, comprese quelle nervose e miocardiche Inoltre, l'amfotericina B non è solubile; questi problemi hanno portato alla formulazione di composti liposomiali, in grado di solubilizzare l'amfotericina B e prevenirne la tossicità. Nonostante questi problemi, l'amfotericina B è l'antimicotico più utilizzato

131 Effetti collaterali - ad inizio terapia: febbre e reazioni sistemiche per liberazione di IL-1 e TNF: brividi, ipotensione, tachipnea  collasso cardiocircolatorio e fenomeni anafilattici - reazioni locali - tromboflebite - nefrotossicità (tardiva) iperazotemia nell’80%, indispensabile monitoraggio funzione renale. - Ipokaliemia (carenza di potassio nel sangue) 25-35%, supplementi di KCl. - anemia normocromica 75% dei casi (non grave). Amfotericina B Liposomiale (L-AMB, Ambisome™): più solubile e meno tossica

132 Allilamine Terbinafina La terbinafina agisce inibendo la biosintesi dell’ergosterolo agendo sull’enzima squalene epossidasi. La terbinafina è usata per il trattamento delle infezioni da dermatofiti. È più efficace e meno tossica della griseofulvina, farmaco che agisce inibendo la mitosi interagendo con i microtubulie rompendo il fuso mitotico della cellula fungina. Morfoline Amorolfina. Composti analoghi alle Allilamine. Antimetaboliti 5-Fluorocytosina Agisce come inibitore della sintesi del DNA che dello RNA tramite conversione intracitoplasmatica della 5-fluorocitosina in 5-fluorouracile.

133 Farmaci che agiscono sulla sintesi della parete cellulare La parete cellulare dei funghi è formata da glucano, mannano e chitina. Il blocco degli enzimi chiave catalizzanti la sintesi della parete rappresenta un ottimo approccio terapeutico Echinocandine –La cilofungina e la caspofungina agiscono bloccando la sintesi del 1,3 beta glucano, presumibilmente inibendo l’enzima 1,3-beta-glucano sintasi. –Per la bassa tossicità, la caspofungina viene utilizzata in associazione ad altri farmaci per l'eradicazione delle infezioni difficili o come farmaco di elezione per la cura delle infezioni sostenute da Candida albicans o da altre specie di Candida. –La caspofungina è spesso utilizzata come supporto nelle malattie polmonari sostenute da Aspergillus spp. Poliossine –La nikkomicina Z è il principale farmaco della classe delle poliossine, che agiscono bloccando la sintesi della chitina, componente fondamentale per la sintesi della parte. –La nikkomicina Z trova largo uso come antimicotico topico e sistemico, soprattutto nei soggetti sensibili alla terapia antimicotica classica.

134 Echinocandine Cilofungina Caspofungina Appartengono alle echinocandine, e agiscono bloccando la sintesi del 1-3-beta glucano a livello della parete fungina, presumibilmente inibendo l’enzima 1,3-beta-glucano sintasi. Poliossine Nikkomicina Z Agiscono bloccando selettivamente la sintesi della chitina.

135 INIBITORI DELLA SINTESI DEI GLUCANI La mancanza di enzimi che portano alla sintesi dei glucani nelle cellule dei mammiferi li rendono un target interessante Caspofungina blocca la sintesi di uno dei principali componenti della parete fungina: 1-3-beta-D-glucano.

136 Farmaci che agiscono sul metabolismo fungino La presenza di enzimi fungini specifici, soprattutto per la sintesi degli acidi nucleici e l'allestimento dell'apparato mitotico, rende possibile la terapia antimicotica anche a questo livello. Come per gli inibitori della sintesi dell'ergosterolo (esclusi i polienici), questi composti hanno un'attività fungostatica e non fungicida. Antimetabolici –La 5-fluorocytosina, agisce come inibitore della sintesi del DNA e dell’RNA tramite conversione intracitoplasmatica della 5- fluorocitosina in 5-fluorouracile, composto in grado di bloccare tutto l'apparato replicativo fungino. Questo composto, relativamente poco tossico, ha la particolarità di oltrepassare la barriera ematoencefalica ed ematoliquoriale, rendendolo il farmaco di elezione per la terapia delle meningiti sostenute da Candida, Aspergillus e Cryptococcus neoformans – La griseofulvina è farmaco in grado di ostacolare la sintesi dell'apparato mitotico, interagento con la sintesi delle struttura citoscheletriche; viene usato in associazione con altri antifungini, per aumentarne l'azione fungostatica.

137 Griseofulvina Nistatina Miconazolo Econazolo Amfotericina B Flucitosina ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo micosi superficialimicosi sistemiche FARMACI ANTIMICOTICI

138 INTERAZIONE OSPITE-PARASSITA: suscettibilita’ dell’ospite I soggetti immunocompetenti hanno un alto grado di resistenza naturale all’infezione fungina dovuta soprattutto alle barriere cutanee e mucose. Un ruolo importante è svolto da: acidi grassi insaturi a lunga catena, pH, turnover epiteliale e dalla natura dello strato corneo in cui vi è scarsita di acqua.

139 - l’albero respiratorio, il tratto gastrointestinale e l’epitelio vaginale sono rivestiti da membrane mucose lavate da fluidi che contengono sostanze antimicrobiche - spesso è presente epitelio ciliato che rimuove materiale estraneo. I fagociti umani presentano recettori per il mannosio e per i  -glucani. L’interazione può essere mediata anche da anticorpi opsonizzanti.

140 INTERAZIONE OSPITE-PARASSITA: risposte immuni Dati clinici e sperimentali indicano che sia l’immunità umorale che quella cellulo-mediata (CMI) sono importanti nel controllo delle infezioni fungine, ma la CMI sembra essere più importante I MANNANI E I GALATTOMANNANI SONO RESPONSABILI DELLE RISPOSTE IMMUNI VERSO I FUNGHI DI IMPORTANZA MEDICA.

141 PAMP - Candida albicans: mannano - fosfolipomannani INTERAZIONE OSPITE-PARASSITA: interazione tra TOLL-LIKE RECEPTORS e PAMPs, pathogen-associated molecular patterns INTERAZIONE OSPITE-PARASSITA

142 Risposta immmune : dopo il riconoscimento e la presentazione da parte delle APC di antigeni fungini ai linfociti T in associazione con molecole MHC, segue attivazione e proliferazione di linfociti T capaci di potenziare mediante produzione di citochine l’attività di fagociti e di indurre ipersensibilità ritardata (DTH).

143 Ruolo del DIMORFISMO nella patogenicità La patogenicità dei miceti in fase lievitiforme è riferibile: - alla capacità di sopravvivere e replicare all'interno dei fagociti polimorfonucleati (Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis) - alla capacità di essere diffusi dai fagociti stessi Se l'elemento cellulare fagocitato è la spora, questa può andare incontro a germinazione e con il tubulo germinativo può perforare la membrana del fagocita. La patogenicità dei miceti in fase miceliale è riferibile: - alla penetrazione dei tessuti ad opera dell‘ accrescimento ifale - alla capacità di sfuggire alla fagocitosi in virtù delle elevate dimensioni PLEIOMORFISMO è la variazione di Ag di membrane a seguito di transizione dimorfa. Il micete può così evadere in tutto o in parte la risposta anticorpale instauratasi.

144 Dopo l’incontro con il fagocita si può avere: A)fagocitosi ed uccisione intracellulare (LIEVITI e SPORE vengono uccisi nel fagolisosoma per pH acido, ioni, enzimi litici) B) uccisione extracellulare (le IFE sono uccise da PMN per rilascio di ossidanti come H 2 O 2, O 2 -, NO 2 - ) C) fagocitosi senza uccisione

145 RIASSUMENDO

146 Quindi...

147

148 Tipi diversi di malattia da miceti: 1. IPERSENSIBILITÀ - reazione allergica ad antigeni delle spore fungine: polmonite da ipersensibilità. 2. MICETISMO – avvelenamento da funghi velenosi 3. MICOTOSSICOSI - avvelenamento da prodotti alimentari contaminati da metaboliti secondari tossici: - alcaloidi dell’ergotammina: blocco alfa-adrenergico, con vasocostrizione periferica, necrosi e gangrena - agenti psicotropi: psilocina, LSD - aflatossine (Aspergillus flavus): malattia X del tacchino. 4. Micosi: le INFEZIONI !!

149 CLASSIFICAZIONE DELLE MICOSI (In base alla sede)  SUPERFICIALI: infezioni limitate allo strato esterno della cute e ei capelli (Pityriasis versicolor, Tinea nigra, Piedra bianca, Piedra nera)  CUTANEE: infezioni che invadono profondamente la cute e gli annessi (dermatofitosi, candidiasi cutanee e delle mucose visibili)  SOTTOCUTANEE: infezioni del derma, tessuto sottocutaneo, muscolo, fasce (sporotricosi, micetomi)  SISTEMICHE - Primitive (da funghi dimorfi) - Secondarie (OPPORTUNISTICHE: candidiasi, criptococcosi, aspergillosi, zigomicosi)

150 Micosi superficialiMicosi cutanee Candidosi delle mucoseMicosi sottocutanee

151 Micosi profonde


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