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AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra.

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1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO Le molecole in grado di modulare le azioni del sistema colinergico sono destinate a numerosi impieghi terapeutici. La loro classificazione tiene conto schematicamente del sito d’azione, dell’effetto, e del meccanismo. - AGONISTI DIRETTI dei recettori muscarinici - AGONISTI INDIRETTI (inibitori dell’enzima AChEsterasi) reversibili irreversibili - ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI ad azione periferica ad azione centrale - ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti) bloccanti gangliari

3 IL SISTEMA COLINERGICO PERIFERICO midollo spinale simpatico adrenergico simpatico colinergico NA vasi nodo del seno cellule muscolari cardiache e lisce ghiandole sudoripare ACh ganglio ACh AD e NA ACh muscoli occhio lacrimali, salivari mucose gastriche nodo del seno cellule muscolari lisce tratto G.I. parasimpatico oculomotore III facciale VII glossofaringeo IX vago X splancnico cellula di Renshaw nervi motori muscoli striati midollare del surrene Simpatico toracolombare Parasimpatico cranio-sacrale È destinato al controllo dell’intero apparato splancnico e la sua attività è in equilibrio con quella del sistema adrenergico periferico.

4 Corteccia frontale Corteccia parietale Nucleo mediale del setto Nucleo basale Ippocampo NUCLEI COLINERGICI NEL SNC Nuclei colinergici del bulbo mesencefalo Nucleo caudato I neuroni colinergici del cervello anteriore hanno funzioni importanti nei processi cognitivi, i nuclei colinergici del ponte e del mesencefalo regolano il ciclo sonno-veglia, gli interneuroni del nucleo caudato e putamen regolano il movimento e la memoria.

5 LA SINAPSI COLINERGICA ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirilcolinesterasi; ChAT = colina acetiltransferasi; CoA = coenzima A. AChE Acetil CoA colina ACh Neurone presinaptico spazio sinaptico Recettore colinergico (nicotinico o muscarinico) acetato colina + + Cellula gliale ACh AChE BuChE ChAT Neurone postsinaptico BuChE glucosio piruvato fosfatidilcolina

6 Amanita muscaria Acetilcolina N N O HO N MuscarinaNicotina Nicotiana tabacum MUSCARINA E NICOTINA

7 M2M2 GiGi ACh GDP GTP - cAMP ATP-Mg ++   IL RECETTORE MUSCARINICO Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati alle Proteine G. M1, M2, M3, M4, M5M1, M2, M3, M4, M5 M 1 stomaco, SNC M 2 cuore e muscoli lisci M 3 ghiandole esocrine e muscoli lisci M 4 polmone e utero e SNC M 5 SNC attivazione di G  q attivazione di G  i/0 REC MUSCARINICI MUSCARINA ACETILCOLINA NICOTINA alta affinitàbassa affinità Adenilato ciclasi

8 IL RECETTORE NICOTINICO Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati a canali ionici N N SNC, midollare del surrene, gangli autonomi N M giunzione neuromuscolare Ingresso di Na + e/o Ca ++ Ingresso di Na + MUSCARINA ACETILCOLINA NICOTINA alta affinità bassa affinità REC NICOTINICI NN, NMNN, NM ACh

9 FARMACO Specificità recettorialeIdrolisi AChEUso clinico MuscarinicoNicotinico ACETICOLINA+++ nessuno CARBACOLO nessuno METACOLINA Vasodilatatore nelle vasculopatie periferiche BETANECOLO+++-- Ipotonia vescicale e gastrointest MUSCARINA+++-- nessuno PILOCARPINA++-- Miotico, glaucoma OXOTREMORINA++-- nessuno AGONISTI DIRETTI DEI RECETTORI MUSCARINICI Accanto alla acetilcolina, caratterizzata da brevissima emivita, anche altri agonisti muscarinici con emivita maggiore hanno un impiego limitato per la scarsa selettività nei confronti dei sottotipi di recettore.

10 Il popolo nigeriano degli Efik credeva che i semi di una pianta che cresceva rigogliosa lungo le rive del fiume Calabar possedessero il potere di sconfiggere le streghe e gli spiriti maligni. L’accusato che veniva sottoposto al “giudizio di Dio” doveva sopravvivere all’ingestione di otto fave della pianta per provare la sua innocenza. Poichè le fave sono di dimensioni notevoli e il malcapitato spesso le masticava prima di ingoiarle, la quantità di principio attivo che veniva assunta attraverso la mucosa orale risultava quasi sempre sufficiente a indurre la morte, che sopravveniva per paralisi respiratoria. I colonizzatori catturati e sottoposti alla tortura dai nativi capirono presto che ingoiare le fave intere avrebbe neutralizzato l’effetto letale del principio attivo contenuto in questi semi. Nel 1846 i semi vennero piantati nei Giardini Botanici di Edinburgo e nel 1862 lo studioso Thomas Fraser osservò che il principio estratto dai semi causava, al contrario dell’estratto di belladonna, contrazione pupillare. Intorno al 1926 Loewi e Navratil dimostrarono che il principio attivo isolato da questi semi, chiamato fisostigmina, era un alcaloide in grado di inibire l’azione delle colinesterasi endogene. Il Giudizio di Dio Physostigma venenosum

11 Sono detti anche colinomimetici ad azione indiretta i farmaci che inibiscono gli enzimi deputati alla degradazione di aceticolina nel vallo sinaptico. Attraverso questo meccanismo gli inibitori delle colinesterasi prolungano l’emivita della aceticolina e ne potenziano gli effetti centrali e periferici. Si distinguono in: ANTICOLINESTERASICI Inibitori reversibili alcaloidi della fava del Calabar e derivati a struttura carbammica Inibitori irreversibili esteri organici del fosforo Mentre alla classe degli inibitori reversibili appartengono composti destinati alla diagnosi e al trattamento di alcune condizioni cliniche, gli inibitori irreversibili sono sostanze utilizzate come insetticidi o aggressivi chimici di grande interesse tossicologico.

12 ACETILCOLINESTERASI (AChE) BUTIRRILCOLINESTERASI (BuChE) AChE - E’ presente su membrane pre- e post- sinaptiche del sistema nervoso centrale e periferico, e nei globuli rossi. AChE è da 2 a 60 volte più attiva di BuChE nel degradare ACh e può arrivare a idrolizzare 5000 molecole di acetilcolina al secondo. BuChE - Sintetizzata nel fegato, è presente nel plasma e anche in tessuti non nervosi come la muscolatura liscia gastrointestinale. Sono entrambe serina-idrolasi che posseggono una omologia di sequenza pari a circa il 65% e una analoga capacità di idrolizzare il neurotrasmettitore acetilcolina in colina e acido acetico

13 ACETILCOLINESTERASI L’AChE esiste in numerose forme molecolari con differenti domini C-terminali (risultanti da splicing alternativo) e può assemblarsi in omodimeri, omomultimeri e eteromultimeri. I domini nella regione carbossiterminale definiscono le modalità attraverso cui la proteina si ancora all’eparansolfato della membrana basale nei muscoli e nel tessuto nervoso di tutti i vertebrati. La forma S (solubile) è presente nel veleno di serpenti Tipo H (HYDROPHOBIC) glycophosphoinositol C-terminal region Tipo T (TAIL) collagen C-terminal region Tipo S (Soluble) PRiMA-tetrameri (PRoline-rich Motif Attachments)

14 Sito anionicoSito esterasico Il sito anionico contiene il residuo glutammico che attrae la carica positiva della acetilcolina. Nel sito esterasico l’attacco del gruppo ossidrilico della serina al gruppo acetilico forma un intermedio tetraedrico stabilizzato dai legami idrogeno tra l’ossigeno carbonilico e gli NH ammidici della istidina. Quando l’intermedio si dissocia l’enzima rimane acetilato e la colina rilasciata. La rapida deacilazione idrolitica rigenera infine l’enzima attivo. ACETILCOLINESTERASI La porzione catalitica dell’enzima è una triade contenuta in una tasca (chiamata anche gola) costituita dai residui Ser 203, His 447 e Glu 334.

15 ANTICOLINESTERASICI REVERSIBILI FISOSTIGMINAPIRIDOSTIGMINA EDROFONIO NEOSTIGMINA A STRUTTURA CARBAMMICA NON COVALENTI (ALCOLI QUATERNARI) DONEPEZILTACRINA

16 Anticolinesterasico reversibile Enzima attivo L’idrolisi del legame tra la serina enzimatica e il gruppo carbamilico del farmaco è tuttavia più lenta (minuti) rispetto alla idrolisi spontanea (microsecondi) dell’enzima acetilato. Questo comporta una più lunga inibizione dell’attività catalitica che si traduce in un aumentata emivita delle molecole di acetilcolina Le molecole reversibili fungono da substrati alternativi competendo con l’acetilcolina per il legame all’enzima. RELAZIONE STRUTTURA/ATTIVITA’

17 PROPRIETÀ e IMPIEGHI TERAPEUTICI di alcuni AChE-I NomeTipo di inibizione ImpieghiDosi EDROFONIOReversibileDiagnosi miastenia grave 2 mg + 8 mg dopo 30 s e.v. FISOSTIGMINA O ESERINA Reversibile, non selettivoIntossicazione da anticolinergici Glaucoma 1 mg/e.v. NEOSTIGMINAReversibile non selettivoMiastenia, ileo postoperatorio, atonia vescicale. 7,5-15 mg/os PIRIDOSTIGMINAReversibile non selettivoMiastenia grave30-60 mg/os AMBENONIOReversibile non selettivoMiastenia grave2-12 mg/os DEMECARIOReversibile non selettivoGlaucoma2-10 gtt RIVASTIGMINAReversibile non selettivoMalattia di Alzheimer3-6 mg x 2/os DONEPEZILReversibile Affinità per AChE > BuChE Malattia di Alzheimer5-10 mg/os GALANTAMINAReversibile Affinità per AChE> BuChE Malattia di Alzheimer16-32 mg/os

18 NOMEBIODISP LEGAME PROTEICO METABELIMINAZIONE DURATA D’AZIONE EDROFONIO--IdrolisiRenale5 – 15 min FISOSTIGMINA--IdrolisiRenale½ - 2 h NEOSTIGMINA > 5% -IdrolisiRenale½ - 2 h PIRIDOSTIGMINA7%-IdrolisiRenale2 – 4 h AMBENONIO> 5%-IdrolisiRenale4 – 8 h RIVASTIGMINA96%40%EpaticoRenale1,5 h DONEPEZIL100%96%-Renale70 h GALANTAMINA %18%EpaticoRenale 95% Fecale 5% 7 h PARAMETRI FARMACOCINETICI DI ALCUNI AChE-I

19 Gli anticolinesterasici reversibili vengono utilizzati come farmaci di prima linea nella diagnosi e nella terapia della miastenia grave oculare e come farmaci aggiuntivi alla terapia immunosoppressiva nella miastenia grave generalizzata. Sono impiegati in anestesia per interrompere la paralisi muscolare indotta da curari competitivi. Possono essere impiegati nel trattamento dell’ileo paralitico postoperatorio e dell’atonia postoperatoria della vescica. Alcuni possono trovare impiego, in alternativa alla pilocarpina, nel trattamento del glaucoma. Le molecole dotate di più elevata biodisponibilità sono indicate per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer. IMPIEGHI TERAPEUTICI

20 MIASTENIA GRAVIS normalemiastenia È una malattia autoimmune caratterizzata da un diminuito numero di recettori colinergici Poichè il numero di recettori è ridotto, i potenziali di placca sono di minore entità e questo correla con una minore possibilità di attivazione delle fibre muscolari

21 MIASTENIA GRAVIS L’EDROFONIO è un composto quaternario ad azione periferica che forma un legame rapidamente reversibile al sito attivo della AChE. La somministrazione endovenosa di edrofonio induce un transitorio aumento della forza muscolare che può indirizzare verso la diagnosi della malattia. Per questa finalità viene somministrato alla dose iniziale di 2 mg, cui segue una nuova infusione rapida di 8 mg dopo un intervallo di 30 secondi libero da effetti indesiderati. Il farmaco somministrato per la terapia della affezione è invece la NEOSTIGMINA, che può essere assunta per via orale e consente un apprezzabile miglioramento delle condizioni del paziente, almeno fintanto che il numero dei recettori post-sinaptici risulta sufficiente alla attivazione della placca neuromuscolare. Le dosi di riferimento variano da 7,5 a 15 mg al giorno per via orale. EFFETTI INDESIDERATI – Gli effetti muscarinici degli anticolinesterasici includono aumento di sudorazione, salivazione e secrezione gastrica, aumento della motilità gastroenterica con nausea, vomito e diarrea, reazioni cardiovascolari con bradicardia. Soprattutto nelle fasi iniziali possono richiedere la contemporanea somministrazione di anticolinergici antimuscarinici

22 La neostigmina è impiegata in anestesia per interrompere la paralisi muscolare indotta da curari competitivi. TOF (Train Of Four) è l’acronimo di una metodica di monitoraggio neuromuscolare basato sull’impiego di 4 stimoli sovramassimali di 5 Hz per 0.5 msec e sul calcolo del rapporto tra l’ampiezza della IV e della I risposta. Se il valore che si ottiene è pari a 1, il pz è completamente decurarizzato, mentre il blocco recettoriale è completo per valori di TOF uguali a 0. La decurarizzazione si effettua quando i valori di TOF sono compresi tra ,7 ed il paziente presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza. DECURARIZZAZIONE

23 Ancora la neostigmina viene impiegata preferenzialmente (alle dosi di 7,5-15 mg/os) nel trattamento dell’ileo paralitico postoperatorio e dell’atonia postoperatoria della vescica. Per questo scopo è indispensabile accertare la completa pervietà intestinale e ureterale e la rimozione di ogni eventuale ostacolo meccanico. ILEO PARALITICO E VESCICA ATONICA

24 La fisostigmina, in alternativa alla pilocarpina, viene impiegata per uso topico nel trattamento del glaucoma. L’instillazione del farmaco nella camera anteriore dell’occhio comporta miosi e apertura del Canale dello Schlemm, facilitando il deflusso di umor acqueo e aiutando a ridurre la pressione endoculare. GLAUCOMA

25 AD è un disordine neurodegenerativo progressivo che rappresenta la principale causa di demenza nell’anziano. La malattia si caratterizza per il declino lento ed inesorabile della memoria e della funzione cognitiva. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) Il quadro istopatologico della malattia è caratterizzato da una riduzione nella densità e del numero delle sinapsi che precede la più marcata degenerazione neuronale.

26 IPOTESI COLINERGICA NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) Nella seconda metà degli anni ’80 una serie di studi sottolinearono l’ampia distruzione di neuroni colinergici nella AD Evidenze sperimentali misero inoltre in relazione la riduzione dei neuroni colinergici con una inficiata capacità di apprendimento e un deficit mnesico.

27 TACRINA DONEPEZIL 5-10 mg die unica somministrazione (serale) RIVASTIGMINA 1,5-6 mg 2 volte al dì (cps mattino-sera; Cerotto 4,6-9,5 mg 1 volta al dì) GALANTAMINA 8-24 mg 2 volte al dì FARMACI COLINERGICI NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) Sebbene non interferiscano nel processo patogenetico, questi farmaci sembrano determinare effetti benefici sulle prestazioni cognitive e sui disturbi comportamentali nei pazienti con AD. La loro somministrazione è stata messa in relazione con un rallentamento, almeno negli stadi iniziali, della progressione della malattia.

28 ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI DIISOPROPIL FLUOROFOSFATO MALATHION SARIN insetticidi TABUNSOMAN gas nervini PARATHIONDDT diclorodifeniltricloroetano

29 ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI Sono tutti composti molto lipofili che possono facilmente attraversare la cute e le mucose per contatto. Molti composti vengono utilizzati come insetticidi. Per questo motivo i soggetti maggiormente esposti al rischio di intossicazione sono gli addetti alla produzione, al trasporto, alla distribuzione e all'utilizzazione dei prodotti pesticidi; al pericolo di intossicazione sono esposti anche i loro familiari, che possono venire sistematicamente od occasionalmente a contatto con tali prodotti, frequentemente conservati senza le necessarie precauzioni. Quando si lavori con insetticidi organofosforici è importante quindi la protezione non soltanto delle vie aeree e degli occhi, ma anche dell’intera superficie corporea. Il pronto riconoscimento dei sintomi iniziali è fondamentale per la risoluzione della grave intossicazione, che può condurre a morte per paralisi respiratoria se non trattata.

30 MECCANISMO DI INIBIZIONE DI ACHE DA PARTE DI ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI Anticolinesterasico irreversibile Enzima attivo Gli organofosfati sono composti del fosforo pentavalente che contengono un gruppo labile. Questo, staccandosi, determina la fosforilazione della serina al sito esterasico dell’AChE. L’enzima fosforilato non va incontro a idrolisi spontanea ed il blocco è praticamente irreversibile. Pertanto la ripresa dell’attività enzimatica dipende dalla neosintesi di enzima

31 ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI - FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO: molto veloce per via orale, cutanea, inalatoria e oculare. DISTRIBUZIONE: rapida in tutto l’organismo senza determinare accumulo nei grassi di deposito. METABOLISMO: preminentemente a livello epatico. Le reazioni di fase I possono incrementare la tossicità degli organofosfati convertendoli negli analoghi ossigenati. L’idrolisi ne riduce la tossicità. Condizioni di acidità gastrica aumentano la stabilità degli organofosfati eventualmente ingeriti. ESCREZIONE: rapida e completa per via urinaria

32 FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA DEGLI ORGANOFOSFATI LEGATI ALLA PREPARAZIONE: ambiente alcalino e ioni metallici; pH soluzione; temperatura (evaporazione); LEGATI AL PAZIENTE sesso, età; induttori enzimatici; DOVUTI AD INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI sinergismo ed antagonismo con miorilassanti, anestetici, antibiotici, ganglioplegici, sostanze con effetti parasimpaticomimetici (succinilcolina, carbacolina), inibitori secondari delle colinesterasi (fenotiazina, procaina, benzoimidazolici).

33 SINTOMI DI INTOSSICAZIONE da AChE-I irreversibili

34 TRATTAMENTO DELLA INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI Si basa su elevate dosi di ATROPINA E OSSIME Anticolinesterasico irreversibile pralidossima Enzima attivo Le ossime come PRALIDOSSIMA E OBIDOSSIMA sono composti altamente nucleofili in grado di staccare il gruppo fosfato dalla serina. Tuttavia dopo alcune ore l’enzima fosforilato “invecchia” andando incontro a cambiamenti che consentono l’interazione del fosforo anche con altri aminoacidi del sito enzimatico e impediscono la riattivazione dell’enzima stesso. Pertanto la somministrazione di ossime è efficace solo se tempestiva.

35 Il primo intervento consiste nella decontaminazione e nella messa in atto di presidi destinati ad assicurare le funzioni vitali. Nei casi di contaminazione cutanea, il paziente va liberato dagli indumenti e lavato con una grande quantità di acqua e sapone. Nei casi di ingestione, viene eseguita una lavanda gastrica e somministrata una sospensione di carbone vegetale attivato. Come in tutti i trattamenti antidotici, anche la terapia con ossime deve essere adattata alle particolari esigenze del singolo caso. In genere si effettua una infusione e.v. lenta (1ml/min per soluzione estemporanea, oppure in 30 minuti se diluita in soluzione fisiologica) di mg del farmaco, in funzione della gravità dell’intossicazione e del peso dell’individuo, seguita da una dose di mantenimento di 500 mg/ora. Nei pazienti con funzione renale compromessa le dosi indicate dovranno essere ridotte proporzionalmente alla funzione renale residua. Nei casi di intossicazione accertata il trattamento antidotico va da un minimo di 48 ore a diversi giorni. TRATTAMENTO DELLA INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI

36 FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO Le molecole in grado di modulare le azioni del sistema colinergico sono destinate a numerosi impieghi terapeutici. La loro classificazione tiene conto schematicamente del sito d’azione, dell’effetto, e del meccanismo. - AGONISTI DIRETTI dei recettori muscarinici - AGONISTI INDIRETTI (inibitori dell’enzima AChEsterasi) reversibili irreversibili - ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI ad azione periferica ad azione centrale - ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI bloccanti gangliari bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)

37 Atropa belladonna Hyoscamus niger ATROPINAIOSCINASCOPOLAMINA N O O OH N O O H Datura stramonium ANTAGONISTI MUSCARINICI

38 Gli antagonisti dei recettori muscarinici possono essere distinti in relazione alla lipofilicità e alla conseguente capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Comprendono quindi molecole destinate al controllo della funzione periferica e farmaci in grado di modulare l’attività colinergica nel SNC. ANTAGONISTI MUSCARINICI ATROPINASCOPOLAMINAIPRATROPIO TROPICAMIDE PIRENZEPINA TRIESIFENIDILEBENZTROPINA MEBEVERINA

39 FARMACOMECCANISMO USO CLINICO EFFETTI INDES ATROPINA non selettivo, depressione CNS Anestesia Intossicazione da AChE Bradicardia Ipermotilità gastrointestinale Ritenzione urinaria Xerostomia Cicloplegia SCOPOLAMINA non selettivo, depressione CNS Sedazione Chinetosi Ipermotilità gastrointestinale IPRATROPIO non selettivo, non inibisce l’escrezione mucociliare Asma e bronchite TROPICAMIDE non selettivo a breve emivita, depressione CNS Midriasi e cicloplegia Ipertensione endoculare PIRENZEPINA selettivo M1 inibisce la secrezione gastrica Ulcera peptica TIOTROPIO Broncopatia cronica ostruttiva TRIESIFENIDILE selettivo M1 Morbo di Parkinson BENZTROPINA Morbo di Parkinson MEBEVERINA selettivo sulla muscolatura liscia del tratto GE. (colon) Sindrome del colon irritabile essenziale o secondaria (diverticolosi, diverticolite). Rash cutanei ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

40 Gli antimuscarinici che vengono usati per gli spasmi della muscolatura gastrointestinale includono le amine terziarie atropina solfato e dicicloverina cloridrato e i composti di ammonio quaternario propantelina bromuro e scopolamina butilbromuro. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’atropina e pertanto hanno minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica. Essi sono anche meno assorbiti. La dicicloverina cloridrato ha un’attività antimuscarinica molto meno marcata dell’atropina e sembra avere attività diretta sulla muscolatura liscia. La scopolamina butilbromuro è proposta come antispastico intestinale; per via iniettiva è utile in endoscopia e in radiologia. ANTAGONISTI MUSCARINICI uso gastrointestinale Riduzione della motilità intestinale e della secrezione gastrica nella sindrome dell’intestino irritabile e nella malattia diverticolare

41 I farmaci antimuscarinici sono utilizzati nella pre-anestesia per contrastare l’aumento delle secrezioni bronchiali e salivari causato dall’intubazione, da procedure chirurgiche delle vie aeree superiori e da alcuni anestetici inalatori. Sono anche utilizzati prima o insieme alla neostigmina per prevenire la bradicardia, la salivazione eccessiva e gli altri effetti muscarinici della neostigmina. Infine sono utilizzati per prevenire bradicardia e ipotensione che possono verificarsi con l’utilizzo di farmaci come alotano, propofol e suxametonio. ANTAGONISTI MUSCARINICI uso in anestesia

42 I farmaci antimuscarinici in grado di interagire con i recettori M1 del SNC sono utilizzati per contrastare l’eccessiva attività colinergica che si realizza per la perdita del controllo dopaminergico inibitorio nel morbo di Parkinson e nel parkinsonismo. Il triesifenidile, la benzatropina e la prociclidina sono utilizzati per il trattamento delle forme di parkinson postencefalitico, arteriosclerotico ed essenziale. Sono anche utili nel trattamento dei sintomi extrapiramidali conseguenti ad antipsicotici e limitano le discinesie, le contrazioni spastiche e la scialorrea ma non migliorano la rigidità. Il triesifenidile sembra anche migliorare la depressione psicotica e l’inerzia mentale frequentemente associati al Parkinson. Sono infine utilizzati nel trattamento del tremore essenziale. ANTAGONISTI MUSCARINICI uso in neuropsichiatria

43 Apparato respiratorio Asma e malattie delle vie aeree (ipratropio, tiotropio) ANTAGONISTI MUSCARINICI altre indicazioni Chinetosi (scopolamina) Terapia antidotale dei veleni organofosforici (atropina) Apparato oculare Midriasi e cicloplegia (tropicamide) Apparato cardiocircolatorio Bradicardia eccessiva e bradiaritmie (atropina)

44 ATROPINA SOLFATO INDICAZIONI Riduzione delle secrezioni; conversione di bradicardia eccessiva; con neostigmina per la conversione del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti; antidoto contro veleni organofosforici; antispastico; nella rianimazione cardio-polmonare; in oculistica POSOLOGIA Premedicazione, per iniezione endovenosa, µg subito prima dell’induzione dell’anestesia; bambini: 20 µg/kg (dose massima 600 µg). Per iniezione sottocutanea o intramuscolare, µg minuti prima dell’induzione; bambini 20 µg/kg (dose massima 600 µg). Bradicardia intra operatoria, per somministrazione endovenosa, con dosi in incremento di 100 µg (dosi maggiori in caso di emergenza). Controllo degli effetti muscarinici indesiderati della neostigmina nel ripristino del blocco neuromuscolare competitivo, per iniezione endovenosa, 0,6-1,2 mg. Trattamento di aritmie dopo infarto del miocardio

45 SCOPOLAMINA INDICAZIONI Chinetosi; premedicazione. CONTROINDICAZIONI Glaucoma ad angolo chiuso. EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, visione offuscata, difficoltà nella minzione. POSOLOGIA Chinetosi, per via orale, 300 µg 30 minuti prima dell’inizio del viaggio seguiti da 300 µg ogni 6 ore al bisogno; massimo 3 dosi in 24 ore. Bambini: 4-10 anni, µg; sopra i 10 anni, µg. Per via transdermica, un cerotto prima del viaggio da applicare su un’area priva di peli dietro l’orecchio; da sostituire se necessario dopo 72 ore, applicando un nuovo cerotto dietro l’altro orecchio; (ioscina bromidrato)

46 ANTAGONISTI NICOTINICI GANGLIARI Bloccano l’azione dell’acetilcolina sui recettori nicotinici gangliari del SNA simpatico e parasimpatico TETRAETILAMMONIOESAMETONIO TRIMETAFANO CH 3 NHCH 3 MECAMILAMINA

47 Assorbimento per os difficoltoso, incompleto e imprevedibile per i composti ammonici quaternari e solfonici. La mecamilamina* è l’unica molecola somministrabile per os Distribuzione prevalentemente nello spazio extracellulare Metabolismo assenza di metaboliti Eliminazione renale in forma immodificata PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE *La mecamilamina è anche l’unica molecola ad attraversare la BEE e può determinare Sedazione Tremori Movimenti coreici Confusione

48 SITO TONO PREDOMINANTE EFFETTO DEL BLOCCO GANGLIARE ARTERIOLESIMPATICO Vasodilatazione; aumento del flusso periferico; ipotensione VENESIMPATICO Vasodilatazione; diminuzione del reflusso venoso; diminuzione gittata cardiaca CUOREPARASIMPATICOTachicardia IRIDEPARASIMAPTICOMidriasi MUSCOLO CILIAREPARASIMPATICOCicloplegia TRATTO GASTROINTESTINALEPARASIMPATICO Riduzione del tono e della motilità; stipsi VESCICA URINARIAPARASIMPATICORitenzione urinaria GHIANDOLE SUDORIPARESIMPATICOAnidrosi GHIANDOLE SALIVARIPARASIMPATICOXerostomia Gli effetti farmacologici dei ganglioplegici dipendono dal controllo dominante su organi e apparati PRINCIPALI EFFETTI PERIFERICI

49 Per la scarsa selettività e i numerosi effetti collaterali l’uso clinico dei bloccanti gangliari è limitato a: USI TERAPEUTICI  Induzione di ipotensione controllata paz. sottoposti ad interventi di neurochirurgia, chirurgia ortopedica, chirurgia vascolare, microchirurgia  Emergenze ipertensive  Aneurisma dissecante dell’ aorta riduzione della pressione nella sede della lacerazione per inibizione dei riflessi simpatici  Trattamento dell’ iperreflessia autonoma nel trauma con lesione alta del midollo spinale manca l’inibizione centrale e predomina il tono simpatico con scarica massiva (per es. scatenata da cateterizzazione della vescica, cistoscopia, resezione transuretrale)  Terapia elettroconvulsivante

50 Miorilassanti non depolarizzanti o competitivi Miorilassanti depolarizzanti o non competitivi INIBITORI DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE TUBOCURARINAPANCURONIO VECURONIO ATRACURIO SUCCINILCOLINA (Suxametonio)

51 LA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE Nella giunzione neuromuscolare (o placca motrice) il rilascio pre-sinaptico di aceticolina attiva recettori nicotinici di tipo N M. I farmaci in grado di bloccare le azioni della aceticolina a tale livello sono detti bloccanti neuromuscolari ed hanno effetti miorilassanti

52 Strychnos toxifera Chondodendron tomentosum Curaro MIORILASSANTI non depolarizzanti Cicuta virosa Coniina

53 I miorilassanti non depolarizzanti (o competitivi) determinano l’occupazione del sito recettoriale di legame rendendolo indisponibile per l’acetilcolina. Poiché il legame è di tipo competitivo, la loro azione può essere antagonizzata aumentando le concentrazioni intersinaptiche di acetilcolina. MECCANISMO D’AZIONE

54 MIORILASSANTI non depolarizzanti Si distinguono in - AMINOSTEROIDI, pancuronio, rocuronio e vecuronio, - BENZILISOCHINOLONICI, atracurio, cisatracurio, gallamina e mivacurio. L’insorgenza d’azione dei miorilassanti non depolarizzanti è meno rapida di quella del suxametonio o succinilcolina (depolarizzante). Questi farmaci possono essere classificati in base alla loro durata in: - miorilassanti ad azione rapida (15-30 minuti), - intermedia (30-40 minuti) -lunga ( minuti), I farmaci ad azione breve o intermedia, come l’atracurio e il vecuronio, sono utilizzati più spesso di quelli a lunga durata come il pancuronio. I miorilassanti non depolarizzanti non hanno proprietà analgesiche o sedative e non sembrano essere fattori scatenanti per ipertermia maligna.

55 AMINOSTEROIDI pancuronio, rocuronio e vecuronio La maggior parte dei miorilassanti aminosteroidi provoca un rilascio minimo di istamina. Il rocuronio esercita effetti entro 2 minuti dalla somministrazione e tra i miorilassanti competitivi è quello a più rapido inizio d'azione. Ha durata d’azione intermedia. Ha effetti cardiovascolari minimi; alte dosi hanno effetti vagolitici. Il vecuronio è un miorilassante a durata d’azione intermedia. In genere non causa liberazione di istamina e non ha effetti cardiovascolari. Il pancuronio è un miorilassante a lunga durata d’azione spesso utilizzato in terapia intensiva per la ventilazione meccanica a lungo termine. Non induce la liberazione di istamina, ma gli effetti vagolitici e simpaticomimetici possono causare tachicardia e ipertensione.

56 I miorilassanti benzilisochinolonici (eccetto il cisatracurio) sono associati a rilascio di istamina, che può causare arrossamento cutaneo, ipotensione, tachicardia, broncospasmo e, di rado, reazioni anafilattoidi. Il mivacurio è un miorilassante a breve durata d’azione. E’ metabolizzato dalle colinesterasi plasmatiche e la durata del blocco è aumentata nei pazienti con deficit di questi enzimi. Non è associato ad attività vagolitica o bloccante gangliare. L’atracurio è una miscela di 10 isomeri; è un miorilassante a durata d’azione intermedia. Il metabolismo non è enzimatico ed è indipendente dalla funzionalità epatica e renale e ciò permette di utilizzarlo nei pazienti con insufficienza epatica o renale. L’effetto Hoffmann, che ne determina la degradazione per idrolisi esterea, si attiva per pH acido, esposizione a luce e/o temperature 37°. Il farmaco va conservato al buio tra i 2 e gli 8°C Il cisatracurio è un singolo isomero dell’atracurio. E’ più potente, ha una durata d’azione leggermente più lunga e non induce la liberazione di istamina. BENZILISOCHINOLONICI atracurio, cisatracurio, gallamina e mivacurio.

57 PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE NOME TEMPO DI INIZIO MIN. DURATA AZIONE MIN. DOSI PER VIA E.V.NOTE TUBOCURARINA Inizio 10 – 15 mg poi 5 mg se necessario Benzilisochinolina Eliminazione renale e clearance epatica ATRACURIO Inizio 300 – 600 μg/kg poi 100 – 200 μg/kg/min; infusione: 5-10 μg/kg/min Benzilisochinolina, Idrolizzato da ChE plasmatiche, eliminazione renale MIVACURIO 2 – Inizio 70 – 250 μg/kg poi 100 μg/kg /15 min Infusione 8 – 10 μg/kg/min Benzilisochinolina, Idrolizzato da ChE plasmatiche, PANCURONIO 4 – Inizio μg/kg poi 10 – 20 μg/kg a richiesta o 60 μg/kg ogni 60 min Aminosteroide, eliminazione renale VECURONIO 2 – Inizio 80 – 100 μg/kg Poi 20 – 30 μg/kg a richiesta Aminosteroide, metabolismo epatico eliminazione renale

58 L’eventuale sovradosaggio di AChE-I può provocare un blocco depolarizzante difficile da distinguere da un quadro di miastenia. La differenziazione è estremamente importante perché mentre la presenza delle crisi miasteniche richiede una terapia anticolinesterasica più intensiva, le crisi colinergiche richiedono l'immediata sospensione di tutti i farmaci di questo tipo e la somministrazione di atropina. La paralisi muscolare indotta da curari competitivi può essere interrotta da anticolinesterasici come la neostigmina. La decurarizzazione si effettua quando i valori di TOF sono compresi tra ,7 ed il paziente presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza. RECUPERO DA BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI

59 SUGAMMADEX E’ un composto derivato dalla γ-ciclodestrina. Agisce in circa 3 minuti risolvendo il blocco neuromuscolare da curarizzazione, incapsulando la molecola miorilassante (rocuronio o vecuronio) in un rapporto 1:1 e rendendola pertanto inefficace. Il farmaco (autorizzato dall’EMA a luglio del 2008) è commercializzato col nome di BRIDION ed è disponibile per somministrazione parenterale endovenosa in bolo (100 mg/ml)

60 FASE I: Si legano al recettore provocando depolarizzazione della membrana (fascicolazioni) FASE II: la loro permanenza nello spazio sinaptico non ostacola la ripolarizzazione della membrana ma desensibilizza il recettore alla possibilità di nuova attivazione (paralisi flaccida). MIORILASSANTI depolarizzanti Na + I miorilassanti depolarizzanti (o non competitivi) determinano una azione bifasica sulla sinapsi neuromuscolare.

61 Il suxametonio (succinilcolina) è il miorilassante ad azione più rapida ed è ideale quando siano necessari una rapida insorgenza degli effetti e una breve durata d’azione, per esempio nell’intubazione tracheale. Una dose endovenosa di 1 mg/kg dura intorno ai 2-6 minuti. A differenza dei miorilassanti non depolarizzanti, la sua azione non può essere antagonizzata e il recupero è spontaneo; gli anticolinesterasici come la neostigmina potenziano il blocco neuromuscolare. Il suxametonio dovrebbe essere somministrato dopo induzione dell’anestesia in quanto la paralisi è di solito preceduta da fascicolazioni muscolari dolorose. Una paralisi prolungata può verificarsi nel blocco di fase 2, che può manifestarsi dopo somministrazioni ripetute di suxametonio, causato dallo sviluppo di un blocco non depolarizzante dopo quello iniziale depolarizzante. I pazienti affetti da miastenia grave e quelli con concentrazioni plasmatiche basse di colinesterasi o con colinesterasi atipiche possono sviluppare paralisi prolungata. SUXAMETONIO

62 NUMERO DI DIBUCAINA Il NUMERO DI DIBUCAINA indica la percentuale di inibizione della colinesterasi dovuta alla dibucaina ed è un parametro essenziale per la corretta valutazione del rischio operatorio. In alcuni pazienti possono insorgere complicazioni dopo somministrazione di succinilcolina in quanto possiedono una forma atipica di colinesterasi caratterizzata da un'attività enzimatica ridotta ad 1/10 rispetto all'enzima normale; in tali pazienti l'effetto miorilassante può perciò prolungarsi nel tempo fino a determinare apnea e morte per paralisi cardiaca. Questa variante genetica di colinesterasi può essere identificata per la sua maggiore resistenza ad alcuni inibitori dell'enzima normale, quali la dibucaina. L’attività della colinesterasi sierica totale viene valutata in assenza ed in presenza di dibucaina, che inibisce la forma controllo di BChE ma non la variante atipica. VALORI DI INIBIZIONE: Soggetti normali > 75% Soggetti eterozigoti: 50-75% Soggetti omozigoti: <50%

63 in ANESTESIA GENERALE per consentire intubazione tracheale in CHIRURGIA per indurre il rilasciamento dei muscoli scheletrici in ORTOPEDIA per facilitare le manovre di riduzione di fratture e lussazioni in UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA per facilitare la ventilazione controllata nell’ESECUZIONE DI ESAMI DIAGNOSTICI (es. laringoscopia etc.) nella TERAPIA DELLE CONTRAZIONI TETANICHE indotte da tossina tetanica o stricnina in PSICHIATRIA, nella prevenzione delle fratture durante l’elettroshock-terapia USO CLINICO

64 Gli inibitori o bloccanti della giunzione neuromuscolare sono miorilassanti utilizzati in anestesia. Attraverso l’inibizione del recettore nicotinico ed il blocco specifico della giunzione neuromuscolare riducono la necessità di anestetici e favoriscono un adeguato rilasciamento muscolare dell’addome e del diaframma. Determinano anche il rilasciamento delle corde vocali e permettono il passaggio del tubo endotracheale. I pazienti cui siano stati somministrati miorilassanti devono sempre essere posti in ventilazione assistita o controllata fino a che il farmaco non sia stato inattivato o antagonizzato giunzione neuromuscolare USO CLINICO in ANESTESIA

65 FARMACI PER IL CONTROLLO DEGLI SPASMI MUSCOLARI FARMACISITO D’AZIONE BACLOFENRecettori GABA B midollo spinale DIAZEPAMRecettori GABA A SNC DANTROLENERecettore RYR-1 muscolo scheletrico TIZANIDINA Recettori  2 adrenergici TIOCOLCHICOSIDERecettori GABA e GLICINA DIAZEPAM BACLOFEN DANTROLENE

66 BACLOFEN (LIORESAL) FARMACOCINETICA Somministrabile per OS o per via intratecale (pompa ad infusione). ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE Rapidamente assorbito quando somministrato per OS, con distribuzione ampia e rapida e picco di concentrazione plasmatica (C max ) raggiunto in 1-1,5 ore dall'assunzione. Il legame alle PP è circa il 30%, l’emivita di 3-4 ore. METABOLISMO E ELIMINAZIONE Parzialmente metabolizzato. Eliminato al 75% per via urinaria in ca 72 ore È un agonista dei recettori GABA B. Agendo su tali recettori inibisce il rilascio di alcuni aminoacidi eccitatori, tra cui glutammato e aspartato, e blocca il rilascio di Sostanza P con ulteriore effetto analgesico. Esercita un’azione benefica sulle contrazioni muscolari riflesse, migliorando gli spasmi dolorosi e le clonie senza ridurre la forza muscolare. Può indurre sonnolenza che va incontro a parziale tolleranza

67 DIAZEPAM (VALIUM) IL DIAZEPAM può essere usato negli stiramenti muscolari e per trattare la spasticità causata da malattie degenerative come sclerosi multipla e paralisi cerebrale È una BZD, modulatore allosterico del recettore GABA A. Il GABA A è un recettore canale permeabile allo ione Cl che, quando attivato dal GABA, permette l’ingresso di ioni Cl - all’interno della cellula. Questo provoca una iperpolarizzazione di membrana con conseguente inibizione delle attività cellulari.

68 DANTROLENE (DANTRIUM) Agisce direttamente sulle cellule muscolari inibendo la liberazione del Ca ++ dal reticolo sarcoplasmatico per interazione con il recettore della rianodina (RYR) Esistono due principali isoforme di recettore per la rianodina. Il recettore RYR-2 è localizzato a livello miocardico, mentre il RYR-1 è presente sulle cellule muscolari scheletriche, giustapposto al canale del Ca ++ di tipo L. Quando il canale si apre, il complesso Ca ++ /CaM attiva il recettore RYR-1 e consente il burst di calcio necessario per l’accoppiamento actina/miosina USO CLINICO - È utilizzato nel trattamento delle forme più gravi di spasticità, e come farmaco “rescue” nella ipertermia maligna. Biodisponibilità di ca il 30%, emivita 8 h. Causa debolezza muscolare generalizzata e sedazione.

69 TIZANIDINA (SIRDALUD) La TIZANIDINA è un agonista dei recettori  2- adrenergici. Malgrado la somiglianza strutturale con la clonidina, non determina effetti cardiovascolari particolarmente rilevanti. È invece significativa la capacità di modulare il tono muscolare, oltre alla inibizione della trasmissione nocicettiva a livello delle corna dorsali del midollo spinale. USO CLINICO Utilizzata nel trattamento degli stati dolorosi spastici, può determinare ipotensione, sonnolenza, astenia e xerostomia

70 Tiocolchicoside è un miorilassante disponibile in formulazione orale, iniettabile e topica. Studi preclinici hanno evidenziato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL , noto anche come M2 o 3- demetiltiocolchicina) induce aneuploidia a concentrazioni vicine a quelle osservate nell'uomo con l'assunzione della dose orale massima raccomandata di 8 mg due volte al giorno. L'aneuploidia è stata evidenziata come fattore di rischio di teratogenicità, embriofetotossicità/aborto spontaneo, compromissione della fertilità maschile e come potenziale fattore di rischio di cancro. Il rischio è maggiore con l'esposizione a lungo termine. TIOCOLCHICOSIDE (MUSCORIL) E’ un derivato semisintetico in grado di rilassare la muscolatura per azione sui recettori GABA e glicinergici. Sembra inoltre dotato di azione antiinfiammatoria e analgesica. Somministrabile per OS e per via parenterale, viene utilizzato nel trattamento delle lombosciatalgie acute e croniche, delle nevralgie cervico- brachiali, dei torcicolli ostinati, delle sindromi post-traumatiche, negli esiti spastici di emiparesi, Parkinson e sindrome neurodislettica.

71 TOSSINA BOTULINICA (BOTOX) La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia. La catena pesante consente il legame della tossina con le proteine degli assoni terminali (recettore proteico SV2). La catena leggera è una proteasi che attacca una delle proteine (la SNAP-25, la SINTAXINA o la SINAPTOBREVINA) della giunzione neuromuscolare, impedendo il rilascio di acetilcolina dalle vescicole e causando paralisi flaccida. USI CLINICI: Utilizzata per il trattamento della spasticità, sia nell'adulto sia nel bambino; nello strabismo, blefarospasmo e spasmo emifacciale in pz con età < di 12 anni. Dal 2000 approvata per il trattamento della distonia cervicale. Dal 2002 approvata in medicina estetica per il miglioramento temporaneo delle rughe di espressione (linee glabellari). INTOSSICAZIONE: Induce debolezza muscolare, diplopia, difficoltà del movimento, scoordinazione dei muscoli della faringe e dei muscoli volontari, e nei casi mortali, paralisi dei muscoli respiratori.


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