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BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 7 CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO Adriana Maggi.

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Presentazione sul tema: "BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 7 CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO Adriana Maggi."— Transcript della presentazione:

1 BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 7 CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO Adriana Maggi

2 SEXUAL REPRODUCTION “REGULATORS” NUTRIMENT AGE “EFFECTOR” EVOLUTION: LAND OF BIOLOGICAL EQUAL OPPORTUNITIES

3 SEXUAL REPRODUCTION FECUNDITY SHOULD BE DIRECTLY PROPORTIONAL TO NUTRIENT AVAILABILITY, HIGH NUTRIENT AVAILABILITY, FAVORING FECUNDITY, SHOULD SHORTEN THE LIFE SPAN DEATH: A TOOL INDISPENSABLE TO ENSURE THE CONTINUATION OF THE SPECIE but EVOLUTION: LAND OF BIOLOGICAL EQUAL OPPORTUNITIES

4 Intrinsic program for aging aiming at increasing the fraility of the organism: a biological clock(telomers length, mitochondrial viability; DNA replication errors, loss of immune control and inflammation…) sex-dependent (male fecundity cannot be limited as well as in females) Fertility-driven Extrinsic factors nutrition adaptable environment AGING AS NECESSITY FOR THE CONTINUATION OF LIFE and AS A MEAN TO GIVE TO EACH INDIVIDUAL EQUAL POSSIBILITIES TO GIVE HIS GENETIC CONTRIBUTION TO THE NEXT GENERATION

5 Single-gene mutation approach in model organsisms has demonstrated that impairment in the insulin/IGF-1 signalling pathway results in lifspan extension in: nematodes: (Friedman 1988; Kenyon 1993) Drosophila (Clancy 2001; Tatar 2001) mouse (Bluher. 2003; Brown-Borg 1996; Flurkey 2001) Decreased fertility Dietary restriction increases longevity in: Saccharomyces: (Jjang, 2000; Lin 2000)) C.elegans (Klass 1977; Lakowski and Hekimi 1998; Houthoofd 2003) Drosophila m.( Chapman and Partrige 1996) rodents (Weidruch and Walfrd 1988) primates (Mattison 2003; Lane 2004)

6 Caenorabditis elegans Caenorabditis elegans LIPIDS LXR IGF-1R REPRODUCTIONINCREASED LIFE SPAN ? THE COST OF REPRODUCTION long lifespan low fecundity FOXO TF

7 LE TECNOLOGIE DEL DNA RICOMBINANTE E LA POSSIBILITA’ DI MUTARE SINGOLI GENI CI PERMETTE DI ESPRIMERE IPOTESI SU EVENTI BIOLOGICI DELLA MASSIMA COMPLESSITA’ (QUALI APPUNTO L’INVECCHIAMENTO) E DI VERIFICARLE SPERIMENTALMENTE, ALMENO CON L’USO DI SISTEMI ANIMALE MODELLO

8 TROVARE IL COLLEGAMENTO TRA GENI, FARMACI E MALATTIE GENI PIU’ DI VARIANTI DI SPLICING DI TRASCRITTI 1 MILIONE DI PROTEINE

9 LA MAPPA DI CONNESSIONE USA LA “FIRMA” SUL GENOMA DI PICCOLE MOLECOLE PER TROVARE LE BASI MOLECOLARI DELLE MALATTIE

10  UTILIZZO DI 164 PERTURBANTI (“PERTURBAGENS”)  ANALISI DEL LORO EFFETTO SU TRASCRITTOMA DI CELLULE MCF7  COMPILAZIONE DI DATI DI RIFERIMENTO (DATABASE REFERENCE)  UTILIZZO DI UN ALGORITMO NON PARAMETRICO DI STATISTICA PER CATALOGARE LE MOLECOLE IN BASE ALLA LORO SIMILARITA’ DI EFFETTI CON LE MOLECOLE DI RIFERIMENTO  GENERAZIONE DI DI UNA LISTA DI GENI CORRELATI CON UNO STATO BIOLOGICO DI INTERESSE (TUMORE SENSIBILE/NON SENSIBILE ALL’EFFETTO DI UN FARMACO)

11 Analysis of estrogenic compounds based on connectivity map

12 Mappe di connessione per identificare il meccanismo d’azione di farmaci ignoti

13 Identificazione di molecole con potenziale attività farmacologica OBESITA’: utilizzando insiemi di geni modulati in casi di obesità indotta da dieta e hanno identificato molecole attive sui recettori PPARgamma quali troglitazone, rosiglitazone e indomicina ALZHEIMER: insiemi di geni caratteristici di cervello di pazienti di Alzheimer: identificata una molecola, 4,5,dianilinoftalimide che ha un effetto negativo sulla formazione di aggregati proteici LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA: usando profili genici da midollo di pazienti resistenti a trattamento con dexametasone, per identificare un inibitore di mTOR (sirolimo, o rapamicina) che reverte la resistenza al farmaco

14 The “Connectivity Map” Concept. BIOLOGICAL STATE OF INTEREST (SIGNATURE) REFERENCE DATABASE (PROFILES) strong negative strong positive weak positive null output query up down positive negative CONNECTIONS

15 STANDARD DI RIFERIMENTO Sequenze di metilazione del DNA Livelli di mRNA Espressione di proteine Espressione di metaboliti


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