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LIPIDI I lipidi, che nel loro complesso costituiscono più del 10% del peso corporeo, assolvono funzioni diverse: Funzione energetica Protezione termica.

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2 LIPIDI I lipidi, che nel loro complesso costituiscono più del 10% del peso corporeo, assolvono funzioni diverse: Funzione energetica Protezione termica Funzione strutturale Funzione bioregolatoria

3 Nel corso dell’evoluzione i lipidi sono stati scelti come le molecole più adatte per il deposito dell’energia perchè: 1)Gli acidi grassi (costituiscono il 95% dei triacilgliceroli) sono composti altamente ridotti e possono fornire molta energia con la loro ossidazione con elevata resa energetica (9 Kcal/g contro le 4 Kcal/g di glucidi e proteine) 2)I triacilgliceroli insolubili in acqua si raccolgono in gocciole oleose a formare una fase separata priva di acqua, che non aumenta l’osmolarità del citosol. In uno spazio ristretto si possono accumulare molte più molecole lipidiche di quanto sarebbe possibile se le molecole prescelte fossero i carboidrati con la loro acqua di idratazione. Elevato rapporto “energia depositata/peso del deposito” per la loro scarsa idratazione (11 Kg di trigliceridi dovrebbero essere 66 Kg di glucogeno) 3)Gli acidi grassi non sono molecole reattive e consentono un deposito anche per tempi lunghi. Riserve di un uomo normale di 70 Kg: Kcal in trigliceridi Kcal in proteine (soprattutto muscolari) Kcal nel glicogeno Funzione energetica

4 Metabolismo degli acidi grassi La funzione energetica dei lipidi si esplica nell’ossidazione degli acidi grassi La gran parte dei trigliceridi è depositata nel tessuto adiposo che, idrolizzandoli, fornisce energia ad altri tessuti, sotto forma di acidi grassi Il processo di ossidazione degli acidi grassi è detta: beta ossidazione mitocondriale

5 L’ossidazione degli acidi grassi può essere di tipo α, β e  d ω. L’ α-ossidazione si ha nei perossisomi, la ω-ossidazione si ha nel reticolo endoplasmatico la β-ossidazione si verifica sia nei perossisomi che nei mitocondri LA PIU’ IMPORTANTE E’ LA β–OSSIDAZIONE MITOCONDRIALE PERCHE’ E’ L’UNICA AD ESSERE ACCOPPIATA CON LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA.

6 (ac. Grassi C>10) (ac. Grassi C<10) Catena dispari Catena pari Ox degli ac.grassi polinsaturi Sono richieste ISOMERASI (C16:1) e EPIMERASI (C 18:2) e EPIMERASI (C 18:2) Perossisomi Matrice mitocondriale  - ossidazione  - ossidazione Matrice  - ossidazione Reticolo endoplasmatico Via secondaria per azione degli enzimi IDROSSILASI,(monossigenasi) citocromo P450 dipendenti Acido fitanico

7 Le fonti principali di acidi grassi per la beta-ossidazione sono: la dieta (esogeni) e le riserve cellulari (endogeni) (essenzialmente trigliceridi negli adipociti).

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9 Gli acidi grassi della dieta vengono trasportati sotto forma di trigliceridi tramite i chilomicroni, dapprima attraverso il circolo linfatico e poi ematico, dall'intestino agli organi, dove i trigliceridi vengono idrolizzati da specifiche lipoprotein-lipasi ad acidi grassi e glicerolo. Nei tessuti epatico, adiposo e muscolare le cellule procedono al loro utilizzo o al loro deposito. In particolare negli adipociti gli acidi grassi sono immagazzinati sottoforma di esteri: trigliceridi.

10 Gli acidi grassi prodotti nel fegato dai carboidrati, e in eccesso alle richieste energetiche, sono utilizzati per formare i trgliceridi che vengono trasportati dalle VLDL al tessuto adiposo. I trigliceridi degli adipociti vengono idrolizzati dalla lipasi ormono-sensibile nelle fasi di digiuno ed esercizio fisico (glucagone ed adrenalina) ad acidi grassi e monoacilgliceroli; l’ulteriore idrolisi dei monoacilgliceroli a glicerolo ed acidi grassi è catalizzata probabilmente da una più specifica e attiva monoglicerolo-lipasi anche se la lipasi ormono-sensibile è anch’essa in grado di operare questa conversione..

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14 Il glicerolo e gli acidi grassi escono liberamente dall’adipocita attraverso la membrana plasmatica. Il glicerolo verrà trasportato al fegato, in cui sarà riconvertito a glucosio (gluconeogenesi). Gli acidi grassi liberi sono trasportati agli organi complessati all'albumina. Giungeranno ai diversi organi, ove verranno ossidati: muscolo scheletrico, cuore, fegato,

15 I triacilgliceroli sono riserve di energia molto concentrate essendo ridotti ed anidri. La completa ossidazione degli acidi grassi è caratterizzata da una resa energetica pari a circa 9 kcal/g, quasi doppia rispetto alle circa 4 kcal/g dei carboidrati e delle proteine.

16 Fotografia al microscopio elettronico di un adipocita Grande deposito di trigliceridi circondato da una piccola striscia di citoplasma.

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18 Mobilizzazione dei triacilgliceroli

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21 Azione delle lipasi pancreatiche nel muscolo e nel tessuto adiposo ApoC-II

22 CATABOLISMO DEI TRIGLICERIDI pag. 22 ACIDI GRASSI GLICEROLO citoplasma mitocondrio beta-ossidazione TRIGLICERIDI trigliceride lipasi ACETIL - CoA glicolisi carnitina ACIDI GRASSI sottoposta a regolazione ormonale

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27  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI pag. 27

28  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI La  -ossidazione è l'insieme dei processi che hanno luogo sul carbonio in  al carbonile. Il primo enzima del processo è l'acil coenzima A deidrogenasi che si trova sulla membrana mitocondriale interna e ha come cofattore il FAD che si riduce a FADH2 e cede il suo potere riducente al coenzima Q (catena respiratoria); l'acil coenzima A deidrogenasi catalizza la reazione: Acil-coenzima A enoil -coenzima A (trans 2,3 enoil coenzima A; molecola α-  insatura; alchene) La  -ossidazione è l'insieme dei processi che hanno luogo sul carbonio in  al carbonile. Il primo enzima del processo è l'acil coenzima A deidrogenasi che si trova sulla membrana mitocondriale interna e ha come cofattore il FAD che si riduce a FADH2 e cede il suo potere riducente al coenzima Q (catena respiratoria); l'acil coenzima A deidrogenasi catalizza la reazione: Acil-coenzima A enoil -coenzima A (trans 2,3 enoil coenzima A; molecola α-  insatura; alchene)

29 Ossidazione degli acidi grassi saturi Acil-CoA deidrogenasi ha tre isozimi: VLCAD agisce su acidi grassi da 12 a 18 atomi di carbonio MCAD agisce su catene da 4 a 14 atomi di carbonio SCAD agisce su acidi grassi da 4 a 8 atomi di carbonio Le ultime tappe di questa sequenza sono catalizzate da due gruppi di enzimi a seconda della lunghezza delle catene degli acidi grassi. Per gli acidi grassi con 12 o più atomi di carbonio le reazioni sono catalizzate dalla proteina trifunzionale, TFP. Quando TFP ha accorciato la catena dell’acido grasso fino a 12 atomi di carbonio, l’ulteriore ossidazione viene catalizzata da un gruppo di quattro enzimi presenti nella matrice mitocondriale. Ossidazione degli acidi grassi saturi Acil-CoA deidrogenasi ha tre isozimi: VLCAD agisce su acidi grassi da 12 a 18 atomi di carbonio MCAD agisce su catene da 4 a 14 atomi di carbonio SCAD agisce su acidi grassi da 4 a 8 atomi di carbonio Le ultime tappe di questa sequenza sono catalizzate da due gruppi di enzimi a seconda della lunghezza delle catene degli acidi grassi. Per gli acidi grassi con 12 o più atomi di carbonio le reazioni sono catalizzate dalla proteina trifunzionale, TFP. Quando TFP ha accorciato la catena dell’acido grasso fino a 12 atomi di carbonio, l’ulteriore ossidazione viene catalizzata da un gruppo di quattro enzimi presenti nella matrice mitocondriale.

30 Malattie metaboliche ereditarie Il più comune difetto genetico del catabolismo degli acidi grassi nella popolazione caucasica è causato da una mutazione nel gene che codifica per la acil-CoA deidrogenasi a catena intermedia (MCAD). La patologia è associata a ricorrenti episodi caratterizzati da un accumulo di grassi nel fegato, ipoglicemia, sonnolenza vomito e coma. Nella prima infanzia la mortalità per questa malattia varia dal 25% al 60%. Se il difetto genetico viene diagnosticato tempestivamente dopo la nascita si ricorre ad una terapia alimentare a basso contenuto di acidi grassi ed elevato contenuto di carboidrati. Malattie metaboliche ereditarie Il più comune difetto genetico del catabolismo degli acidi grassi nella popolazione caucasica è causato da una mutazione nel gene che codifica per la acil-CoA deidrogenasi a catena intermedia (MCAD). La patologia è associata a ricorrenti episodi caratterizzati da un accumulo di grassi nel fegato, ipoglicemia, sonnolenza vomito e coma. Nella prima infanzia la mortalità per questa malattia varia dal 25% al 60%. Se il difetto genetico viene diagnosticato tempestivamente dopo la nascita si ricorre ad una terapia alimentare a basso contenuto di acidi grassi ed elevato contenuto di carboidrati.

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32  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI Il secondo enzima della  -ossidazione è: enoil coenzima A idratasi che catalizza la reazione: enoil coenzima A L-  idrossi acil coenzima A questo enzima è assolutamente stereospecifico per l'isomero L-  idrossi acil coenzima A Il secondo enzima della  -ossidazione è: enoil coenzima A idratasi che catalizza la reazione: enoil coenzima A L-  idrossi acil coenzima A questo enzima è assolutamente stereospecifico per l'isomero L-  idrossi acil coenzima A

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34  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI La Β-ossidazione è l'insieme dei processi che hanno luogo sul carbonio in Β al carbonile. Il primo enzima del processo è l'acil coenzima A deidrogenasi che si trova sulla membrana mitocondriale interna e ha come cofattore il FAD che si riduce a FADH2 e cede il suo potere riducente al coenzima Q (catena respiratoria); tale enzima catalizza la reazione che da un acil coenzima A, porta alla formazione dell'enoil coenzima A (più precisamente il trans 2,3 enoil coenzima A) che è un sistema α- Β insaturo (alchene).. La reazione successiva è catalizzata dalla L-  idrossi acil coenzima A deidrogenasi (enzima NAD dipendente): L-  idrossi acil-coenzima A  -cheto acil-coenzima A contemporaneamente avviene la riduzione del NAD + a NADH

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36  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI La Β-ossidazione è l'insieme dei processi che hanno luogo sul carbonio in Β al carbonile. Il primo enzima del processo è l'acil coenzima A deidrogenasi che si trova sulla membrana mitocondriale interna e ha come cofattore il FAD che si riduce a FADH2 e cede il suo potere riducente al coenzima Q (catena respiratoria); tale enzima catalizza la reazione che da un acil coenzima A, porta alla formazione dell'enoil coenzima A (più precisamente il trans 2,3 enoil coenzima A) che è un sistema α- Β insaturo (alchene).. Infine, interviene una tiolasi (  -cheto acil coenzima A tiolasi) il coenzima A funge da agente litico: si forma un frammento a due atomi di carbonio (cioè l'acetil coenzima A) il rimanente scheletro carbonioso è un acil-coenzimaA con due atomi di carbonio in meno rispetto a quello di partenza L'acil-coenzimaA ottenuto con la  -ossidazione, ripete il processo finché non si ottiene solamente acetil-coenzima A.

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38  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI (mitocondrio) pag. 38 CH 3 CH 2 COOH COS-CoA CoA-SH ACETIL-CoA NADH+H + FADH 2 CoA ACETIL-CoA NADH+H + FADH 2 3 ATP2 ATP CICLO DI KREBS ATP CH 3 COO - CoA CH 3 COO - CH 3 COO - CH 3 COO - CoA CH 3 CoA ACETIL-CoA NADH+H+ FADH 2 COO -

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42  -OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI Regola generale: quando la deidrogenazione avviene tra due atomi adiacenti con elevata differenza di affinità elettronica, il cofattore dell'enzima deidrogenasi, è quasi sempre il NAD se la deidrogenazione si ha tra due atomi adiacenti con bassa differenza di affinità elettronica, il cofattore è il FAD

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45 Regolazione della degradazione di acidi grassi 1. Sito di controllo primario Carnitina aciltransferasi I blocca l’ingresso degli Acil-Coa nei mitocondri. E’ inibita dal malonil-CoA, uno dei primi intermedi della sintesi degli acidi grassi. 2. Siti di controllo secondario Quando il rapporto NADH/NAD + è elevato, la beta-idrossiacil- CoA deidrogenasi viene inibita. Concentrazioni elevate di acetil-CoA inibiscono la tiolasi. 3. Regolazione a lungo termine La famiglia dei recettori nucleari PPAR comprende fattori di trascrizione che regolano molti processi metabolici. PPAR alfa agisce nel muscolo, nel tessuto adiposo e nel fegato dove attiva una serie di geni essenziali per la beta ossidazione. Regolazione della degradazione di acidi grassi 1. Sito di controllo primario Carnitina aciltransferasi I blocca l’ingresso degli Acil-Coa nei mitocondri. E’ inibita dal malonil-CoA, uno dei primi intermedi della sintesi degli acidi grassi. 2. Siti di controllo secondario Quando il rapporto NADH/NAD + è elevato, la beta-idrossiacil- CoA deidrogenasi viene inibita. Concentrazioni elevate di acetil-CoA inibiscono la tiolasi. 3. Regolazione a lungo termine La famiglia dei recettori nucleari PPAR comprende fattori di trascrizione che regolano molti processi metabolici. PPAR alfa agisce nel muscolo, nel tessuto adiposo e nel fegato dove attiva una serie di geni essenziali per la beta ossidazione.

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50 Ac. Grasso + corto di 2atomi di C Ciclo della  -ossidazione (C16:0) (C16:0) OSSIDAZIONE OSSIDAZIONE IDRATAZIONE TIOLISI PRODUCE 2 ATP viene riossidato dalla catena di trasporto degli elettroni mitocondriale:PRODUCE 2 ATP Ac. Grassi a Catena pari Degradazione degli acidi grassi a gruppi di unità bicarboniose per volta, il residuo rientra nel ciclo fino alla completa degradazione.

51 Ciclo della  -ossidazione (C16:0) (C16:0) Ad ogni ciclo l’acido palmitico l’acido palmitico perde 2 atomi di C sottoforma di Acetil- CoA  -ossidazione: Prodotto finale della  -ossidazione:  Acetil-CoA (Ac.grassi catena pari)  Propionil-CoA + Acetil-CoA (Ac. Grassi catena dispari)

52 Ciclo di Krebs  - ossidazione Prodotto finale del ciclo Propionil-CoA Ac. Grassi a Catena dispari Via catabolica delPropionil-CoA

53 Un’attività difettosa dell’enzima determina un accumulo di L-metilmalonil-CoA che esce dalle cellule sottoforma di Acido, metilmalonico ACIDOSI Danno al SNC (pH ematico ) Danno al SNC (Acidemia metilmalonica) Terapia: Ingente somministrazione di Vitamina B12 che sembra attivare la metilmalonil-CoA mutasi.

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59 Distribuzione e fabbisogno La vitamina B 12 è sintetizzata esclusivamente dai microrganismi. Nell’uomo la sintesi di B 12 operata dai batteri intestinali è del tutto insufficiente, per cui la vitamina deve essere introdotta con la dieta. Particolarmente ricchi di B 12 sono il fegato ed rene. La carne, il latte, il formaggio e le uova contengono quantità modeste di vitamina, mentre gli alimenti di origine vegetale non contengono vitamina, mentre gli alimenti di origine vegetale non contengono tale vitamina. La sua carenza nell’uomo ha come principale manifestazione l’anemia perniciosa, caratterizzata in circolo dalla presenza di elementi immaturi della serie eritrocitaria. In più, la degenerazione delle fibre nervose e altre anomalie del sistema nervoso.

60 Anemia perniciosa Solo eccezionalmente causata da carenza di vitamina nella dieta, è generalmente causata da un blocco del suo assorbimento intestinale (avitaminosi condizionata) per assenza di una specifica glicoproteina del succo gastrico, detta “Fattore intrinseco di Castle”, detta “Fattore intrinseco di Castle”, che ha il compito di legare la vitamina, trasportarla all’ileo, legarsi a siti specifici presenti sui microvilli ed legarsi a siti specifici presenti sui microvilli ed immetterla negli eritrociti per azione un fattore di rilascio.

61 Gli elettroni liberatisi durante il ciclo ossidativo vengono trasferiti alla catena respiratoria mitocondriale per la formazione dell’ATP utilizzando sistemi FAD- e NAD- dipendenti (trasporto elettronico).

62 Benchè la maggior parte della ossidazione degli acidi grassi abbia luogo nei mitocondri, una parte di essa ha luogo anche in organelli cellulari detti P E R O S S I S O M I, caratterizzati da elevate concentrazioni dell’enzima Catalasi, che catalizza la dismutazione del perossido di idrogeno in acqua ed ossigeno molecolare. nb. L’ossidazione degli acidi grassi che, in questi organelli, si arresta a livello dell’ottanil CoA, può servire ad accorciare le lunghe catene per renderle migliori substrati della  ossidazione.

63 Fotografia al microscopio elettronico di un perossisoma in un epatocita L’organello contiene un cristallo di urato ossidasi ed è circondato da una singola membrana bistratificata. Le strutture granulari scure all’esterno del perossisoma sono particelle di glicogeno.

64 (ottanil-CoA)

65 Prima tappa della degradazione degli acidi grassi nei perossisomi

66 La  -ossidazione perossisomiale Benchè la maggior parte della ossidazione degli acidi grassi abbia luogo nei mitocondri, una parte di essa ha luogo anche in organelli cellulari detti PEROSSISOMI, caratterizzati da elevate concentrazioni dell’enzima Catalasi, che catalizza la dismutazione del perossido di idrogeno in acqua ed ossigeno molecolare.  -ossidazione perossisomiale serve ad accorciare acidi grassi a catena molto lunga (C>18-22), i quali entrano poi nel sistema della  - ossidazione mitocondriale per essere degradati. Negli animali la  -ossidazione perossisomiale serve ad accorciare acidi grassi a catena molto lunga (C>18-22), i quali entrano poi nel sistema della  - ossidazione mitocondriale per essere degradati. Gli acidi grassi a lunga catena diffondono nel perossisoma senza richiedere la CARNITINA. L’attivazione avviene ad opera di una Acil-CoA sintetasi a lunga catena.

67 1° OX diversa La tiolasi si blocca se presenti acil-CoA con catena C8 o minore si arresta a livello dell’Ottanil CoA

68 Acil- CoA Come cofattore è stato usato il FAD, ma gli elettroni sottratti vengono trasferiti direttamente all’O 2 invece che passare attraverso la catena respiratoria e fosforilazione ossidativa. Quindi rispetto all’ossidazione mitocondriale per ogni ciclo si producono in meno 2 ATP Ossidazione a trans  -enoil-CoA (I Step)

69  - ossidazione e la sindrome di Refsum  Degradazione degli acidi grassi per eliminazione di un carbonio alla volta dall’estremità carbossilica della molecola.  Avviene nei tessuti cerebrali e non richiede CoA e non forma fosfati ad alta energia  Ossidazione avviene in posizione  su acidi grassi con ramificazioni in posizione dispari Sindrome di Refsum: Acido Fitanico Fitolo L’  -ossidazione è stata scoperta studiando pazienti affetti da Sindrome di Refsum: una malattia neurologica molto rara e grave dovuta ad accumulo di Acido Fitanico derivante dal Fitolo, costituente della clorofilla e abbondante nei vegetali e nei cibi derivati dagli erbivori (prodotti lattiero-casearei)

70  - ossidazione Il gruppo CH 3 in posizione 3 impedisce la  -ox  - ossidazione ACIDO PRISTANICO Riprende la  -ossidazione

71 NON Riprende la  -ossidazione  - ossidazione e malattia di Refsum Via difettosa nella sindrome di Refsum. Quindi non si forma ac.pristanico Terapia: Terapia: dieta senza

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73 ω-ossidazione La ω-ossidazione i cui enzimi sono presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato e del rene è una via solitamente poco praticata nei mammiferi ma diventa importante quando la β per mutazione o carenza di carnitina funziona male. Nella prima tappa viene inserito un gruppo ossidrilico e l’ossigeno di questo gruppo proviene dall’O 2 molecolare per azione di una ossidasi a funzione mista P450 e NADPH dipendente. Sul carbonio ω intervengono altri due enzimi l’alcol deidrogenasi, che ossida il gruppo ossidrilico ad aldeide, e l’aldeide deidrogenasi che ossida il gruppo aldeidico ad acido generando un acido grasso con doppia estremità carbossilica, ognuna delle quali può legare il CoA, ora la molecola può entrare nel mitocondrio dove subisce una normale βossidazione.

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