GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’

Presentazione sul tema: "GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’"— Transcript della presentazione:

1 GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’
CORTICALE SURRENALE CORTISOLO REC. UNICO METABOLISMO S.N.C. EQUILIBRIO I-E SIST. CARDIO-VASC. EFF. ANTIINFIAMMATORIO EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO EFFETTI FISIOLOGICI + EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI INDESIDERATI SOMMINISTRAZIONE TERAPEUTICA GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI REC. UNICO + REC. ALDOST. + +

2 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI
1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELL’INFIAMMAZIONE 2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELL’INFIAMMAZIONE 3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE CELLULE BERSAGLIO AZIONI MACROFAGI E MONOCITI INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI CELLULE ENDOTELIALI INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1 - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) BASOFILI E MASTOCITI INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA FIBROBLASTI INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE LINFOCITI INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE GRANULOCITI INIBIZIONE PLA2 MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE - STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA

3 GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
Citoplasma - Lipocortina - Proteine coinvolte nell’apoptosi dei granulociti S GR GRE GRE Gene mRNA PROTEINA Nucleo HSP 70 90 CBP

4 X GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA CBP
Citoplasma - Citochine - Proteine di adesione leucocitaria S GR GRE GRE Gene mRNA PROTEINA Nucleo HSP 70 90 CBP AP-1 (NF-kB) AP-1 (NF-kB) X

5 GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA
Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)

6 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA - DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASE INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA) - IN CORSO DI TERAPIA IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIE IPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICO EFFETTI SULLA CRASI EMATICA ASTENIA OSTEOPOROSI MODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICO DISTURBI DEL COMPORTAMENTO

7 GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA
IPOFISI  ACTH S Cortisolo ematico Θ Nessun trattamento Terapia cronica con glucocorticoidi ACTH Θ IPOFISI  + S Glucocorticoidi ematici Sospensione brusca della terapia Insufficienza surrenalica acuta 

8 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA - DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASE INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA) - IN CORSO DI TERAPIA IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIE IPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICO EFFETTI SULLA CRASI EMATICA ASTENIA OSTEOPOROSI MODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICO DISTURBI DEL COMPORTAMENTO

9 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA
? REC. ALDOSTERONE EFF. CATECOLAMINE + RITENZIONE Na+ e H2O VASOCOSTRIZIONE IPERTENSIONE

10 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULL’EQUILIBRIO I-E
SPAZIO INTERSTIZIALE LUME TUBULARE H2O Na+ K+ H+ REC. ALDOSTERONE CORTISOLO CORTISONE 11- OH steroido deidrogenasi  NON SI LEGA AL REC. ALDOSTERONE Ac. glicirrizico -

11 EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA
LINFOCITI EOSINOFILI MONOCITI BASOFILI POLIMORFONUCLEATI GLOBULI ROSSI

12 OSTEOPOROSI GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO
RENE INTESTINO AUMENTO ESCREZIONE DEL Ca2+ RIDUZIONE ASSORBIMENTO DEL Ca2+ RIDUZIONE CALCEMIA AUMENTO PARATORMONE AUMENTO ATTIVITA’ OSTEOCLASTI OSTEOPOROSI

13 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO
Accumulo di grasso a livello della parte alta del dorso Faccia a “luna piena” Accumulo di grasso a livello addominale Magrezza degli arti superiori e inferiori

14 ASTENIA GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO
RID. UPTAKE DEL GLUCOSIO AUM. CATABOLISMO PROTEICO IPOKALIEMIA MECC. DA CHIARIRE RID. DELLA MASSA MUSCOLARE MIOPATIA STEROIDEA ASTENIA

15 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C.
INDIRETTI EFFETTI DIRETTI ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C. EUFORIA IRREQUITEZZA DEPRESSIONE AUMENTO APPETITO PSICOSI MENO FREQUENTI

16 PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI
TERAPIA SOSTITUTIVA INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA INSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA MALATTIE REUMATICHE MALATTIE RENALI MALATTIE ALLERGICHE ASMA BRONCHIALE MALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria) TRAPIANTI D’ORGANO MALATTIE CUTANEE NEOPLASIE LINFOMA DI HODGKIN LEUCEMIA LINFATICA CRONICA RIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE ALTRO TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI

17 RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’
Si manifesta in malattie infiammatorie croniche Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi Raramente è assoluta, più spesso è relativa Ha implicazioni cliniche Meccanismi non ancora chiari

18 +/- +/- GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA Citoplasma S GR 1 S
HSP 70 90 HSP 70 1 HSP 90 S GR 2 Nucleo S GR S GR GRE GRE Gene +/- mRNA +/- 3 SINTESI PROTEICA Antagonismo NF-kB e AP-1 1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore 2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK) 3) Incapacità di antagonizzare l’attivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1

19 Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn
Cellule epiteliali intestinali difettose ? JNK p38 AP-1 NFkB + - - - - GR - - Aumento TNF-alfa Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16: (modificata)

20 Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva
Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:

21 Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva

22 RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI 2. INIBIZIONE DA ISOFORMA 
mRNA per REC. GL. REC. INATTIVO LIGANDO 1. DOWNREGULATION Gene per REC. GL. ATTIVAZIONE GRE REC. ATTIVATO REPRESSIONE Siti per NF-kB/AP-1 3. REPRESSIONE DA NF-kB NUCLEO CITOPLASMA