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Dott.ssa Aguiari Letizia Scuola di Specializzazione in Psichiatria.

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Presentazione sul tema: "Dott.ssa Aguiari Letizia Scuola di Specializzazione in Psichiatria."— Transcript della presentazione:

1 Dott.ssa Aguiari Letizia Scuola di Specializzazione in Psichiatria

2 CHE COS’E’ LA SINDROME DELL’X-FRAGILE? (Sindrome di Martin-Bell o FRAX) E’ la forma ereditaria più diffusa di ritardo mentale e seconda sindrome ereditaria per frequenza dopo la Sindrome di Down. Malattia causata dalla mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1) situato sul braccio lungo del cromosoma X. Colpisce: 1 maschio su 4000 Portatori sani: 1 su femmina su su 256 La mutazione del DNA modifica la struttura del cromosoma X “strozzatura” in regione terminale (Xq27.3), ove è situato il gene FMR1 “X-FRAGILE”. Descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell.

3 BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE NORMALE:la tripletta CGG (esone 1 del gene FMR1) è ripetuta da 6 a 55 volte; trasmessa stabilmente attraverso le generazioni. PORTATORI SANI: (il gene FMR1 funziona ancora  nessun sintomo) la tripletta CGG è ripetuta da 56 a 200 voltePREMUTAZIONE AFFETTI: la ripetizione della tripletta CGG supera le 200 copie MUTAZIONE COMPLETA metilazione citosine nel promotore blocco promotore  mancata espressione gene FMR1 Costrizione e fragilità banda Xq27.3

4 BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE MUTAZIONE E METILAZIONE GENE FMR1 (scoperto nel 1991 da Verkek e coll.) ABOLITA PRODUZIONE PROTEINA FMRP (fragile X-mental retardation protein), implicata nello sviluppo delle connessioni neuronali del cervello. Essa di norma lega gli RNA (RNA-binding protein); espressa soprattutto nei testicoli e nel cervello (i tessuti più colpiti). FMRP si associa a mRNA codificanti importanti proteine neuronali, e ne regola aspetti essenziali: trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e traduzione in proteine  in assenza di FMRP, molti degli mRNA bersaglio sono deregolati, e maggiormente tradotti in proteine.

5 MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X  la malattia si manifesta diversamente nei due sessi: MUTAZIONE COMPLETA Tutti i maschi sono affetti La metà delle femmine presenta i sintomi della malattia PREMUTAZIONEMaschi e femmine clinicamente normali Nel passaggio alle generazioni successive la premutazione tende ad espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero  quando superano le 200 copie  mutazione completa.

6 MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX Un maschio portatore della premutazione (fenotipicamente normale) genera una femmina portatrice in cui la premutazione non si è espansa. In questa, tuttavia, la premutazione può espandersi ulteriormente durante l’oogenesi, raggiungendo lo stato di mutazione completa. Se il cromosoma X mutato verrà passato ad un figlio maschio questo sarà affetto dalla malattia, se ad una femmina questa potrà presentare o meno la malattia ma sempre in forma più lieve di un maschio.

7 MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX La tendenza all’espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica maggiormente quando la premutazione è trasmessa dalla madre. Poiché durante la maturazione dell’ovulo materno o nelle prime fasi della crescita embrionale, la premutazione può espandersi a mutazione completa, una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere figli maschi affetti e del 50% di avere femmine con la mutazione completa, metà delle quali presenterà i sintomi della malattia. TRASMISSIONE PER VIA MATERNA

8 MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX Quando la premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile, quindi le figlie femmine riceveranno la premutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi ricevono dal padre il cromosoma Y, pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione. TRASMISSIONE PER VIA PATERNA

9 CARATTERISTICHE CLINICHE RITARDO MENTALE (di grado variabile, da lieve a grave): il primo segno della malattia è il ritardo nello sviluppo psicomotorio, in particolare nell’apprendimento del linguaggio. ANOMALIE COMPORTAMENTALI: estrema distraibilità, scarso autocontrollo, irrequietezza, impulsività, deficit di attenzione, iperattività, inusuali movimenti delle mani, morsi alle mani, scarso contatto oculare con l’interlocutore, movimenti stereotipati. Possibili episodi convulsivi. CARATTERISTICHE FISICHE: -MASCHI (più severamente compromessi e più frequentemente identificati): viso stretto e allungato, fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media, palato alto, ipotonia, legamenti iperestensibili, macrorchidismo post-puberale (90%), piedi piatti, capo più grande della media, prolasso della mitrale. -FEMMINE: possibile aspetto normale oppure viso allungato, orecchie prominenti e palato alto.

10 CARATTERISTICHE CLINICHE INTOLLERANZA TATTILE: tendenza a reagire con emozioni e comportamenti negativi (es. fuga) di fronte alla prospettiva di essere toccati / tenuti in braccio. CARATTERISTICHE MOTORIE FINI: -scarse capacità di motricità fine o di controllo delle mani e dei muscoli delle dita; -difficoltà nella scrittura (per limitata abilità nel pianificare e portare a termine azioni motorie fini e complesse); -difficoltà nel vestirsi, nell’alimentarsi autonomamente. LINGUAGGIO DISFUNZIONALE: -perseverazione verbale -tangenzialità AUTISMO: il 16% dei maschi autistici possono essere affetti da FRAX; i maschi FRAX hanno incidenza di autismo dal 5% al 54%.

11 DIAGNOSI DELLA FRAX Estrema variabilità fenotipica della FRAX  impossibile una diagnosi esclusivamente clinica. PRIMA del 1991  DIAGNOSI CITOGENETICA: induzione e ricerca del sito fragile sul cromosoma X, al microscopio. LIMITE: impossibilità di identificare i portatori sani. OGGI  DIAGNOSI MOLECOLARE: più sensibile e specifica; evidenzia direttamente il difetto genetico (espansione della tripletta CGG e metilazione del DNA). Identificazione dei soggetti affetti e dei portatori sani. Eseguibile anche in epoca prenatale in gravidanze di donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrici della premutazione o di mutazione completa FMR1  analisi molecolare X-fragile eseguita su DNA estratto da amniociti o villi coriali.

12 DIAGNOSI MOLECOLARE della FRAX Analisi diretta del gene responsabile FMR1 (“gene-malattia”) SCOPI  individuare espansioni abnormi della regione di triplette CGG  caratterizzare stato di metilazione (funzione) del gene FMR1 USO DI DUE TECNICHE: 1) Amplificazione mediante PCR ( Polymerase Chain Reaction): reazione enzimatica di amplificazione del DNA. Determina con precisione il numero di ripetizioni delle triplette nucleotidiche CGG; non fornisce però informazioni sullo stato di metilazione del gene. 2) Southern blot e ibridazione con sonda molecolare marcata: consente un’analisi completa del gene FMR1 (sia dell’espansione delle sequenze ripetute che dello stato di metilazione) IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI AFFETTI E DEI PORTATORI SANI

13 CHI SOTTOPORRE AL TEST GENETICO? Frequenza della FRAX = 1/4000 maschi  è opportuno cercare la mutazione ogniqualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio e del linguaggio, in particolare se esistono più individui affetti nell’ambito familiare. Per i familiari di soggetti ai quali sia stata diagnosticata la FRAX  è bene eseguire il test prima di decidere di avere un figlio, per due motivi: 1)tempi tecnici per l’esecuzione del test genetico relativamente lunghi (da 15 a 20 giorni) 2)acquisizione di informazioni necessarie sul proprio rischio procreativo  scelte più serene e consapevoli! Frequenza portatori sani = 1/800 e 1/256  consulenza genetica anche a coppie che desiderano procreare e che hanno parenti con ritardo mentale non diagnosticato.

14 TERAPIA DELLA FRAX Attualmente non esiste alcun trattamento specifico TERAPIA RIABILITATIVA: - MOTORIA - PSICOPEDAGOGICA: può migliorare sensibilmente le potenzialità del bambino e aiutarlo a vivere i rapporti con gli altri in modo più armonico. TERAPIA DELLE PATOLOGIE ASSOCIATE (epilessia, prolasso della mitrale, etc.)


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