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IL TUMORE ALLA MAMMELLA “No man, even under torture, can say exactly what cancer is” Cartia Jessica5°C LST a.s. 2005/06 J. Ewing.

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1 IL TUMORE ALLA MAMMELLA “No man, even under torture, can say exactly what cancer is” Cartia Jessica5°C LST a.s. 2005/06 J. Ewing

2 La mammella… La mammella è costituita da un insieme di ghiandole e tessuto adiposo ed è posto tra la pelle e la parete del torace. In realtà non è una ghiandola sola, ma un insieme di strutture ghiandolari, chiamate lobuli, unite tra loro a formare un lobo. In una mammella vi sono da 15 a 20 lobi. Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso piccoli tubi chiamati dotti galattofori (o lattiferi).

3 Il tumore della mammella è una malattia potenzialmente grave se non è individuata e curata per tempo. È dovuto alla moltiplicazione incontrollata di alcune cellule della ghiandola mammaria che si trasformano in cellule maligne ed hanno la capacità di invadere i tessuti circostanti e, col tempo, anche gli altri organi del corpo. In teoria si potrebbero formare tumori da tutti i tipi di tessuti della mammella, ma i più frequenti nascono dalle cellule ghiandolari ( tumori lobulari ) o da quelle che formano la parete dei dotti ( tumori duttali ).

4 Il cancro della mammella è il tumore più frequente nel sesso femminile. Una donna su dieci ha la possibilità di contrarre questo carcinoma nell’arco della vita. Tutto ciò spiega l’enorme sforzo della comunità scientifica mondiale per diminuire l’aumento dei casi.

5 Di fronte alla complessità di tale tumore, l’arma più efficace, attualmente, contro la malattia è la prevenzione che si articola in: TUMORE Il genoma cellulare viene bersagliato da sostanze che lo alterano e lo destabilizzano (mutazioni). Quando in una cellula si assommano diverse mutazioni inizia il processo neoplastico che, se non è controllato, porta alla formazione di cellule metastatiche invasive. v Prevenzione Primaria basata sui tentativi di impedire l’insorgenza della malattia e di ridurne l’incidenza (più complessa da realizzare poiché non si conosce l’ origine del cancro alla mammella). v Prevenzione Secondaria attuabile con la diagnosi precoce (Screening-mammografico).

6 I fattori di rischio Vi sono diversi fattori di rischio per il cancro della mammella, alcuni dei quali prevenibili: v L'obesità e il fumo hanno effetti negativi. v Vi sono anche alcuni geni che predispongono a questo tipo di tumore: sono il BRCA1 e il BRCA2. Le mutazioni di questi geni sono responsabili del 50% circa delle forme ereditarie di cancro mammario e dell'ovaio. È dunque importante conoscere il proprio profilo di rischio. v La familiarità : in circa il 10% delle donne affette dalla patologia tumorale il cancro della mammella è presente in un familiare stretto (soprattutto nei casi giovanili). v L 'età : il tumore mammario sotto i 35 anni di età è anomalo. Nell'80% dei casi colpisce le donne sopra i 50 anni. v Gli ormoni : svariati studi hanno dimostrato che un uso eccessivo di estrogeni (gli ormoni femminili per eccellenza) facilitano la comparsa del cancro della mammella. v La patologia mammaria benigna ( cisti e fibroadenomi) si possono diagnosticare con indagini che non aumentano il rischio di cancro. Le mammelle che alle prime mammografie dimostrano tessuto denso o addirittura una forma benigna di crescita cellulare chiamata iperplasia sono da tenere sotto controllo più attentamente.

7 I tipi di tumore Vi sono due tipi di cancro del seno: le forme non invasive e le forme invasive. v Malattia locale è guaribile se nelle prime fasi. Sono molto importanti la diagnosi e la prevenzione (che può essere effettuata con esami strumentali). v Malattia loco-regionale. v Malattia sistemica molto complessa da curare.

8 I tipi di diffusione 1. Diffusione per via ematica e linfatica 2. Replicazione per via ematica 3. Replicazione per via linfatica Nel 5% dei casi il carcinoma mammario è in situ (percentuale in aumento). Il tumore si origina prevalentemente nei lobuli o nei dotti e diffonde nei vasi linfatici.

9 Cosa vuol dire Screening ? Predisporre un indagine su una popolazione a campione, dal punto di vista legale e scientifico. Lo screening oncologico su di una popolazione è utile, non tanto per testare l’incidenza della neoplasia oggetto della valutazione, ma, soprattutto per scoprire i soggetti colpiti da neoplasia ed indirizzarli all’appropriata terapia. Lo Screening – mammografico Per la sua elevata incidenza e complessità il carcinoma mammario ha diversi risvolti sociali: v Nascita campagne regionali e nazionali di screening. v Nascita in America di movimenti femminili di supporto morale e, in seguito estesi anche in Europa (“Europa donna”). v Breast Unit centri che studiano le popolazioni che necessitano di supporto.

10 Principali vantaggi dello Screening  Aumento delle guarigioni per interventi precoci. Siccome il rischio di questo tumore aumenta con l’età (più frequente dopo i 40 anni), fare una prevenzione prima dei 30 anni se non c’è familiarità è inutile. È, tuttavia, consigliabile sottoporsi ad ecografia mammaria dai 40 ai 50 anni e a screening con scadenza biennale dopo i 50 anni. Il territorio offre screening gratuiti. v Consentire terapie meno tossiche. v Consentire terapie meno invasive.

11 I test di screening La Mammografia è una radiografia delle mammelle che impiega un bassissima dose di raggi X (grazie alle moderne apparecchiature) e alla particolare sensibilità delle pellicole usate. Il radiologo in caso di risposta positiva mette un Repere metallico in prossimità delle microcalcificazioni (fili di metallo che spuntano dalla cute) o segna sulla cute con la china il punto corrispondente alla lesione in modo da permettere al chirurgo di individuare la la zona di tessuto mammario da asportare. I Mammografi possono essere analogici (utilizzano pellicole tradizionali) o digitali (i dati acquisiti sono in formato digitale, non sottoposto all’usura e si possono elaborare con i computer). L’importanza dello screening è costituita dalla possibilità di poter diagnosticare tumori molto piccoli.

12 Tecnica mammografica La mammella viene schiacciata in modo da avere un’immagine completa dal capezzolo al muscolo pettorale ottenendosi così un’ immagine completa della ghiandola. La quantità di raggi somministrati alla paziente non è alta né pericolosa. Si può anche utilizzare un’immagine con prospettiva laterale, per avere una visione d’insieme della mammella, dato che non sono immagini in tre dimensioni.

13 v Ecografia fornisce immagini con l’impiego di ultrasuoni. È possibile ridurre il rischio di ammalarsi con un comportamento attento e con pochi esami di controllo. La diagnosi e la prevenzione rimangono le armi vincenti contro il cancro. Mammografia Agobiopsia I test di screening Ecografia v Risonanza magnetica fornisce informazioni con onde radio e campi magnetici producendo immagini di sezioni del corpo. v Radiologia interventistica per l’effettuazione di biopsie e drenaggi.

14 Indagini utili alla Diagnosi v Anamnesi ed esame obbiettivo completo (importante!!) v Mammografia (sempre!!) v Ecografia v Agoaspirato v Biopsia chirurgica v P.E.T.; Scintigrafia v (Duttogalattografia) Immagine mammografica di un nodulo Immagine ecografica di un nodulo mammario

15 v L’ 8% dei tumori sono dovuti al rischio genetico (eredo-familiari), in questi casi si attua la prevenzione primaria: é fondamentale essere consapevoli del proprio profilo di rischio, conoscere la storia della propria famiglia, degli eventuali casi che potrebbero essere ricondotti ad un aumento d’incidenza. Tale concetto vale per tutte le malattie (cardio-vascolari, obesità, diabete, etc.). Se esiste una familiarità occorre accedere a protocolli di sorveglianza, ormai codificati e precisi, che costituiscono la medicina predittiva (impiego di anticorpi monoclonali, sonde molecolari, analisi dei RFLP…). La MEDICINA PREDITTIVA permette, grazie alla conoscenza del profilo genico di un individuo di predire il rischio individuale di ammalarsi per una serie di patologie delle quali è già noto un rischio genetico. v Il restante 92% è dovuto ad altre cause. Per la loro diagnosi e cura si deve ricorrere ad indagini di tipo generale ed alla chemioterapia poiché non c’è, al momento, una diagnostica unica od un unico farmaco che assunto regolarmente possa ridurre la malattia.

16 Se il recettore chiamato HER-2/neu risulta presente in grandi quantità nell’organismo delle pazienti si può somministrare, ormai da qualche anno, un farmaco chiamato Trastuzumab, che blocca tale recettore e impedisce al tumore di crescere. Rappresenta il successo dei nuovi farmaci intelligenti antitumorali: è un anticorpo monoclonale, che blocca l’attività della proteina espressa dal gene HER-2, dimezza il rischio di ricaduta e aumenta la sopravvivenza del 33%. I FARMACI INTELLIGENTI combattono il tumore danneggiando selettivamente le cellule tumorali e non le cellule circostanti evitando effetti indesiderati offrendo massima efficacia terapeutica.

17 Gli interventi La ricerca di una metodologia per curare il carcinoma mammario ha origini molto antiche. Si può parlare di interventi sostenuti dai Papiri Egizi (3000 a.C.), da greci (Ippocrate, Celso e Galeno) e dai romani. La terapia cruenta, per le forme neoplastiche, non fu mai presa in considerazione fino a tutto il medioevo. In genere queste primitive esperienze si risolvevano quasi sempre con interventi traumatici apportando grandi tagli al tessuto da asportare o, addirittura, nell’asportazione completa della mammella, la cosiddetta Mastectomia. Tutte le sperimentazioni chirurgiche sono state importanti per permettere lo sviluppo della chirurgia. Oggi gli interventi sono mirati ed inducono ad una buona percentuale di risposte affermative, con restrizione della zona operata (i tagli sono ristretti a porzioni piccole del tessuto da operare). CURIOSITA’ : all’ epoca venivano osservate molte anomalie congenite. Pubblicazioni della moda femminile riportano che Caterina De’ Medici ed Anna Bolena usavano indossare abiti particolari allo scopo di nascondere mammelle ectopiche e o sovrannumerarie.

18 Le sue principali utilizzazioni sono, al momento, focalizzate alle lesioni cutanee maligne (Melanomi) ove la sua applicazione è ormai standardizzata in tutto il mondo e nella patologia neoplastica mammaria. La tecnica del “Linfonodo Sentinella” E’ una metodica medico nucleare di recente introduzione e serve per l’individuazione del primo sito linfonodale, singolo o multiplo, che “drena” la linfa proveniente dal tessuto neoplastico.

19 Il concetto di linfonodo sentinella si basa sull’assunto che lo stato istopatologico che il primo linfonodo posto sulla via di deflusso linfatico di una neoplasia rappresenti una indicazione della diffusione metastatica alle stazioni linfatiche di drenaggio. Cos’è il “Linfonodo Sentinella” ? Il linfonodo sentinella è quello anatomicamente più vicino alla neoplasia se la fisiologia del drenaggio linfatico contempla questo linfonodo come il primo a ricevere il drenaggio dal sito di iniezione del tracciante. tumore vaso linfatico Linfonodo sentinella – primo livello Linfonodo sentinella – secondo livello Linfonodo sentinella – terzo livello

20 Dalla lesione tumorale al linfonodo

21 Stazioni linfatiche ascellari

22 La dose di Tecnezio addizionato alle microparticelle di albumina umana (inferiori a 20 µ) è molto bassa per non determinare contaminazione in sala operatoria il giorno seguente. L’individuazione della radioattività si effettua con un particolare strumento (contatore geiger molto sensibile e con sonda collimata) in sala operatoria. Esecuzione della ricerca medico nucleare In Medicina Nucleare, il giorno prima dell’intervento, si effettua l’inoculo del tracciante particolato nel sottocute in corrispondenza della lesione mammaria. Non si segnalano reazioni avverse. Dopo somministrazione si segue, sotto gammacamera, la migrazione del tracciante fino al primo linfonodo che drena la linfa. Con l’aiuto della gammacamera e della Sonda si segna in cute la sede del linfonodo e si legge il relativo conteggio.

23 L’ Affidabilità del metodo è variabile fra i vari Centri è compresa tra il 65 e il 90% e dipende principalmente dalla manualità ed esperienza del Medico Nucleare. La Specificità è ottimale pari al 100%. La Sensibilità di questa tecnica scintigrafica varia tra l’83 e il 100%. Sito iniettivo Linfonodi sentinella Vasi linfatici Migrazione del tracciante dal sito iniettivo ai linfonodi sentinella

24 La ricerca oggi.. Il cancro riflette la complessità della normalità, ad esempio il tumore alla mammella è difficile da curare, proprio perché composto da più tumori. Per normalità nell’individuo si intende l’equilibrio tra induzione o regolazione positiva e inibizione o regolazione negativa. Il cancro essendo una malattia genica (malattia dei geni della cellula) si scatena da una mutazione dei geni della cellula stessa (Oncogeni e Oncosoppressori) e non ha equilibrio. La complessità del tumore è data dall’interazione di più geni tra loro (non dal numero di geni coinvolti). Oggi abbiamo due principali tecnologie che si occupano dello studio di questa interazione: v analisi dei Microarrays v Spettrometria di massa.

25 La Farmacogenomica Con il completamento del progetto “genoma umano” (iniziato nel 1990 con l’obbiettivo di sequenziare tutto il DNA umano; terminato nel 2000) e con l’avvio dell’era post genomica si sono poste le basi per lo studio globale di una cellula umana, portando miglioramenti nello studio dei tumori. In funzione di queste nuove tecniche, è stata necessaria la creazione di laboratori di ricerca al passo con i recenti progetti. Il laboratorio di farmacogenomica dei tumori del Fondo Edo Tempia si inserisce al centro dell’era post genomica. Con il termine farmacogenomica si intende la scienza che cerca eventuali correlazioni tra il genoma (DNA) o i suoi prodotti (RNA e Proteine) e la risposta ai trattamenti farmacologici. In ambito oncologico, la farmacogenomica si occupa di analizzare i profili molecolari dei tumori al fine di individuare nuovi bersagli terapeutici e studiare la risposta a “farmaci personalizzati” ad essi mirati.

26 Il Genoma Gene: porzione di genoma formato da decine di migliaia di nucleotidi. Uomo: 23 paia di Cromosomi. Genoma: set di cromosomi – set di istruzioni. Cromosomi: filamenti di DNA superavvolto.

27 I vantaggi della farmacogenomica?  Il termine nasce dalla fusione di Farmacologia + genomica + proteomica, ed è considerata la scienza che inventerà le medicine del futuro. v In futuro prima di prescrivere una cura si traccerà il profilo di espressione genica del paziente e della malattia. Ciò indicherà al medico quale farmaco somministrare. v Ciascun uomo è geneticamente unico, diverso dagli altri e per questo un farmaco può essere efficace per un paziente ma non funzionare su un altro. v I farmaci del futuro colpiranno direttamente il gene, la proteina sbagliata verrà corretta, eliminando la malattia alla radice. v Moltissime malattie insorgono quando uno o più geni sono alterati e producono proteine che non funzionano come dovrebbero. v Saranno farmaci più efficaci, personalizzati e con meno effetti indesiderati.

28 I Microarrays Per avere una conoscenza approfondita dei meccanismi che regolano le cellule occorrono studi a livello molecolare, sono idonee dunque attività che considerano più geni contemporaneamente, un approccio noto come “ Profilo molecolare ” ed in particolare i microarrays che permettono la simultanea analisi dell’espressione di migliaia di geni attraverso diverse fasi. La tecnica permette di confrontare i livelli di espressione genica in due diversi campioni (in quanto cellule diverse esprimono geni diversi), e può aiutare a comprendere perché tumori apparentemente identici possono rispondere in maniera diversa alla terapia. Un Microarray è un vetrino con spot (aree circolari microscopiche) contenenti sequenze di oligonucleotidi o cDNA, ciascuno dei quali identifica con univocità un gene.

29 v Isolamento dell’mRNA, il processo di separazione sfrutta: la coda polyA dell’mRNA e l’affinità A-T Come possiamo distinguere, misurare e confrontare i cDNA provenienti da due campioni differenti? v Utilizzo dei microarrays,su di un vetrino vengono posizionati singoli filamenti di cDNA, che identificano geni diversi. v Conversione dell’mRNA in cDNA, utilizzando retro trascrizione catalizzata dall’enzima trascrittasi-inversa Le fasi iniziali si articolano in:

30 Eccitazione della fluorescenza tramite laser (5) Immagine a colori raffigurante il microarray (6) Confronto dei profili di espressione genica in due campioni cellulari diversi Estrazione dell’mRNA dai 2 campioni di cellule che si vogliono confrontare (1) Conversione in cDNA (2) Marcatura con 2 fluorocromi diversi (3) Riconoscimento tra i cDNA provenienti dai 2 campioni e quelli già presenti sul microarray (4)

31 Il fondo lavora su alcuni progetti di ricerca (Prostata, ET747,Melanoma,..) tra cui il “Progetto mammella”. Molte forme di carcinoma mammario necessitano degli ormoni estrogeni per crescere. Nelle donne in menopausa i principali estrogeni derivano dall’azione dell’enzima aromatasi. L’ anastrazolo essendo inibitore dell’aromatasi blocca questa azione. Alcuni studi hanno dimostrato che la somministrazione di anastrazolo prima dell’intervento, in donne in menopausa con carcinoma mammario di diametro >3cm le cui cellule producono recettori estrogenici è in grado di ridurre il volume tumorale, con risultati superiori a quelli ottenibili con i farmaci di uso precedente. Non tutte le pazienti con suddette caratteristiche, però hanno tumori che rispondono alla terapia con anastrazolo, la loro percentuale è del 20%. Ma grazie alla medicina genomica, si è in grado di prevedere la risposta tumorale, studiandone i meccanismi genici. “Progetto mammella”

32 Obbiettivi: Analizzare prima e dopo la terapia, i profili di espressione genica dei tumori di 50 persone che subiscono trattamento pre-operatorio con anastrazolo al fine di: v verificare come la terapia ormonale con anastrazolo modifichi il profilo di espressione genica valutato intrapaziente prima e dopo il trattamento, per approfondire lo studio sul meccanismo d’azione del farmaco. v determinare geni predittivi di risposta a terapia neoadiuvante con anastrazolo.

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35 Si tratta nell’insieme, di tecniche molto promettenti che richiedono tuttavia un grande sforzo dal punto di vista sperimentale. Tutte le nuove tecnologie richiedono un grande lavoro di equipe, nonché una rete di interazioni tra le diverse discipline e competenze. Solo così è possibile fornire studi approfonditi e apportare nuove scoperte in tutti gli ambiti di ricerca. L’universo della ricerca non si arresta mai e dopo la decifrazione del “Progetto genoma” e l’apertura dell’era post-genomica, gli scienziati e i ricercatori di tutto il mondo sono aperti a sempre nuove sfide.

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