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Glivec®. MECCANISMO DAZIONE DEL GLIVEC Imatinib è un inibitore competitivo di alcune proteine ad attività tirosinochinasica, quali Abl, il recettore per.

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Presentazione sul tema: "Glivec®. MECCANISMO DAZIONE DEL GLIVEC Imatinib è un inibitore competitivo di alcune proteine ad attività tirosinochinasica, quali Abl, il recettore per."— Transcript della presentazione:

1 Glivec®

2 MECCANISMO DAZIONE DEL GLIVEC Imatinib è un inibitore competitivo di alcune proteine ad attività tirosinochinasica, quali Abl, il recettore per il fattore di crescita di derivazione piastrinica β (PDGF-R β) e i prodotti del protoncogene c-KIT. Agisce unendosi al sito di legame dellATP con conseguente blocco della fosforilazione dei substrati, creando un arresto della cascata di segnale e aumentando il numero di cellule che entrano in apoptosi.

3 Linibizione è di tipo allosterico con formazione di legami idrogeno tra il Glivec ed il sito attivo della bcr-abl PTK Meccanismo semplificato dellazione del glivec (STI57I) nella leucemia mieloide cronica

4 Imatinib Imatinib deuterato (Standard Interno) CGP74588 (metabolita principale) Strutture molecolari

5 Imatinib CGP74588 Demetilazione: condotta principalmente dallenzima epatico CYP3A4 Trasformazione nel metabolita principale

6 Curva di calibrazione Conc. Glivec (ng/mL)

7 CGP74588 Imatinib Deuterato Imatinib Esempio di cromatogramma

8 Reclutamento pazienti Nuovi pazientiResponder 3 mesi 12 mesi 6 mesi Prelievo semestrale 28 giorni Raccolta dati Prelievo Cambio dosaggio Uscita studio Evento avverso Sospensione trattamento Prelievo Basale Prelievo ad ogni visita Protocollo INT

9 CampioneConc. Glivec (ng/mL)% (CGP74588) INT ,310,6 INT ,210,3 INT ,610,3 INT004753,811,6 INT ,18,3

10

11 Farmacogenetica

12 Ruolo Genetico nella Risposta Individuale al Farmaco Integrating pharmacogenetics and therapeutic drug monitoring: optimal dosing of imatinib as a case-example Li-Wan-Po A, et al. European Journal of Clinical Pharmacology, 2010 Clinical relevance of a pharmacogenetic approach using multiple candidate genes to predict response and resistance to imatinib therapy in chronic myeloid leukemia Kim DH, et al. Clinical Cancer Research, 2009 Population Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Imatinib in Children and Adults Aurélie Petain, et al. Clinical Cancer Research, 2008

13 SNP Polimorfismo a Singolo Nucleotide Variazione di un singolo nucleotide nella sequenza di DNA Frequenza nella popolazione >1%

14 SNPs localizzati nei GENI che codificano per proteine coinvolte nel trasporto/metabolismo del farmaco Modulano i livelli plasmatici del farmaco

15 GENI COINVOLTI NEL TRASPORTO DEL FARMACO ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1 SNP: rs ABCG2 ATP-binding cassette, sub-family G (WHITE), member 2 SNP: rs SLC22A1 solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 1 SNP: rs683369

16 GENI DEL METABOLISMO CYP3A4 cytochrome P450, family 3, subfamily A,polypeptide 4 SNP: rs CYP3A5 cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5 SNP: rs776746

17 Scopo dello Studio Osservazionale Valutare Correlazione tra: SNPs Livelli Plasmatici di Imatinib Responsività al Farmaco

18 Farmacogenetica s.s. Basi Molecolari del Rischio Genetico, Modelli Poligenici Falvella FS, Dragani TA Dosaggio GLIVEC Laboratorio di Endocrinologia Secreto G, Cavalleri A, Galli M, Venturelli E, Cogliati P


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