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Il ciclo dell'azoto è un ciclo biogeochimico con il quale l'azoto si muove principalmente tra l'atmosfera, il terreno e gli esseri viventi. Questo ciclo.

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3 Il ciclo dell'azoto è un ciclo biogeochimico con il quale l'azoto si muove principalmente tra l'atmosfera, il terreno e gli esseri viventi. Questo ciclo viene definito gassoso poiché il pool di riserva, cioè il serbatoio di questo elemento chimico, è appunto l'atmosfera, dove l'azoto occupa circa il 78 % del volume totale.

4 L'importanza del ciclo per gli organismi viventi è dovuta alla loro necessità di assimilare azoto per la formazione di composti organici vitali, quali le proteine e gli acidi nucleici, ma, ad eccezione di particolari batterii, l'azoto atmosferico non può essere direttamente assorbito dagli organismi e ciò rappresenta spesso un fattore limitante per lo sviluppo forestale. Le piante, però, possono assimilare l'azoto tramite l'assorbimento di alcuni composti azotati (nitriti, nitrati e sali d'ammonio) che, disciolti nell'acqua, giungono fino alle loro radici Una volta organicato nella fitomassa, l'azoto viene quindi trasferito agli organismi eterotrofi, come gli animali, mediante la catena alimentare. La decomposizione dei resti organici restituisce al terreno l'elemento, che può ritornare nell'atmosfera grazie all'azione di alcuni batteri specializzati. Questo ciclo risulta molto complesso proprio perché l'atomo di azoto può entrare a far parte di un elevato numero di molecole: azoto molecolare, ammoniaca e sali d'ammonio, nitriti, nitrati ed azoto organico. I processi chimici coinvolti per la loro formazione possono essere suddivisi in quattro tipi: azotofissazione, ammonificazione, nitrificazione e denitrificazione

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14 La concentrazione di aa. nel plasma (espressa come N amminico) è pari a 4-6 mg/dl Sono in gran parte di origine alimentare (dalla digestione delle proteine e dall’assorbimento intestinale) e dal catabolismo delle proteine endogene). L’amminoacidemia risente essenzialmente dello stato di funzionalità epatica. normalità: N ureico/N aminico > 2 epatopatie: N ureico/N aminico < 2 Ma per la diagnosi è molto più importante l’amminoaciduria (eliminazione urinaria degli aa). L’escrezione urinaria di aa aumenta in alcune condizioni patologiche.

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29 Assorbimento intestinale degli amino acidi Vengono assorbiti dall’intestino con un trasporto “attivo”simile a quello visto per il glucosio Specifici trasportatori fanno entrare gli amino acidi insieme a ioni Na+: La pompa di Na+ implica l’idrolisi di ATP

30 Amino acidi essenziali e non Per la sintesi proteica devono essere disponibili tutti e 20 gli amino acidi naturali Alcuni amino acidi non possono essere sintetizzati e devono essere introdotti con la dieta (aa essenziali) La fenilalanina è necessaria per la sintesi degli ormoni tiroidei e dell’adrenalina

31 Cosa succede se mancano gli aa essenziali? In caso di mancanza di aa essenziali l’organismo è costretto a demolire alcune sue proteine  Durante il digiuno prolungato il fegato può perdere il 50% delle proprie proteine, il muscolo scheletrico il 30% e il cuore solo il 3%  Alcune proteine del fegato e del muscolo scheletrico possono quindi servire da “riserva” di amino acidi

32 Catabolismo degli aminoacidi La funzione primaria degli amino acidi è la loro utilizzazione per la sintesi proteica  Gli amino acidi in eccesso rispetto alla richiesta della sintesi proteica vengono catabolizzati a scopo energetico  Gli amino acidi delle proteine rappresentano (ricordarsi perché invece non possiamo convertire gli acidi grassi in glucosio) praticamente le uniche sostanze trasformabili in glucosio da parte dell’organismo. (ricordarsi perché invece non possiamo convertire gli acidi grassi in glucosio)

33 pag. 33 IL METABOLISMO DEI COMPOSTI AZOTATI

34 Animali ammoniotelici: la maggior parte dei vertebrati acquatici così come i teleostei e le larve degli anfibi Animali ureotelici: molti vertebrati terrestri e gli squali Animali Uricoltelici: uccelli e rettili

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37 IL DESTINO METABOLICO DEGLI AMINOACIDI NEL FEGATO 20 AMINOACIDI ORDINARI PROTEINE AMMINE BIOGENE (istamina, adrenalina, dopamina, serotonina) proteolisisintesi proteica transaminazione (interconversione) (vit. B 6  PLP) decarbossilazion e ALFA-CHETOGLUTARATO (intermedio ciclo di Krebs) NH 3 PURINE PIRIMIDINE deaminazione GLUTAMMATO CICLO DELL’UREA EME GLUCOSO CORPI CHETONICI chetogenesi gluconeogenesi

38 AMMINOACIDI METABOLISMO del GRUPPO AMMINICO

39 IL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI: LA TRANSAMINAZIONE Le reazioni di transaminazione, catalizzate da transaminasi PLP - dipendenti, consentono l’interconversione di 18 aminoacidi su 20 (lisina e treonina) e comportano tutte come reagenti il glutamato e l’alfa-chetoglutarato. Esempio: elevata concentrazione di alanina, bassa concentrazione di aspartato: Alanina + alfa-chetoglutarato piruvato + glutamato 1°AA 1° chetoacido 2° chetoacido 2°AA glutamato + ossalacetato alfa-chetoglutarato + aspartato Queste reazioni sono reversibili, hanno Keq prossime all’unità e quindi la loro direzione si sposta dipendentemente dalle concentrazioni dei reagenti. La presenza fissa della coppia alfa-chetoglutarato – glutamato consente di spostare il gruppo aminico distribuendolo fra i vari aminoacidi e mantenendo così equilibrato, per le necessità cellulari, il “pool” aminoacidico. GPT GOT

40 Transaminazione E’ il processo con cui un amino acido perde il gruppo aminico, tappa fondamentale verso il catabolismo Il gruppo aminico viene trasferito (reversibilmente) da un amino acido ad un a- cheto acido Il processo è catalizzato dalle transaminasi o aminotransferasi

41 Compito di questi due enzimi è di incanalare i gruppi amminici verso due composti acido glutammico ed aspartico. Il primo andrà incontro a desaminazione ossidativa con produzione di potere riducente NAD(P)H ed il secondo donerà il gruppo amminico alla citrullina nel ciclo dell’urea

42 Transaminazione NH 2 | + HOOC - CH - R 1 O || HOOC - C - R 2 O || + HOOC - C - R 1 NH 2 | HOOC - CH - R 2

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45 VITAMINA B6 Assorbimento Viene assorbita per diffusione passiva. Prima dell’assorbimento il gruppo 5-fosfato di ciascuna forma di vitamina B6 viene idrolizzato da fosfatasi specifiche. Nel citosol delle cellule epiteliali intestinali la vit B6 viene nuovamente fosforilata e lì trattenuta. Viene trasporta dal plasma, legata all’albumina e dai globuli rossi, legata all’emoglobina. La maggior parte viene immagazzinata nel fegato e successivamente trasportata ai tessuti periferici via plasma, in forma defosforilata. Il PL in eccesso viene irreversibilmente convertito in 4-acido piridossico, escreto con le urine

46 VITAMINA B6 assorbimento

47 La piridossina viene trasformata in piridossale e/o piridossamina, che sono i precursori delle rispettive forme fosforilate biologicamente attive: il piridossalfosfato (PLP) la piridossamina fosfato (PMP). Questi sono le forme coenzimatiche di numerose reazioni metaboliche degli AA e delle amine.

48 VITAMINA B6 CONVERSIONE NELLA FORMA ATTIVA

49 legame del gruppo aminico con il gruppo aldeidico del PLP Tutte le reazioni in cui interviene la vitamina B6 avvengono previo legame del gruppo aminico con il gruppo aldeidico del PLP formando un “base di Schiff”. Mediante lo spostamento del doppio legame della base di Schiff verso il legame da scindere si hanno reazioni diverse quali: transaminazione, decarbossilazione degli AA Deaminazione ossidativa delle amine Deidratazione della serina distacco dello zolfo dalla cisteina Racemizzazione enzimatica (porta all’interconversione degli L- e D-aminoacidi ) Metabolismo del triptofano (trasformazione dell’ac. xanturenico in ac. nicotinico) Trasformazione ac. Linoleico in ac. arachidonico Formazione sfingolipidi della guaina mielinica Sintesi neurotrasmettitori Formazione ac. δ-amino-levulinico, precursore della sintesi dell’EME Il PLP è presente nell’enzima glicogeno-fosforilasi. Partecipa al metabolismo del frammento monocarbonioso (trasformazione della serina in glicina ad opera dell’idrossimetiltrasferasi )

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51 VITAMINA B6 RUOLO METABOLICO

52 VITAMINA B6 metabolismo della metionina

53 FONTI ALIMENTARI In natura è presente sia negli alimenti di origine vegetale (cereali, legumi, ortaggi ) che animale e derivati (fegato, rene, uova, latte, formaggio ). E' sintetizzata anche dalla flora intestinale. Viene assorbita nell’intestino tenue. FABBISOGNO Il livello di assunzione, calcolato in base a un apporto proteico del 15% con la dieta, è di 1,5 mg per 100 g di proteine alimentari. L'ipervitaminosi determina una neuropatia sensoriale periferica.

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55 CARENZE Il deficit di vitamina B6 è raro e può causare disturbi al sistema nervoso, caratteristici soprattuto nel bambino irritabilità, stato depressivo, convulsioni astenia depressione altre manifestazioni: crampi muscolari e lesioni mucose (glossite), lesioni della cute attorno agli occhi al naso e alla bocca (dermatite), anemia microcitica

56 Transaminazione Gli a-cheto acidi che partecipano al processo sono: a- chetoglutarato, piruvato e ossalacetato Glutammato-ossalacetato transaminasi o GOT

57 Glutammato alanina aminotrasferasi o GTP

58 Nel loro insieme le transaminazioni tendono a convogliare il gruppo aminico degli amino acidi sull’a-chetoglutarato per formare glutammato  Il glutammato perde poi il gruppo aminico nella deaminazone ossidativa per rigenerare alfa-chetoglutarato  Importanza diagnostica (elevata concentrazione nel sangue indice della lesione di organo e rilascio in circolo)  GOT per il miocardio  …GTP per il fegato Transaminazione

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61 Visione generale del metabolismo epatico e muscolare

62 Deaminazione Il definitivo distacco del gruppo aminico degli amino acidi avviene nel processo di deaminazione, che può essere:  Ossidativo  Non ossidativo

63 Glutammato deidrogenasi Costituisce il principale processo di formazione dell’ammoniaca (nei mitocondri):

64 Deaminazione non ossidativa

65 Decarbossilazione degli aminoacidi La terza via del catabolismo degli amino acidi consiste nella loro decarbossilazione nelle corrispondenti amine: Catalizzate da specifiche decarbossilasi  Vengono prodotte alcune amine importanti come istamina (vasodilatatoria), serotonina (vaso costrittore), dopamina (precursore dell’adrenalina)

66 Poliamine Le poliammine sono composti organici aventi due o più gruppi amminici, le più comuni sono putresceina, cadaverina, spermidina, e spermina, che sono fattori di crescita per cellule eucariotiche e procariotiche. Le poliammine sono sintetizzate solo da cellule eucariotiche attraverso una via biochimica altamente regolata, la loro funzione attuale non è ancora del tutto chiara anche se sembrano avere funzioni stimolanti la proliferazione cellulare e certamente giocano un ruolo fondamentale nel superavvolgimento della catene del DNA nel nucleo cellulare. Le poliammine sono a pH fisiologico dei policationi, ed è proprio questa caratteristica chimica che conferisce ad esse grande affinità per il DNA, che è un polianione ma anche per altri cationi fisiologici come, lo ione Mg++ o Ca++. Se la sintesi delle poliammide viene bloccata la crescita cellulare viene bloccata o profondamente rallentata. Recenti test farmacologici hanno evidenziato la capacità delle poliammine di agire come potenti modulatori di vari recettori canale come i recettore per il glutammato NMDA e alcuni recettori canale come quello per il potassio.

67 Il Ciclene è la più rappresentativa poliammina ciclica. La putresceina (detta anche putrescina o putrescene) è un composto chimico organico di formula NH2(CH2)4NH2 (1,4-diamminobutano o butano-1,4-diammino) che scaturisce dalla carne in putrefazione e ne reca il caratteristico odore fetido. È in diretta relazione con la cadaverina; entrambi sono prodotti dalla rottura degli aminoacidi negli organismi, un processo comune anche agli organismi vivi ma evidente per quelli morti. Infatti, la putresceina è sintetizzata dalle cellule vive e sane, per azione dell‘ ornitina decarbossilasi. Le poliammine, delle quali la putresceina è una delle più semplici, è uno dei fattori di crescita essenziali per la divisione cellulare. La famiglia dei composti dall'odore nauseabondo include il metantiolo e l'acido butirrico.

68 La cadaverina, una diammina fetida, è un prodotto di degradazione delle proteine, in particolare è il prodotto di decarbossilazione dell’aminoacido lisina. Si sviluppa nei processi di putrefazione dei tessuti animali, insieme alla putrescina e ad altre poliammine. La cadaverina presenta una certa tossicità, ha formula bruta NH2(CH2)5NH2 ed è molto simile alla putresceina dalla quale si differenzia per la catena alchilica formata da cinque CH 2 anziché quattro. Il suo nome IUPAC è 1,5-diamminopentano. La cadaverina è anche riscontrabile in piccole quantità nel liquido seminale e in alcuni organismi marini. La spermina appartiene alla classe delle poliammine ed è coinvolta nel metabolismo cellulare, è presente in tutte le cellule eucariotiche. Si forma a partire dalla spermidina per addizione di un amminopropilico ad opera dell'enzima spermina sintasi. Si riscontra in numerosi organi e tessuti ed è un fattore di crescita essenziale per molti batteri. A tutti i valori di pH superiori inferiori a 10 la spermina ha almeno un azoto protonato, a pH fisiologico ha tutti gli azoti protonati ed è dunque un policatione. policatione

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70 Un processo importante cui vanno incontro gli aminoacidi è la sintesi delle amine biogene:  Dalla tirosina dopamina  Dal triptofano serotonina  Dall’ istidina istamina  Dall’acido glutamico acido γ-amino butirrico (GABA)

71 L'istamina viene sintetizzata a partire dall'istidina ad opera di un enzima chiamato istidina-decarbossilasi.L’istamina, assieme ad altre sostanze quali la tiramina, la cadaverina, la putrescina, sono composti azotati, chiamati anche “ammine biogene”, che possono essere presenti in vari tipi di alimenti a seguito dell’azione di microrganismi. Le più importanti sindromi di origine alimentare causate dall’ingestione di ammine biogene sono l’avvelenamento da istamina (sindrome sgombroide) e l’intossicazione da tiramina (sindrome del formaggio), documentate da numerosi studi epidemiologici.istidinaistidina-decarbossilasi L'istamina come ormone tessutale gioca un ruolo come messaggero in tanti processi: immunitari (infiammazione), neurovegetativi / organici, cardiaci.ormone

72 È immagazzinata in vescicole citoplasmatiche che si trovano in cellule specializzate come i granulociti basofili, le piastrine, i mastociti, i primi due circolanti nel sangue, l'ultimo intersperso nel tessuto connettivo intorno ai vasi sanguiferi, nella cute nelle mucose del canale digerentee dell'apparato respiratorio. L’istamina è contenuta nei granuli delta delle piastrine, nei granuli dei mastociti e dei basofili. I mastociti sono cellule residenti nel tessuto connettivo che possiedono sulla superficie recettori per le IGE, immunoglobuline rilasciate nell'organismo a seguito di una reazione allergica. i recettori sulla superficie dei mastociti si legano alle IgE circolanti e tutto questo complesso si lega all'allergene (che ha scatenato la reazione). Questo attacco provoca una serie di reazioni all'interno dei mastociti che provocano il rilascio finale di molte sostanze, tra cui appunto l'istamina. L'effetto dell'istamina, che accompagna la vasodilatazione, è di alterare l'equilibrio idrico tra l'acqua contenuta nel sangue e l'acqua contenuta nel tessuto connettivo: il risultato è un accumulo di acqua nel tessuto connettivo che provoca gonfiore, il quale può costituire un rischio serio se si sviluppa nella gola o nei bronchi. L'acqua in eccesso viene solitamente eliminata attraverso gli occhi e il naso nel corso dell'allergia. Una seconda esposizione all'allergene può avere effetti molto violenti perché in quel caso gli anticorpi (immunoglobuline) IgE sono già presenti sul mastocita. L'istaminasi, un enzima che neutralizza l'istamina, è contenuta nei granuli dei globuli bianchi eosinofili, che vengono richiamati da sostanze (chiamate chemiotattiche) liberate anche dagli stessi mastociti.

73 La tiramina è una ammina derivata dall'amminoacido tirosina. È una feniletilamina sostituita. Ampiamente presente nell'organismo degli esseri viventi, viene sintetizzata per decarbossilazione della tirosina in seguito a processi fermentativi o di decomposizione batterica. Cibi ricchi di tiramina sono i formaggi, le carni lavorate, la salsa di soia e altri prodotti alimentari fermentati. Pesce, cioccolato e bevande alcoliche, tra le quali il vino rosso, sono un'altra considerevole fonte di tiramina. Essa è anche una delle principali sostanze a cui sono imputati gli effetti legati all'ubriachezza e al conseguente mal di testa. È anche una molecola responsabile di allergie alimentari.

74 Il triptofano è un amminoacido poco polare, la sua molecola è chirale. L'enantiomero L è uno dei 20 amminoacidi ordinari, il suo gruppo laterale è un indolile. Negli esseri umani è essenziale, cioè va assunto tramite l'alimentazione, dato che l'organismo umano non è in grado di sintetizzarlo. Il triptofano è anche un precursore della serotonina (un neurotrasmettitore) e della melatonina. La serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) è un neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato nei neuroni serotoninergici nel sistema nervoso centrale, nonché nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale. Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre diversi siti corporei: Nella parete intestinale. Le cellule enterocromaffini contengono circa il 90% della quantità totale di 5-HT presente nell'organismo: queste sono cellule derivate dalla cresta neurale, simili a quelle della midollare del surrene, e mescolate alle cellule mucosali, principalmente nello stomaco e nell'intestino tenue. Nel sangue. La 5-HT è presente in elevate concentrazioni nelle piastrine, che la accumulano dal plasma attraverso un sistema di trasporto attivo e la rilasciano in seguito all'aggregazione che si verifica nei siti di danno tissutale. Nel sistema nervoso centrale. La 5-HT è un importante trasmettitore del SNC ed è presente in elevate concentrazioni in specifiche aree del mesencefalo.

75 La biosintesi della 5-HT endogena segue una via simile a quella della noradrenalina, con la differenza che l'aminoacido precursore è il triptofano, invece della tirosina.Il triptofano viene convertito in 5- idrossitriptofano grazie all'azione della triptofano-idrossilasi. Il 5- idrossitriptofano così prodotto iene decarbossilato a 5-HT, a opera dell'aminoacido decarbossilasi. Le piastrine accumulano la 5-HT durante il loro passaggio attraverso la circolazione intestinale, dove la concentrazione locale è relativamente alta. La 5-HT viene spesso immagazzinata nei neuroni e nelle cellule enterocromaffini come co- trasmettitore insieme con vari rmoni di natura peptidica, come la somatostatina, la sostanza P, e il polipeptide vasoattivo intestinale. La degradazione della 5-HT avviene principalmente attraverso una deaminazione ossidativa, catalizzata dalle monoaminossidasi, seguita dall'ossidazione ad acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA).

76 La fenilalanina è un amminoacido non polare che partecipa alla costituzione delle più comuni proteine alimentari. La sua molecola è chirale. L'enantiomero L è uno dei 20 amminoacidi ordinari, il suo gruppo laterale è un gruppo benzile. Nell'organismo umano, la fenilalanina è un amminoacido essenziale. Può essere convertito nella tirosina che a sua volta può venire trasformata nell'L-DOPA, nell'epinefrina e nella norepinefrina. La malattia genetica della fenilchetonuria è dovuta all'incapacità di metabolizzare la fenilalanina. Nei neonati e fino alla pubertà, l'accumulo di fenilalanina nel sangue, nelle urine e nei tessuti, può provocare un mancato sviluppo del sistema nervoso centrale che si traduce in un ritardo neuromotorio e psichico. Se la malattia viene identificata alla nascita, un trattamento precoce e ben seguito rende possibile uno sviluppo normale e previene la compromissione del sistema nervoso centrale. Infine, la fenilalanina è parte della composizione dell'aspartame, un dolcificante usato anche nell'industria alimentare, in special modo nelle bevande gassate.

77 Normalmente la fenilalanina viene ridotta a tirosina mediante l'intervento di una monossigenasi e di altri coenzimi tra i quali la tetraidrobiopterina. Un ossigeno viene inserito in para e dall'altro si forma una molecola d'acqua. I due idrogeni sono forniti dalla tetrabiopterina che non può permamere nello stadio ossidato e per questo motivo viene ridotta dal NADPH.para

78 Aumentata produzione di calore; mantenimento del metabolismo del glucosio e di altri «carburanti»; ampi effetti sull'espressione genica e sull'induzione di sintesi enzimatiche ormone tiroideo, catecolamine (adrenalina, noradrenalina); precursore comune tirosina. Amine Tetraiodiotironina (T4) Triidiotironina (T3) Tiroide Contrazione delle arteriole; diminuzione della circolazione periferica. Epinefrina Norepinefrina Istamina Midolla surrenale Mastociti Aumento delle pulsazioni e della pressione sanguigna; contrazione della maggior parte dei muscoli lisci; glicogenolisi nel fegato e nel muscolo; idrolisi dei lipidi del tessuto adiposo Dilatazione dei piccoli vasi sanguigni

79 La dopamina (o dopammina) è una ammina biogena naturalmente sintetizzata dal corpo umano. All'interno del cervello la dopamina funziona da neurotrasmettitore, tramite l'attivazione di recettori specifici D1, D2 e D3 subrecettori. La dopamina è anche un neuro ormone rilasciato dall'ipotalamo. La sua principale funzione come ormone è quella di inibire il rilascio di prolattina da parte del lobo anteriore dell'ipofisi. La dopamina non può essere utilizzata come farmaco ma viene comunemente somministrato un suo precursore: la L-dopa (profarmaco), che subisce decarbossilazione ad opera dell'enzima decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. La dopamina agisce sul Sistema nervoso simpatico causando l'accelerazione del battito cardiaco e l'innalzamento della pressione sanguigna.

80 Gli antagonisti dopaminergici sono farmaci che trovano ampio utilizzo come neurolettico in ambito psichiatrico, mentre agonisti dopaminergici sono usati sia come terapia di prima scelta nel morbo di Parkinson, sia -in misura minore- come antidepressivi. La biosintesi della dopamina avviene, a livello centrale, a partire da L- tirosina che viene idrossilata a L-dopa. La successiva decarbossilazione porta alla dopamina. Successivi passaggi biosintetici portano prima alla noradrenalina e poi all'adrenalina. La dopamina viene rilasciata a livello centrale dalla substantia nigra e la sua azione è mirata a modulare l'attività inibitoria dei neuroni GABAergici. Dopo aver interagito con i suoi recettori, la dopamina viene metabilizzata da due enzimi diversi: dalle MAO B (Mono-Amino-Ossidasi) ad acido 3,4-diidrossi-fenilacetico; dalle COMT (Catecol-O-Metil-Transferasi) ad 3-metossi-tiramina.

81 L'acido γ-amminobutirrico (GABA) è il principale amminoacido inibitorio del sistema nervoso centrale. Al contrario, il glutammato rappresenta il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. Viene rilasciato da neuroni dei circuiti locali presenti nel cervello, i quali presentano un piccolo corpo neuronale e arborizzano a breve distanza formando principalmente sinapsi asso-assoniche con i neuroni di proiezione (eccitatori). Esistono 3 tipi di recettore per il GABA

82 SINTESI E METABOLISMO DEL GABA: Il GABA si forma per decarbossilazione dell'acido glutammico Questa reazione è catalizzata dalla GAD (Glutamico Acido Decarbossilasi), enzima altamente specifico che ha come cofattore il piridossal-fosfato (PLP o Vit B6 (*)) ed è inibito da diversi antagonisti del piridossal-fosfato, come isoniazide, tiosemicarbazide, ecc che bloccano il gruppo aldeidico della Vit B6 sotto forma di derivati idrazonici. L'accumulo vescicolare del GABA è effettuato da un trasportatore specifico che utilizza, come fonte di energia, sia il gradiente elettrico che di pH presente tra lume vescicolare e citoplasma e generato dalla H+- ATPasi (pompa protonica) vescicolare.

83 La CREATINA (dal greco kreas = carne) o metil-glico-ciamina è un componente del metabolismo intermedio che viene formata nel fegato, reni e pancreas. In quantità quasi costante, secondo una reazione che coinvolge gli aminoacidi GLICINA, ARGININA e ORNITINA e viene depositata per circa il 95% nei muscoli. Dopo la produzione è trasportata muscoli (95%), cervello e cuore, Presente nella dieta, soprattutto carne e pesce.

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85 La creatina viene convertita nell’organismo a fosfocreatina (all’interno del muscolo 70% della creatina viene convertita in fosfocreatina) Durante la contrazione muscolare ATP si trasforma in ADP liberando un radicale fosforico che fornisce energia. La fosfocreatina riforma ATP a partire dall’ADP. Durante l'attività motoria di intensità massimale e di breve durata, la disponbilità dinamica di ATP è ottenuta quasi esclusivamente a mezzo del processo anaerobico alattacido che si realizza mediante la defosforilazione della fosfocreatina, con il conseguente passaggio dell'ADP allo stato di ATP, atto a liberare energia per la contrazione muscolare, mediante la seguente reazione reversibile pH-dipendente: secondo cui la creatina viene poi rifosforilata durante il periodo di riposo

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88 La tossicità dell’ammoniaca I meccanismi coinvolti nella tossicità dell’ammoniaca, in particolare l’encefalopatia, non sono ben definiti. E’ tuttavia chiaro che quando la concentrazione dell’ammoniaca nel sangue e negli altri liquidi biologici aumenta, questa sostanza diffonde nelle cellule attraverso la barriera ematoencefalica. stimola la sintesi di glutammato dall’alfa-chetoglutarato come pure la sintesi della glutammina inibizione del ciclo degli acidi tricarbossilici e della produzione di ATP. L’aumento della concentrazione di ammoniaca stimola la sintesi di glutammato dall’alfa-chetoglutarato come pure la sintesi della glutammina. Benchè questa sia una normale reazione cellulare di detossificazione, la concentrazione dell’ammoniaca è notevolmente aumentata la disponibilità di alfa-chetoglutarato nelle cellule del sistema nervoso può venire meno, con conseguente inibizione del ciclo degli acidi tricarbossilici e della produzione di ATP.

89 ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA (Encefalopatia epatica; Coma epatico) Sindrome neuropsichiatrica secondaria ad un'epatopatia e generalmente associata a uno shunt venoso porto-sistemico. Il termine "encefalopatia porto-sistemica" descrive la situazione fisiopatologica meglio di "encefalopatia epatica" o di "coma epatico", ma clinicamente i 3 termini vengono usati indifferentemente. Eziologia L'encefalopatia porto-sistemica si può verificare nell'epatite fulminante causata da virus, farmaci o tossine, ma, più comunemente, si verifica nella cirrosi o in altri processi cronici quando, in seguito all'ipertensione portale, si è sviluppata un'estesa rete di anastomosi porto-sistemiche. La sindrome è anche secondaria alle derivazioni porto-cavali o ad altre anastomosi chirurgiche porto-sistemiche. Nei pazienti con un'epatopatia cronica, l'encefalopatia è, di solito, scatenata da cause specifiche, potenzialmente reversibili (p. es., sanguinamento GI, infezione, squilibrio elettrolitico (specialmente ipokaliemia), abuso di alcol) o da cause iatrogene (tranquillanti, sedativi, analgesici, diuretici).

90 Patogenesi Il fegato metabolizza e disintossica i prodotti originati dalla digestione e provenienti dall'intestino attraverso la vena porta. Nelle epatopatie, tali prodotti raggiungono inalterati il circolo sistemico, o perché il sangue portale non viene a contatto con gli epatociti o perché la funzionalità di queste cellule è gravemente compromessa. Gli effetti tossici che ne derivano sul sistema nervoso centrale sono responsabili della sindrome clinica. Le sostanze tossiche non sono del tutto conosciute e la sindrome è verosimilmente multifattoriale. L'ammoniaca, che è un prodotto della digestione delle proteine, probabilmente riveste un ruolo importante, ma anche le amine biologiche, gli acidi grassi a catena corta o altri prodotti di origine intestinale possono essere responsabili o possono agire insieme all'ammoniaca. Solitamente, i livelli sierici degli aminoacidi aromatici sono elevati e quelli degli aminoacidi a catena ramificata sono bassi, ma non è detto che questo rappresenti un fattore causale.

91 Anche la patogenesi del quadro tossico a livello dell'encefalo non è chiara. Le alterazioni della permeabilità cerebrovascolare e dell'integrità cellulare possono svolgere un ruolo, specialmente nell'epatite fulminante. Il sistema nervoso centrale dei pazienti epatopatici appare particolarmente sensibile alle alterazioni metaboliche. È possibile che si verifichino delle alterazioni a carico del metabolismo energetico cerebrale e una qualche inibizione nei processi di trasmissione degli impulsi nervosi da parte delle ammine tossiche che agiscono come falsi trasmettitori. Decisive evidenze chiamano in causa anche l'acido g- aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore cerebrale di tipo inibitorio; sembra che la sua sintesi sia aumentata e che vi possa essere un'alterazione sia dei recettori cerebrali del GABA che di quelli delle benzodiazepine endogene correlate. Le alterazioni anatomopatologiche solitamente sono limitate all'iperplasia degli astrociti con un danno neuronale nullo o trascurabile, anche se nell'epatite fulminante è comune il riscontro di un edema cerebrale. Le modificazioni della personalità (p. es., comportamenti inappropriati, alterazioni dell'umore, senso critico alterato), rappresentano le comuni manifestazioni iniziali che possono precedere la comparsa di chiare alterazioni dello stato di coscienza.

92 Reazione già vista in precedenza, catalizzata dalla glutammato deidrogenasi, percorsa in senso opposto: Sintesi del glutammato

93 SINTESI E DEMOLIZIONE DELLA GLUTAMMINA  La reazione catalizzata dalla glutammina sintetasi è ATP dipendente:  Si forma soprattutto nei muscoli e viene utilizzata soprattutto dai reni, ricchi di glutamminasi  La glutammina è l’amminoacido più utilizzato a scopi biosintetici (basi puriniche e pirimidiniche, amminozuccheri)

94 Glutamminasi E’un enzima mitocondrialeche deamina idroliticamente la glutamina in NH 3 ed acido glutammico: Formazione della glutammina per azione della glutammina sintetasi (1) nel muscolo e sua deaminazione idrolitica per azione della glutamminasi(2). Questa è particolarmente attiva nei reni; la NH3 che si forma incorpora l’eccesso di H+ per formare NH4 che viene eliminato con le urine, contribuendo primariamente a diminuire l’acidosi.

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97 Destino metabolico dell’ammoniaca Un accumulo di NH 3 risulterebbe particolarmente tossico soprattutto per il tessuto nervoso  L’ammoniaca viene quindi incorporata in composti atossici ed eliminata come urea  I tre processi di incorporazione dell’NH 3 sono:  Aminazione dell’a-chetoglutarato in Glutammato  amidazione del glutammato in glutammina  sintesi del carbamilfosfato

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99 LA SINTESI DEL CARBAMIL FOSFATO - La sintesi dell’enzima Carbamil Fosfato sintasi (CPS I) che prende parte alla sintesi dell’urea, si trova nei mitocondri, prevalentemente nel fegato. - Un altro enzima la CPS II, è localizzato nel citoplasma e si trova in tutti i tessuti. - Benchè il prodotto di entrambi gli enzimi sia lo stesso, il carbamil fosfato, essi sono codificati da geni diversi e funzionano in due vie metaboliche diverse: l’uno nella sintesi dell’urea (CPS I) e l’altro nella biosintesi delle pirimidine (CPS II). I due enzimi si differenziano inoltre per la provenienza dell’azoto che utilizzano come substrato, NH 3 nel caso della CPS I, al contrario della CPS II, richiede N-acetilglutammato per il suo funzionamento. In circostanze normali i due enzimi funzionano in modo indipendente l’uno dall’altro e in compartimenti cellulari diversi; tuttavia qualora si verifichi un blocco del ciclo dell’urea, per una carenza di ornitina transcarbamilasi, il carbamil fosfato che si accumula nel mitocondrio si riversa nel citoplasma e può stimolare eccessivamente la sintesi di pirimidine. Questo si riflette in un aumento della concentrazione di acido orotico nel sangue e nell’urina.

100 Sintesi del carbamil fosfato Viene sintetizzato da:  NH 3  CO 2 proveniente dal ciclo di Krebs …Pi (ceduto dall’ATP)  Avviene nella matrice mitocondriale  Catalizzata dalla carbamilatosintetasi

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102 Ciclo dell’urea (o dell’ornitina) ☻E’ il processo catalitico nel quale l’ammoniaca, attivata come carbami-fosfato, viene incorporata nell’urea ☻Nei mitocondri il carbamil-fosfatoreagisce con l’ornitina a dare la citrullina:

103 Ciclo dell’urea La citrullina lascia il mitocondrio, entra nel citoplasma e viene trasformata in argino succinato dall’opportuna sintetasi:

104 Ciclo dell’urea L’argino succinato viene demolito in arginina e fumarato in una reazione di â-eliminazione catalizzata dall’arginato liasi:

105 Ciclo dell’urea L’arginina viene quindi idrolizzata in urea e ornitina per azione della arginasi: L’urea, rilasciata in circolo, viene escreta con le urine. ☺Eliminiamo in 24 ore circa g di urea

106 Energetica Il processo di formazione dell’urea è molto dispendioso energeticamente Ad ogni ciclo vengono consumate 3 molecole di ATP! Necessario data l’elevata tossicità dell’NH 3

107 Ciclo dell’urea (riassunto)

108 Enzima Reazione catalizzata Commenti Carbamil- fosfato sintetasi Formazione di carbamil fosfato da ammoniaca e CO 2 Fissa ammoniaca originata dagli aminoacidi, specialmente glutammina, usa 2 molecole di ATP, si trova nel mitocondrio, la carenza provoca l’innalzamento della concentrazione d’ammoniaca nel sangue, con conseguente tossicità. Ornitina- transcarbamilasi Formazione di citrullina da ornitina e carbamil fosfato. Libera P i un esempio di transferasi, localizzata nel mitocondrio, la carenza provoca l’aumento della concentrazione di ammoniaca e acido orotico nel sangue perché il carbamil fosfato è dirottato nella biosintesi delle pirimidine. Arginino- succinato sintasi Formazione di argininosuccinato da arginina e aspartato Richiede ATP che viene scisso in AMP e PPi è un esempio di ligasi localizzata nel citosol la carenza provoca l’aumento della concentrazione ematica di ammoniaca e citrullina. Arginino- succinasi Scissione di argininosuccinato in arginina e fumarato Un esempio di ligasi localizzata nel citoslo la carenza provoca l’aumento della concentrazione ematica di ammoniaca e citrullina. Arginasi Scissione dell’arginina in ornitina e urea Esempio di idrolasi localizzata nel citosol e in prevalenza nel fegato la carenza provoca un aumento moderato dell’ammoniemia e un aumento notevole della concentrazione di arginina nel sangue

109 Regolazione del ciclo dell’urea Il principale meccanismo di regolazione del ciclo dell’urea sembra basato sul controllo della concentrazione di N-acetilglutamato, l’attivatore allosterico della CPS, la cui formazione è favorita dall’abbondanza di arginina. Inoltre la concentrazione degli enzimi del ciclo urogenetico aumenta o diminuisce in risposta all’apporto più o meno elevato di proteine con la dieta. L’acidosi può intervenire nella regolazione riducendo la sintesi e l’escrezione di urea e aumentando quella di ammoniaca. La carenza di uno qualsiasi degli enzimi del ciclo dell’urea provoca conseguenze gravi. I neonati con un difetto in uno dei primi quattro enzimi del ciclo sembrano normali alla nascita, ma presto diventano letargici, ipotermici e manifestano problemi respiratori. Si osserva un rapido aumento della concentrazione di ammoniaca nel sangue, seguito da edema cerebrale.

110 I sintomi sono molto gravi quando sono interessate le prime reazioni del ciclo ureogenico. I deficit di attività di questi enzimi possono produrre gravi conseguenze causando iperammoniemia che produce edema cerebrale, coma e morte. L’enzima ornitina transcarbamilasi è l’enzima frequentemente più colpito dal deficit genetico che è il tipo congenito legato al cromosoma X Gli altri difetti enzimatici ereditari associati al ciclo dell’urea sono di tipo. autosomico-recessivo. Una carenza di arginasi, l’ultimo enzima del ciclo, provoca sintomi meno gravi, ma si associa ad un aumento della concentrazione ematica di arginina e anche ad una moderata iperammoniemia. I soggetti interessati da un innalzamento della concentrazione di ammoniaca nel sangue devono essere sottoposti a emodialisi, a cui frequentemente si associa un trattamento con sodio benzoato e fenillattato per via endovenosa. Queste sostanze possono condensarsi, rispettivamente, con la glicina e la glutammina, formando composti solubili che sequestrano l’ammoniaca in una forma atossica e che possono essere eliminati con l’urina.

111 Metabolismo di proteine e aminoacidi nel muscolo L’equilibrio tra proteolisi e sintesi determina la crescita, l’ipertrofia e l’atrofia del muscolo L’equilibrio è anche importante per l’omeostasi generale del corpo date le dimensioni del tessuto muscolare (reservoir) Es. nelle prime fasi del digiuno gli aminoacidi (aac) del muscolo sono utilizzati per fare gluconeogenesi epatica e per produrre energia a bassi livelli di glucosio

112 Vie di degradazione delle proteine nel muscolo Sistema ubiquitina-proteasoma è la via principale di degradazione delle proteine citosoliche nel muscolo Proteasoma: macrocomplesso multiproteico che degrada proteine a cui è stata attaccata (da ligasi) residui singoli o a catena del peptide ubiquitina.

113 Vie di degradazione delle proteine nel muscolo Lisosomi: funzione principale nel muscolo normale è degradazione di proteine di membrana o endocitate; funzione cambia in patologie Caspasi: esecutori di apoptosi (morte cellulare programmata) Peptidasi calcio-dipendenti (necrosi)

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115 Metodi di studio Marcatura con aac radioattivi con cannulazione di arteria e vena e perfusione controllata Misurazione di secrezione urinaria di N-metil-istidina che è istidina metilata post-traduzionalmente, presente quasi esclusivamente in actina, non degradabile né incorporabile in nuove proteine Su muscoli isolati: rilascio di tirosina che non è sintetizzata né catabolizzata in muscolo

116 Metabolismo degli aminoacidi nel muscolo Contrariamente a quanto si crede, il metabolismo degli aac non avviene solo nel fegato Nel muscolo si ha sintesi di alanina e glutamina Il muscolo è importante catabolizzatore di aac ramificati (leucina, isoleucina, valina) e di aac non-essenziali (alanina, glutamina, aspartato) Aminoacidi che non sono catabolizzati nel muscolo: lisina, serina, treonina, triptofano

117 Metabolismo degli aminoacidi nel muscolo

118 Ossidazione degli aminoacidi ramificati (aac-r) Il muscolo è importante organo di catabolismo di aac-r per i quali l’uptake epatico è scarso L’ossidazione degli aac-r avviene anche in tessuto adiposo, in cervello e rene Funzione dell’ossidazione degli aac-r varia con tessuto Es. in muscolo leucina ossidata rapidamente e produce Co2 e energia In tessuto adiposo in condizioni anaerobiche serve alla produzione di acetilCoA utilizzato per sintesi trigliceridi

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125 Meccanismo di degradazione aac-r Transaminasi converte aac-r in  -ketoacido  -ketoacido decarbossilato da  -ketoacido-deidrogenasi (enzima esclusivamente mitocondriale) La decarbossilazione produce 3 mol di acetil-CoA utilizzati dal ciclo di Krebs Regolazione positiva della decarbossilazione degli aac-r nel tessuto muscolare Glucocorticoidi digiuno (ATP fosforila e inibisce deidrogenasi; riduzione ATP in digiuno stimola catabolismo aac-r e loro utilizzazione per produrre energia) dibete traumi muscolari

126 Contributo degli aac al metabolismo energetico del muscolo Leucina come fonte di energia E’ la fonte alternativa di energia durante il digiuno A digiuno la concentrazione di leucina aumenta nel sangue e nel muscolo Quindi aumenta la sua degradazione nel muscolo e viene inibita la degradazione di molecole gluconeogenetiche (piruvato) La quantità di ATP prodotta a partire da leucina durante digiuno pareggia la quantità non prodotta per mancanza di glucosio La leucina inibisce ossidazione di glucosio e piruvato del 40% stimola il rilascio di lattato non altera glicolisi o uptake di glucosio Altri aac sono poco efficienti produttori di energia

127 Influenza di leucina e aac-r sul turnover di proteine muscolari Aac-r, in particolare leucina, stimolano la sintesi proteica e riducono il catabolismo (doping? Uso nell’anziano per prevenire atrofia? Attenzione al carico epatico e renale) La stimolazione della sintesi proteica avviene a livello traduzionale: aumento polisomi Effetti mediati da via di trasduzione che è presente già nei batteri: Nutrient-sensing pathway La via coinvolge trasduttori intermedi mTOR e Akt (target di rapamicina, immunosoppressore) che sono utilizzati anche dal segnale insulinico

128 Ciclo dei nucleotidi purinici e effetti dell’esercizio fisico L’esercizio provoca: ↑ la degradazione delle proteine ↑ uptake di aac-r ↑ l’ossidazione della leucina ↑ la produzione di NH3 Attivazione del ciclo dei nucleotidi purinici durante esercizio da degradazione di leucina NH2 da aac-r viene trasferito a ossalocitrato → → aspartato → si combina con inosina-mono-fosfato (IMP) → adenil succinato → → degradato a fumarato ( ciclo TCA) e AMP AMP degradato a NH3 e IMP che promuove glicogenolisi e glucolisi Il consumo di AMP stimola la formazione di ATP (equilibrio ATP/AMP)

129 Produzione e rilascio di alanina L’accumulo di NH2 da degradazione di aac-r può essere tossico Nel muscolo manca il sistema enzimatico di trasformazione di NH3 in urea I residui NH2 provenienti dalla degradazione degli aac-r e aspartato sono utilizzati per fare alanina e glutamina La produzione di alanina e glutamina è accoppiata alla degradazione degli aac-r Sintesi di alanina: NH2 proviene da aac-r, il piruvato dal glucosio La sintesi di alanina non produce glucosio, ma l’ossidazione della leucina e la ridotta degradazione di piruvato consentono di risparmiare glucosio durante il digiuno

130 La produzione di alanina e glutamina è accoppiata alla degradazione degli aac-r

131 La produzione di alanina nel muscolo è importante per la glicemia Alanina è l’aac più importante nel fegato per la gluconeogenesi Porta al fegato NH2 per eliminazione con urea

132 Ormoni e metabolismo muscolare

133 Insulina e glucosio Insulina stimola la traslocazione in membrana dei trasportatori di aac Aumenta la velocità di sintesi proteica Inibisce la proteolisi IGF-1 Il muscolo produce due isoforme: IGF-1 e MGF (mechanogrowth factor) L’attività è modulata a legame a IGFBPs di cui esistono diverse isoforme modulate indipendentemente IGF-1 e MGF agiscono via PI3kinasi e via di mTOR/Akt

134 Ormoni e metabolismo muscolare Ormoni tiroidei Aumentano proteolisi ad alte dosi Probabilmente per aumento espressione sistema proteasoma- ubiquitina Ormoni e metabolismo muscolare Glucocorticoidi Effetti dipendenti da assunzione di nutrienti, altri ormoni e dose In alimentato: inibizione sintesi proteica, no effetti su degradazione In digiunante: lisi proteica per fare gluconeogenesi Effetto mediato da modulazione trascrizionale di sistema ubiquitina- proteasoma e inibito da IGF-1 Effetti antagonizzati da insulina Catecolamine e Testosterone Riducono proteolisi Aumentano sintesi proteica

135 Fattori nutrizionali e metabolismo proteico muscolare Digiuno breve (2-3 giorni): riduzione della sintesi proteica e aumento della proteolisi Effetti mediati da insulina (assenza) e da attivazione di sistema ubiquitina- proteasoma e lisosomale Digiuno lungo (> 4 giorni) La necessità di utilizzare glucosio è ridotta perché il cervello usa corpi chetonici per fare ATP Proteolisi muscolare ridotta Dieta ipoproteica Si riduce la sintesi ma anche la degradazione delle proteine: equilibrio

136 Attività e metabolismo proteico muscolare Work-induced growth Aumenta la sensibilità all’insulina e ai suoi effetti trofici perché vi è regolazione trascrizionale positiva di diversi componenti della via di segnalazione insulinica, compresi m-TOR e Akt L’attività muscolare aumenta la sintesi di proteine muscolari e non modifica la proteolisi Atrofia da denervazione Legata a aumentata espressione genica dei componenti del sistema ubiquitina-proteasoma Stretch I geni di molte proteine muscolari rispondono allo stretch: stretch-responsive elements?

137 Citochine e la regolazione del metabolismo proteico nel muscolo Grave riduzione di massa muscolare in sepsi e cachessia neoplastica Ruolo di citochine che stimolano proteolisi ubiquitina-dipendente e attivazione lisosomale IL-2 e TNF- .


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