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La terapia è prevenzione dellinfezione da HIV Antonella Castagna Istituto Scientifico San Raffaele Milano Roma 20 aprile 2012.

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Presentazione sul tema: "La terapia è prevenzione dellinfezione da HIV Antonella Castagna Istituto Scientifico San Raffaele Milano Roma 20 aprile 2012."— Transcript della presentazione:

1 La terapia è prevenzione dellinfezione da HIV Antonella Castagna Istituto Scientifico San Raffaele Milano Roma 20 aprile 2012

2 PEP Al momento dellesposizione Vantaggi: Minore durata rispetto a PrEP Difficoltà: Dati sullefficacia limitati Difficile riscontrare il rischio (ossia quando darla) Da iniziare in < 48 ore Aderenza Impatto modesto su salute pubblica

3 PrEP Prima dellesposizione Vantaggi: efficacia discreta (proof of concept tramite gli studi iPrEX & CAPRISA 004) Difficoltà: Aderenza Somministrazione Rapporto costi/efficacia Minimizzare le resistenze

4 Storia e cronologia della PrEP 2001:PrEP proposta per la prima volta 2003:Trial clinico su sex workers proposto in Cambogia 2004:Proteste alla Conferenza sullAIDS di Bangkok 2005:Inizio trial di fase II del tenofovir su sex workers in Africa occidentale –Trial sospeso in Camerun a seguito della mobilitazione degli attivisti locali 2006:Sicurezza del tenofovir riportata alla Conferenza di Toronto : Inizio trial di fase IIB e III su IDU, MSM ed eterosessuali –Bangkok IDU, CAPRISA 004, iPrEx, Botswana, Partners PrEP, VOICE, & FemPrEP trials 2010: Risultati CAPRISA 004 e iPrEx. Discreta efficacia di gel al tenofovir e di emtricitabina-tenofovir a somministrazione orale (FTC-TDF)

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7 Modalità di somministrazione della PrEP: a lento rilascio, topici e sistemici Ideal: long acting, safe, effective, low cost and user-friendly Maximize choice & optimize affectiveness Potential for combination ARVs to increase effectiveness Potential to combine ring or injections with contraception PillGel with applicator Vaginal filmVaginal ring (sustained delivery) Injectable (long-acting)

8 Pipeline PrEP: farmaci candidati Fase III NNRTI: Lunga emivita, possibile sviluppo di resistenze Trial di efficacia di dapivirine ring 2011 (IPM & partner) Fase II Entry inhibitors: prevengono linsediamento dellHIV in cellule; non efficaci per virus X4 Oral maraviroc +/- FTC/TDF (HPTN 069) Fase I NNRTI Monthly rilpivirine (TMC-278) injectable (BMGF) Maraviroc & dapivirine vaginal ring (IPM, MTN) Studi su animali Inibitori dellintegrasi: agiscono in fase avanzata del ciclo di vita del virus, lunga emivita, possibile impiego per PEP? Raltegravir topico e orale: azione protettiva evidenziata da studi su macachi e topi umanizzati (Dobard CROI 30; Neff PloS One 2010) In futuro: farmaci o classi di farmaci diversi per la prevenzione HIV Combinazioni potrebbero essere più efficaci e meno a rischio di sviluppo resistenze

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10 PrEP - farmaci più studiati: TDF e FTC+TDF Potente Elevata azione antivirale (tutti i sottotipi HIV-1, virus HIV-1&-2, R5 e X4) Potrebbe impedire lattecchimento iniziale del virus (azione precoce sul ciclo di vita dellHIV) LFTC agisce rapidamente (il TDF è metabolizzato più lentamente) Sicuro: Buon profilo di sicurezza e tollerabilità Di facile assunzione: Numero di pillole da assumere limitato, nessuna restrizione alimentare, poche interazioni farmacologiche Tuttavia TDF e FTC/TDF in regimi di prima linea: Possibile insorgenza di resistenze (K65R, M184V) e resistenze incrociate con NRTI

11 STUDIO CAPRISA 004Farmaco giusto (se usato), rilasciato nel posto giusto 2010: Anno cruciale per i microbicidi Abdool Karim et al, Science (2010), July 2010 CAPRISA 004: Gel pericoitale all1% di tenofovir Trial di fase 2B su 889 donne, età 18 anni, Durban, Sudafrica Coito-dipendente: da applicare 12 ore prima e 12 ore dopo il rapporto sessuale, max. 2 applicazioni in 24 ore Popolazione di studio: giovani donne (età media 23 anni), nubili, originarie sia di zone rurali (69%) sia urbane (31%) Completato nel 2010: buon profilo di sicurezza ( lieve diarrea rispetto a braccio placebo)

12 HIV incidence in CAPRISA 004 No resistance against K65R, and 51% protection against HSV-2 acquisition (95% CI: 22% - 70%) Abdool Karim Science 2010

13 CAPRISA 004: Laderenza è critica per lefficacia contro lHIV Alta (aderenza in impiego gel>80%) n=366 (38% pp), efficacia 54% Intermedia (aderenza 50-80%) n=181 (20% pp), efficacia 38% Bassa (aderenza <50%) n=367 (42%), efficacia 28%

14 Studio iPrExFarmaco giusto, rilasciato al momento giusto (se usato) 2010: Anno cruciale per PrEP ad uso orale per la prevenzione dellHIV-1 con liPrEx (New England: novembre 2010) 2499 MSM, randomizzato 1:1, assunzione giornaliera per via orale di FTC/TDF vs placebo 11 siti (Brasile, Ecuador, Perù, Sudafrica, Thailandia, USA) Giovani MSM ad alto rischio: 50% < 25 anni Media di 18 partner nelle 12 sett. precedenti larruolamento Completato nel 2010; profilo di sicurezza buono nausea 1° mese Lieve diminuzione della densità ossea (Mulligan CROI 94LB)

15 Efficacia secondo analisi as-treated (dati in Novembre 2011) Updated iPrEX Efficacy

16 iPrEx Laderenza è critica per lefficacia Alta (aderenza 90%; visite mediche effettuate 49%) efficacia 68% Intermedia (aderenza 50-90%; visite mediche effettuate 33%) efficacia 34% Bassa (aderenza <50%; visite mediche effettuate 18%) efficacia 16%

17 iPrEx: Resistenze Nessuna resistenza sviluppata in 100 pz che hanno contratto lHIV dopo larruolamento – Sequenziamento standard e PCR allele specifica (Leigler CROI 97LB) Resistenze osservate in 3 casi su 10 pazienti con sieroconversione iniziale – 8 nel braccio placebo 1 con ceppo HIV multi-resistente acquisito – 2 nel braccio FTC/TDF M184V e M184I (acquisizione indeterminata)

18 Insegnamenti tratti dalle resistenze osservate nelliPrEx: Lassenza di resistenze nei pz con sieroconversione non sorprende, data la bassa esposizione al farmaco Si possono verificare resistenze acquisite, indipendentemente dalla PrEP Evitare di avviare la PrEP in presenza di infezione acuta

19 I dati su sicurezza, efficacia, resistenze e costi di TDF e FTC-TDF guideranno la scelta del regime farmacologico per la diffusione della PrEP Investigation: Ongoing PrEP efficacy studies Closed in April 2011: 1951 women recluted Highly unlikely to show a significant protective effect

20 FEM-PrEP Study Design 1 Randomised, placebo-controlled efficacy and safety study (Kenya, South Africa, Tanzania) Endpoint-driven trial: 72 seroconversions Outcomes measured: HIV seroconversion, sexual behavior, adherence, drug resistance VL / viral set point, CD4 count (if infected) 1.FHI; Press Release: April 18, Van Damme L, et al. CROI Seattle. #32LB HIV-negative women at high risk for HIV acquisition years old Not planning to become pregnant N = 2,120 2 (Planned N=3900) Placebo once daily FTC/TDF once daily DSMB recommended study be stopped early on 18 th April 2011 Unlikely to be able to demonstrate the effectiveness of Truvada in preventing HIV infection in the study population, even if it continued to its originally planned conclusion Adherence was too low to adequately assess the efficacy of PrEP in FEM-PrEP 2

21 21 FEM-PrEP Results FTC/TDFPlacebo Number of HIV infections3335 HIV incidence rate4.7/100 PY5.0/100 PY HR for HIV protection (vs. placebo) 0.94 ( ) p = 0.81 n/a Van Damme L, et al. CROI 2012; Seattle. #32LB Infected Cases and Matched Controls with 10 ng/mL TDF in Plasma at Visits Defining Infection Windows P = 0.63 P = 0.12 P = 0.60 Less than 15% of cases had >10 ng/mL of tenofovir in plasma

22 22 FEM-PrEP Results Safety Results Rates of vomiting (p=0.04) and nausea (p<0.001) were higher with FTC/TDF No difference in creatinine and phosphorus abnormalities Van Damme L, et al. CROI 2012; Seattle. #32LB Genotypic ResistanceK65RK70EM184VM184I TDF/FTC0031 Placebo0010 Resistance Results FTC resistance was detected in 5 seroconverters (4 in the FTC/TDF arm and 1 in the placebo arm); most were consistent with transmitted resistance Despite poor adherence there were minimal resistance mutations

23 FEM-PrEP closure There are four possible explanations for the failure of the study, which enrolled 1,951 women in Kenya, South Africa and Tanzania starting in June –One is that the women werent taking the medicines as instructed, despite assertions they were. –Another is that the pills active ingredients didnt get into cervical and vaginal tissues in sufficient concentrations to have an effect. – The third is that the strategy doesnt work. –The final explanation is that it works but by chance didnt in that experiment. It is possible the women who had been randomly assigned to Truvada missed an unusually large number of both birth control and Truvada pills. Blood samples drawn every four weeks will be tested to determine the drug levels of the women randomly assigned to Truvada. Alternatively, the drugs might be less effective at preventing infection through vaginal intercourse than anal intercourse (iPrEx study).

24 24 Serodiscordant couples (HIV-positive partner not medically eligible for ART) N=4747* couples Randomised 1:1:1 Placebo once daily (n=1584 couples) FTC/TDF once daily (n=1579 couples) Randomised, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study for HIV-negative partner (Kenya, Uganda) Primary Outcome: HIV infection in HIV-1 negative partner Secondary Outcomes:Safety, risk behavior, adherence TDF once daily (n=1584 couples) Baeten J and Celum C. IAS Rome. Oral #MOAX0106 University of Washington; Press Release: July 13, 2011 All participants received safer sex counseling (individually and as a couple), HIV testing, free condoms, testing and treatment for STIs, and monitoring and care for HIV. Partners PrEP Study Design DSMB recommended placebo arm be discontinued on 10 th July 2011 *11 couples found after randomization to be ineligible and exited study

25 1. Baeten J, et al. CROI 2012; Seattle. Oral #29 2. Donnell N, et al. CROI 2012; Seattle. Oral #30 HIV-1 protective effects were not significantly different for TDF and FTC/TDF (67% vs. 75%; P=0.23) 1 Both TDF and FTC/TDF significantly reduced HIV-1 risk in both genders Modified Intention-to-Treat Analysis TDFFTC/TDFPlacebo Number of HIV infections HIV protection efficacy vs. placebo (95% CI) P-value 67% (44-81%) < % (55-87%) < n/a Relative risk reduction associated with detectable study drug* (95%CI) P-value 86% (57%, 95%) < % (56%, 98%) Updated Analysis with Data Through July 10, ,2 Partners PrEP Primary Endpoint: HIV Seroconversion in Partner *Adjusting for demographic and risk factors does not substantively change estimates Among persons taking TDF or FTC/TDF PrEP, detection of TDF in plasma was strongly predictive of high protection from HIV-1 acquisition

26 Partners PrEP Key Laboratory Safety Results No statistically significant difference in creatinine (Cr) elevation or phosphorus decrease adverse events Number (%) of participantsTDF P-value vs. placebo FTC/TDF P-value vs. placebo Placebo Confirmed Cr elevation -Grade 1 -Grade (1%) 3 (<1%) (1%) 2 (<1%) (1%) 1 (<1%) Confirmed phosphorus decrease 142 (9%) (9%) (9%) Baeten J, et al. CROI 2012; Seattle. Oral #29

27 Partners PrEP Resistance – Pre-specified Mutations 2/8 persons who had seronegative acute HlV 1 infection when starting PrEP developed resistant virus (1 K65R, 1 M184V) No participants who acquired HIV-1 after enrollment developed mutations conferring resistance to TDF or FTC Infected at enrollmentInfected after enrollment TDF n = 5 FTC/TDF n = 3 Placebo n = 6 TDF n = 15 FTC/TDF n = 12 Placebo n = 51 K65R K70E M184V M184I Consensus resistance testing results for 92/96 infections in the study Baeten J, et al. CROI 2012; Seattle. #29

28 La PrEP intermittente è praticabile? Uso intermittente: per brevi periodi di esposizione al rischio (es. periconcepimento), per rapporti programmati (event-driven) o assunzione programmaticamente intermittente (non giornaliera); Attuabilità dimostrata da studio sui macachi (CDC): dose da assumere > 2 ore prima e dopo lesposizione per efficacia ottimale; Le attuali conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche in materia sono sufficienti a predire la frequenza dei regimi programmaticamente intermittenti o gli ottimali tempi e dosi pre-esposizione? –Possibili variazioni in base a farmaco e sito di esposizione (vaginale, rettale, ematico) Ma… Quanto i rapporti sono programmati/programmabili e dunque è possibile essere protetti da PrEP event-driven? Laderenza nei regimi intermittenti sarebbe effettivamente più alta che in quelli ad assunzione quotidiana?

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30 30 PrEP-C Evaluation of the impact of PrEP on conception in 28 serodiscordant couples (male HIV+, female HIV -) Methods: TDF +/- FTC was dosed before and after timed ovulatory intercourse –All women had HIV & pregnancy tests >17 days following PrEP-C cycle Results: 6 of 28 couples to date have completed more than 1 cycle –No HIV transmissions –No PrEP discontinuation due to adverse events Taylor S, et al. CROI 2012; Seattle. #1061 Total Brighton Data to Oct 11 Birmingham Data to Oct 11 Numbers progressing through PrEP protocol 1569 Number taking at least 1 cycle of PrEP-C 633 Pregnancies532 Live births211 Ongoing pregnancy1 twin0 Miscarriages 2* (6/40; 10/40) 2* (6/40, 10/40) 0 Number of attempts per pregnancy 3 (1-5) 3 (1-5) *1,3,5 attempts 3 (3, 4) Switch to sperm washing110 Early data suggests that this may be viable alternative to sperm washing in male HIV +, female HIV – couples wishing to conceive *same woman

31 Il Contesto

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33 HIV prevention 2012

34 I dati sono sufficienti per chiedere una variazione della scheda tecnica di TDF/FTC (meeting on may 10°) Concept paper on the guidance on the non-clinical and clinical development of medicinal products for HIV prevention including oral and topical PrEP Draft

35 Ringraziamo Gilead per il supporto a questa iniziativa


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