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MAURIZIO SCARPA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA CENTRO REGIONALE MALATTIE RARE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE.

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Presentazione sul tema: "MAURIZIO SCARPA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA CENTRO REGIONALE MALATTIE RARE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE."— Transcript della presentazione:

1 MAURIZIO SCARPA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA CENTRO REGIONALE MALATTIE RARE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

2 Le malattie metaboliche sono patologie rare, con una frequenza complessiva di 1:5000 nati vivi, generalmente ereditate come malattie autosomiche recessive. La malattia metabolica più frequente la Fenilchetonuria con una frequenza di 1: Generalmente queste malattie esitano con gravi quadri di compromissione neurologica, ritardo mentale e morte. Fortunatamente, per alcune patologie, molti effetti gravi possono essere prevenuti con una diagnosi precoce ed un adeguato e tempestivo trattamento dietetico. IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

3 Le malattie metaboliche sono causate da difetti enzimatici che causano un alterato processamento di molecole semplici, aminoacidi, o complesse, carboidrati e lipidi. Il deficit enzimatico previene il metabolismo normale di un nutriente o di un suo metabolita fino a raggiungere livelli tossici. Inoltre, alcuni pazienti possono sviluppare delle carenze nutrizionali perché incapaci di produrre il prodotto metabolico finale. IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

4 Lanormale metabolismo causa effetti importanti nellorganismo. Carenze energetiche o nutrizionali comportano un blocco dello sviluppo dellindividuo con potenziali danni permanenti cerebrali in caso di raggiungimento di livelli tossici del metabolita alterato. Le alterazioni dovute ad accumulo tossico possono variare a seconda del tipo di molecola accumulata nellunità di tempo. IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

5 Benchè gli effetti potenziali di un difetto metabolico possano essere estremamente gravi, gli stessi possono essere ridotti mediante un attento regime dietetico. Molti bambini con malattie metaboliche si sviluppano e vivono in maniera normale. Se non trattati o trattati inappropriatamente i piccoli pazienti sviluppano, nella maggior parte dei casi, ritardo mentale, deficit neurologico, coma e morte. IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

6 Il primo trattamento dietietico di una malattia metabolica è stato descritto nel 1954 dal Dr. Horst Bickel, il quale riportò i benefici neurologici in pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU) dopo dieta senza fenilalanina. Sfortunatamente questi pazienti avevano già sviluppato un grave ritardo mentale. Dopo questa comunicazione, lapplicazione di una dieta adeguata in caso di PKU ha permesso di prevenire il ritardo mentale adottando una dieta a basso regime di fenilalanina già in epoca neonatale.. IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

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8 Metabolic Disorders Metabolic Disorders Metabolic Disorders Metabolic Disorders Metabolic Disorders b Taken as a whole are common b There are over 500 Defined and the number is growing b As is our understanding and ability to diagnose and treat

9 Metabolic Disorders Diagnosis is difficult due to : b The nonspecific nature of clinical presentation (poor feeding, altered mental status, developmental delay) b Lack of family history, being autosomal recessive b Diagnosis is critical as early treatment significantly improves outcome for many.

10 SINTOMI NON SPECIFICI IN UN CONTESTO CLINICO EVOCATIVO - Neonato a termine da gravidanza normale - Intervallo senza sintomi - Deterioramento progressivo, senza causa apparente - Esami di routine nella norma (compresi Rx torace, esame del liquor, indagini microbiologiche, neuroimaging) Il peggioramento clinico, inaspettato e inspiegabile di un neonato, dopo un iniziale periodo senza sintomi è il segnale più importante della presenza di una patologia metabolica ereditaria di tipo "intossicazione". IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

11 PRIMO IMPATTO: SINTOMI NON SPECIFICI - Problemi respiratori, distress respiratorio - Ipotonia - Suzione scarsa - Vomito - Disidratazione - Letargia - Convulsioni FONDAMENTALE: - Attivare Indagini eziologiche rivolte a documentare le cause più frequenti (infezioni) VALORIZZARE: - Consanguineità - Precedenti decessi in epoca neonatale, di nascita a termine di gravidanza regolare, di intervallo libero dalla nascita alla comparsa dei sintomi IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

12 Rivalutazione del neonato - Il sospetto clinico è cruciale per l'identificazione del neonato a rischio di patologia metabolica ereditaria. - I segni e i sintomi interpretati come esito di ipossia, infezione o altre cause comuni diventano evocativi soprattutto in assenza di chiare cause eziologiche. Comune alla maggior parte degli errori congeniti del metabolismo ad esordio neonatale è la sintomatologia neurologica (alterazioni del tono muscolare, della reattività, convulsioni) ATTENZIONE: l'encefalopatia metabolica può accompagnarsi a sintomi respiratori (alcalosi o acidosi respiratoria), apnea, bradicardia e ipotermia. Spesso è presente ipocalcemia, ipo- iper glicemia. A volte leucopenia e piastrinopenia. L'errore diagnostico più comune è porre diagnosi di sepsi. IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA

13 INBORN ERRORS OF METABOLISM Can be roughly divided into two groups based on cellular localization and clinical presentation. Group 1-Predominantly Cytoplasm b b Catabolism of Amino Acids, Fatty Acids and Carbohydrates. b b Present acutely after a brief asymptotic period b b Presentation may include reduced level of consciousness, respiratory distress, hypertonia, seizures, order Group 2-Predominantly Organellar b b Lysosomal storage and mitochondrial b b Have a more chronic course b b Often do not present until late childhood or adult hood

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18 Cardiomiopatia restrittiva Insufficienza cardiaca congestizia Epatiti Edema polmonare Ipoglicemia Meningiti ed Encefaliti Stenosi pilorica REYE Syndrome Apnee SIDS Gastroenterite Infezioni Vie Urinarie e Sepsi Pielonefriti IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

19 Screening Screening b Children UrineUrine BloodBlood Blood or urine on fllter paper (spots)Blood or urine on fllter paper (spots) b Newborns Dried blood spotsDried blood spots Early Diagnosis = Early treatment

20 Difetti legati all'ossidazione degli acidi grassi Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a corta catena (SCAD) Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a media catena (MCAD) Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a corta catena (LCAD) Deficit multiplo di acil-CoA deidrogenasi (MADD) Deficit di 3-OHacil-CoA deidrogenasi (LCHAD) Deficit di carnitina palmitoil transferasi (CPT-II) Deficit di 2,4-dienoil-CoA reduttasiDeficit di traslocasi Difetti legati al catabolismo degli amminoacidi ramificati Deficit di propionil-CoA carbossilasi (PA) Acidemia metilmalonica (tutti i tipi) (MMA) Deficit di isovaleril-CoA deidrogenasi (IVA) Deficit di metilcrotonil-CoA carbossilasi (3-MCC) Deficit di beta-chetotiolasi (beta-KT) Deficit di glutaril-CoA deidrogenasi (GA-I) Deficit di 3OH-3metilglutaril-CoA liasi (HMG) PATOLOGIE METABOLICHE EREDITARIE SCREENABILI MEDIANTE TANDEN MASSA

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26 UREA CYCLE DISORDERS

27 UREA CYCLE DEFECTS Clinical Synopsis METABOLIC : Episodic ammonia intoxication Respiratory alkalosis NEUROLOGIC : Irritability Lethargy Ataxia Coma Seizures Cerebral edema Developmental delay Mental retardation GASTROINTESTINAL : Protein avoidance Vomiting GROWTH : Failure to thrive DIAGNOSTIC LABORATORY : Hyperammonemia High plasma citrulline ( micromolar) High plasma glutamine Hepatic argininosuccinate synthetase deficiency MOLECULAR : Mutations in argininosuccinate synthetase INHERITANCE : Autosomal recessive

28 MAPLE SYRUP URINE DISEASE

29 MAPLE SYRUP URINE DISEASE Clinical Synopsis INHERITANCE : Autosomal recessive GROWTH : Other Feeding problems ABDOMEN : Pancreas Pancreatitis Gastrointestinal Vomiting NEUROLOGIC : Central nervous system, Letharg,Seizures, Coma Mental retardation Hypertonia, Hypotonia, Cerebral edema METABOLIC FEATURES : Ketosis, Hypoglycemia, Lactic acidosis in E3-deficiency LABORATORY ABNORMALITIES : Elevated plasma branched chain amino acids (leucine, isoleucine, valine) Maple syrup urine odor Branched chain ketoaciduria (alpha-keto isocaproate, alpha-keto-beta methylisovalerate, alpha-keto isovalerate) Elevated plasma alloisoleucine Positive urine DNPH screening test MISCELLANEOUS : Five clinical variants of MSUD: (1) Classic severe form, (2) Intermittent form, (3) Intermediate form, (4) Thiamine-responsive form, (5) Dihydrolipoyl dehydrogenase (E3)-deficient In inbred Old Order Mennonite population of Lancaster County, MSUD prevalence is 1/176 newborns Onset of symptoms 4-7 days of age in classical severe form Death in untreated children MOLECULAR BASIS : Caused by mutations in the catalytic subunit genes of the branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, including E1 alpha subunit gene, E1 beta subunit gene E2 subunit gene E3 subunit gene

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42 Glucocerebroside-laden Gaucher Cells

43 Gaucher Disease Type 1 Young Severe b Initially, patient had severe liver and spleen involvement Patient shown post- splenectomy. Liver fills abdominal cavity.Patient shown post- splenectomy. Liver fills abdominal cavity. b Note bowing of legs due to long bone involvement. b Rapid progressive disease signs are more commonly seen in children.

44 Gaucher Disease Type 2 b Visceromegaly b Strabismus b Cortical thumbs b Retroflexion of the neck b Failure to thrive b Cachexia

45 Gaucher Disease Type 3 b Typical presentation of severe early onset b Massive visceral enlargement b Progressive developmental delay

46 Skeletal Complications of Gaucher Disease

47 Skeletal Pathology of Gaucher Disease Haemorrhagicinfarction Necrosis Osteosclerosis Severeosteoporosis Loss of cortical bone

48 Gaucher Cells in Bone Marrow T 1 -weighted MR Image

49 Erlenmeyer Flask Deformity

50 Mineral Bone Damage

51 Platyspondyly

52 Thickened Interlobular Septa

53 T1 MRI of Splenic Nodules in Gauchers

54 Hepatosplenomegaly in Gauchers

55 Femur Before and After 48 Months of Ceredase Treatment BeforeAfter

56 Gaucher Disease Before and After 3 1/2 Years of Ceredase Treatment Before After

57 Gaucher Disease Before and After 33 Months of Ceredase Treatment Before After

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60 MUCOPOLYSACCHARIDOSES

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62 LSD ARE DUE TO GAG STORAGE

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64 Lysosomal Storage of GAG (Buchino et al., 1997) Photo reproduced by permission of Arnold Publishers.

65 Multisystemic Manifestations Neurologic Skeletal Respiratory Auditory Ocular Cardiovascular Gastrointestinal

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68 Disease Progression - Severe MPS I 10 months 12 months 22 months34 months39 months

69 Disease Progression - Attenuated MPS I 3 years4 years 6 years8 years11 years

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72 LE MUCOPOLISACCARIDOSI MPS IH Hurler MPS IHS Hurler- Scheie MPS IS Scheie MPS II Hunter MPS II Hunter MPS IIIA Sanfilippo MPS IIIB Sanfilippo MPS IV Morquio MPS IV Morquio MPS VI Maroteaux-Lamy MPS VII Sly

73 Current Disease Management b Symptomatic management supportive caresupportive care treatment of complicationstreatment of complications can improve quality of lifecan improve quality of life b Bone marrow transplantation more severe casesmore severe cases b Enzyme Replacement Therapy

74 Clinical Studies b Phase 1/2 Study (N=10) b Phase 3 Study (N=45) b Phase 3 Extension Study (N=45) b Compassionate Use Program (N=18)

75 Phase 3 Study: Aldurazyme Reduced Hepatomegaly Mean % Change in Liver Volume Double-blind 26 wk *P=0.001 compared to placebo. Shift from abnormal to normal liver volume with Aldurazyme: 64% after 6 months, 80% after 12 months * Placebo/ Aldurazyme Aldurazyme/ Aldurazyme Open-label Extension 24 wk 50 wk

76 Phase 3 Study: Aldurazyme Reduced Urinary GAG Levels Placebo patients begin Aldurazyme Baseline Week 26 Week 50 P<0.001 Mean Urinary GAG Levels (μg/mg Creatinine) Placebo/Aldurazyme Aldurazyme/Aldurazyme Double-blind Open-label Extension -54% +47% -69% -65% Upper limit of normal for 13–18 yo age range (38.5 μg/mg creatinine)

77 Phase 3 Study: Aldurazyme Improved FVC Levels Baseline Week 26 Week 62 P=0.009* (between group) Mean Change in FVC, Percentage Points Placebo/Aldurazyme Aldurazyme/Aldurazyme Double-blind Open-label Extension Placebo patients begin Aldurazyme P=0.001* P=0.065 * Change from Baseline Change from Week 26

78 Phase 3 Study: Aldurazyme Increases 6MWT Distance Baseline Week 26 Week 62 P=0.066* (between group) Mean Change, Meters Placebo/Aldurazyme Aldurazyme/Aldurazyme Placebo patients begin Aldurazyme P=0.005* P=0.023 Double-blind Open-label Extension *Change from Baseline. Change from Week 26.

79 Phase 3 Study: Aldurazyme Increases Shoulder Flexion Degrees Shoulder Flexion Median (90.5 o ) at Baseline n=12 n=7 n=12 n=9 Placebo/ Aldurazyme Aldurazyme/ Aldurazyme Double-blind 26 wk Open-label Extension 24 wk 50 wk

80 The End


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