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Alessandra Graziottin, MD Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H. San Raffaele Resnati, Milano Presidente della Fondazione Graziottin.

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1 Alessandra Graziottin, MD Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H. San Raffaele Resnati, Milano Presidente della Fondazione Graziottin per la cura del dolore nella donna Infezioni da Candida e dolore vulvare: dai fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento alla terapia

2 Per saperne di piùwww.alessandragraziottin.it A.Graziottin & F. Murina Vulvodinia Springer, Milano, 2011

3 Obiettivi della presentazione Caratteristiche della Candida Identificazione dei fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento Principi di terapia Per migliorare la capacità diagnostica e terapeutica del ginecologo A.Graziottin, 2012 Per ridurre la vulnerabilità al dolore nella donna causato dalla Candida e dalle comorbilità associate

4 Domanda 1. Quanto pesa la Candida recidivante sulla salute della donna? A.Graziottin, 2012

5 Epidemiologia 1. La vaginite da Candida è la seconda per frequenza dopo la vaginosi batterica La vaginite da Candida è la seconda per frequenza dopo la vaginosi batterica Il 70-75% delle donne ha uninfezione da Candida nellarco della vita Il 70-75% delle donne ha uninfezione da Candida nellarco della vita Il 40-50% recidiva Il 40-50% recidiva Il 28,1% delle adolescenti italiane che si rivolge ad un ambulatorio pubblico ha uninfezione da Candida Il 28,1% delle adolescenti italiane che si rivolge ad un ambulatorio pubblico ha uninfezione da Candida Sobel et Al, 2007; Guaschino et Al, 2008; Graziottin & Murina, 2011

6 Epidemiologia 2 Menopausa: Candida e HRT Positive cultures for Candida were found in 34 (48.5%) of 70 patients on HRT and in 2 (3%) of 79 subjects not on HRT (p <.001). Culture-positive, clinical VVC was identified in 34 (49%) of 70 patients on HRT and in 1 (1%) of 79 patients not on HRT (p <.001). Candida species (32 Candida albicans and 2 Candida glabrata) were isolated from the 34 VVC patients, and of these, 23 (67%) had a history of recurrent or chronic candidiasis before menopause Fischer GFischer G, Bradford J. Vulvovaginal candidiasis in postmenopausal women: the role of hormone replacement therapy.Bradford J J Low GenitJ Low Genit Tract Dis Oct;15(4):263-7Tract Dis.

7 Candida: ceppi 85-95% Candida Albicans 54% delle diabetiche ha Candida Glabrata (contro 22,6% delle non diabetiche) 5% ha Candida Krusei, Tropicalis 1- 2% ha Candida Parapsilosis 0,2% ha Candida Pseudotropicalis A. Graziottin, 2012

8 Corsello et al., EJOG 2003

9 Candida: caratteristiche E un germe presente in tutti gli esseri umani, come commensale Può avere forma dormiente (spora) o attiva (ifa) Il 20% delle donne asintomatiche ha coltura vaginale positiva Il 15-25% delle donne sintomatiche ha coltura negativa A.Graziottin, 2012Graziottin & Murina, 2011

10 Corsello et al., EJOG 2003 Sintomi e segni genitali causati da Candida Sintomi Segni

11 Candidosi vulvovaginale = infiammazione della vagina Strisci vaginali di donne sane dopo diversi giorni dalla inoculazione vaginale di Candida (colorazione Papanicolaou). (A) Strisci di donne che hanno contratto uninfezione sintomatica. (B) Strisci di donne con colonizzazione asintomatica della Candida. Presenza di neutrofili nel liquido di lavaggio vaginale di donne con infezione sintomatica. Infezione = esito di una risposta innata aggressiva

12 Domanda 2. In che modo la Candida vira da commensale a patogena? A.Graziottin, 2012

13 Invasione tissutale della Candida albicans. Le fasi principali nellinvasione tissutale della Candida albicans sono: adesione allepitelio; penetrazione epiteliale ed invasione delle ife; disseminazione vascolare, che coinvolge la penetrazione delle ife nel torrente sanguigno; colonizzazione e la penetrazione successiva alla disseminazione. A.Graziottin, 2012

14 Mast cell Nei soggetti sani, le mucose sono spesso colonizzate da C. albicans. Tuttavia, il numero esiguo del microrganismo non induce danno delle cellule epiteliali e, di conseguenza, non viene evocata alcuna risposta infiammatoria che coinvolga macrofagi, mastociti e cellule dendritiche. Lo sviluppo di ife ha un ruolo importante nellinvasività di C. albicans. Le ife inducono la produzione di citochine da parte delle cellule epiteliali, sia attivando la via MAPK, che un secondo percorso della MAPK che porta all'attivazione di MAPK fosfatasi 1 (MKP1). Questi eventi innescano la produzione di IL-1α e IL-6. Colonizzazione Invasione Gow et al, Nature Reviews, 2012

15 La candidosi vulvovaginale è definita come vaginite sintomatica (infiammazione della vagina), che frequentemente coinvolge la vulva, dove si manifesta l infezione micotica. I sintomi predominanti sono il prurito vulvare e la presenza di perdite vaginali anomali (che possono essere minime, biancastre e corpose, o acquose). La differenziazione dalle altre forme di vaginite richiede l identificazione al microscopio del micete nel liquido vaginale. La candidasi vulvovaginale ricorrente è comunemente definita dalla presenza di quattro o pi ù episodi sintomatici di un anno. Presenza di pseudoife nello strato corneo della vulva. A.Graziottin, 2012

16 La candidosi vulvovaginale si manifesta con prurito vulvare e perdite liquide vaginali abnormi, spesso dense e di colore biancastro. È stato stimato che la candidosi vulvovaginale rappresenta la seconda causa di vaginite, dopo la vaginosi batterica. La candida albicans è il micete responsabile dell85%-90% dei casi.. I sintomi ricorrenti sono comuni, ma sono causati dalla candidosi rilevabile con esame colturale solo in un caso su tre.

17 Domanda 3. Candida: quali sono i fattori predisponenti? A. Graziottin, 2012

18 Fattori predisponenti Estrogeni Estrogeni Terapie antibiotiche Terapie antibiotiche Diabete Diabete Alimentazione ricca di zuccheri/lieviti Alimentazione ricca di zuccheri/lieviti Abbigliamento sintetico Abbigliamento sintetico Bicicletta, moto Bicicletta, moto A.Graziottin, 2012

19 Fattori predisponenti

20 Domanda 4. Candida: quali sono i fattori precipitanti? A. Graziottin, 2012

21 Fattori precipitanti Antibiotici Antibiotici Scarso controllo glicemico/dieta Scarso controllo glicemico/dieta Rapporti sessuali con dispareunia, Rapporti sessuali con dispareunia, secchezza, ipertono del m.elevatore, microabrasioni secchezza, ipertono del m.elevatore, microabrasioni Rapporti oro-genitali A.Graziottin, 2012

22 La prevalenza dellinfezione da candida negli adolescenti sessualmente attivi è del 42%. Lattività sessuale oro-genitale è associata allo sviluppo della candida. La dispareunia è associata in modo positivo sia allo sviluppo della candida che alla candidosi ricorrente.

23 La flora batterica vaginale nelle donne con candidosi frequente (FVC) non è diversa da quella delle donne senza FVC. Il risultato suggerisce che il rischio di infezioni micotiche ricorrenti non è correlato con le popolazioni batteriche vaginali. Inoltre le donne con FVC non hanno una ridotta presenza di lattobacilli.

24 Domanda 5. Candida: quali sono i fattori di mantenimento? A. Graziottin, 2012

25 Sebbene alcuni difetti delle DC siano comuni ai due gruppi di pazienti, altri sono specifici, suggerendo lesistenza di meccanismi patogenici differenti ma che coinvolgono un identico pathway immunitario, che risulta in un fenotipo con aumentata suscettibilità alle infezioni da Candida. Ryan et al I pazienti affetti da candidosi, sia di tipo autoimmune (sindrome poliendocrinopatia- candidosi- distrofia ectodermica APECED) che non, presentano alterazioni nello sviluppo delle cellule dendritiche (DC) suggerendo che il meccanismo patogenetico alla base dellaumentata sensibilità alle infezioni da Candida possa risiedere proprio nella funzionalità di queste cellule. A.Graziottin, 2012

26 Candida recidivante e autoimmunità Lassenza del riconoscimento immunitario appropriato e l'incapacità di controllare la colonizzazione di C. albicans sulle superficie mucosali possono portare allinsorgenza di infezioni gravi e ricorrenti. Ciò può, ad esempio, verificarsi nei pazienti affetti da candidiasi mucocutanea. Inoltre, in seguito ad alterazioni dei meccanismi che controllano la crescita dei microorganismi commensali possono insorgere processi di autoimmunità. A.Graziottin, 2012

27 Donne sintomatich e con pregressa RVVC presentano alti livelli di IL-4 (p<.0001 ), nel fluido vaginale rispetto a donne non sintomatiche. I livelli di IL-5 e IL-13 non sono diversi nei due gruppi.

28 Weissnbacher et al., EJGRB 2009 Donne sintomatiche con RVVC presentano elevati livelli di PgE2 (p<.0001) e specifiche IgE anti-candida (p<0.02) nel fluido vaginale rispetto alle donne non sintomatiche. Le IgE totali non sono diverse nei due gruppi. I risultati indicano che le donne con sintomatologia clinica presenta una disregolazione immunitaria vaginale localizzata che coinvolge i mastociti e che può rappresentare la reale causa dei sintomi presenti. CANDIDA E DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA Gli elevati livelli vaginali di PgE2 possono essere una conseguenza di una risposta allergica localizzata. Graziottin & Murina, 2011

29 Uno dei ruoli dei mastociti è il riconoscimento dei patogeni e la modulazione della risposta immunitaria appropiata. Per la loro capacità di rilasciare istantaneamente diversi mediatori pro- infiammatori e la loro localizzazione nei tessuti che isolano l organismo dall ambiente esterno, i mastociti hanno un ruolo cruciale nellottimizzare la risposta immunitaria contro le infezioni. Il tempo di risposta è critico

30 The mast cell, the jack of all trades immune cell. Molti dati emergenti suggeriscono che i mastociti possono esacerbare le risposte tissutali nei processi autoimmunitari.

31 Le popolazioni mastocitarie sono determinate da fattori ambientali Galli et al., 2011

32 Attivazione mastocitaria È determinata da: tipi e quantità del segnale fenotipo mastocitario I mastociti possono essere attivati dalla Candida albicans via i recettori Toll Galli et al., Nature Review 2011

33 I mastociti participano allinduzione e/o alla propagazione di specifiche malattie infiammatorie, con il rilascio selettivo di mediatori. La modulazione farmacologica di questo processo può avere un evidente potenziale terapeutico.

34 Candida recidivante e mastociti La modulazione delliperreattività mastocitaria con Palmitoil-etanolamide (PEA) può contribuire a ridurre la gravità della risposta flogistico-allergica, ridurre il dolore e le comorbilità associate A.Graziottin, 2012

35 / Mast cells Lattivazione dei segnali TLR mediante i fattori, nuclear factor (NF)-κB e l interferon regulatory factors 3/7 (IRF3/7), aumenta la transcrizione di peptidi antimicrobici, citochine e chemochine che influenzano le risposte immunitarie innata ed adattativa.

36 Il numero di mastociti integri, degranulanti e totale aumenta nello stomaco ghiandolare e non degli animali in seguito ad inoculazione della Candida inoculation. *p,0.05; **p,0.01 vs controlli. La colonizzazione della candida a livello gastrointestinale può favorire la sensibilizzazione verso antigeni alimentari ; il processo può essere parzialmente imputabile alla iperpermeabilità della mucosa gastrointestinale indotta dai mastociti. Gut. 2006;55(7):

37 Dark field Nanomicroscopy: Candida albicans

38

39 Fattori di mantenimento Omissioni diagnostiche Omissioni diagnostiche Errori terapeutici Errori terapeutici Fattori genetici che riducono la competenza immunitaria Fattori genetici che riducono la competenza immunitaria E aumentano risposte di tipo allergico E aumentano risposte di tipo allergico A.Graziottin, 2012

40 Domanda 6. TERAPIA Candida recidivante: 1. Come ridurre i fattori predisponenti? i fattori A. Graziottin, 2012

41 Fattori predisponenti Estrogeni : < il peso lobesità aumenta la produzione di estrone, le molecole infiammatorie e peggiora lutilizzo periferico dellinsulinaEstrogeni : < il peso lobesità aumenta la produzione di estrone, le molecole infiammatorie e peggiora lutilizzo periferico dellinsulina Terapie antibiotiche: limitarle!Terapie antibiotiche: limitarle! Diabete: dieta ipocalorica, liev iperproteica controllo di HB glicata; Il movimento fisico aerobico quotidiano riduce la vulnerabilità metabolica complessivaDiabete: dieta ipocalorica, liev iperproteica controllo di HB glicata; Il movimento fisico aerobico quotidiano riduce la vulnerabilità metabolica complessiva Alimentazione: meglio fruttosio (poco!) e ridurre i cibi con lieviti zuccheri/lievitiAlimentazione: meglio fruttosio (poco!) e ridurre i cibi con lieviti zuccheri/lieviti Abbigliamento: evitare sintetico, meglio cotone o seta medicataAbbigliamento: evitare sintetico, meglio cotone o seta medicata Sport : meglio passeggiata veloce o nuoto, acqua gymSport : meglio passeggiata veloce o nuoto, acqua gym ASSUNZIONE DI RESPONSABILITA VERSO LA PROPRIA SALUTEASSUNZIONE DI RESPONSABILITA VERSO LA PROPRIA SALUTE A.Graziottin, 2012

42 Studio controllato, randomizzato doppio cieco contro placebo: DermaSilk vs Cotone, in pazienti affette da Candidosi Vulvovaginale Ricorrente di lungo corso (da 1 a 6 anni; media 2,4 anni). 96 donne, di età variabile tra i 18 e i 52 anni (età media 30,25), già trattate con antimicotici per via orale senza una completa remissione. Terapia specifica standard, a base di Fluconazolo 150 mg/settimana. Consegnate tre paia di slip, attribuite in doppio cieco, in tessuto di cotone o di DermaSilk. Durata dello studio: 6 mesi. Esami colturali della carica vaginale, esame obiettivo e valutazione dei sintomi vulvari allinizio dello studio (T0) e dopo 1, 3 e 6 mesi.

43 Tabella 1. Sintomatologia del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone allarruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi. Tabella 2. Segni clinici del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone allarruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi. T0 T1 T3 T6 DAntuono et Al, Mycoses, 2011

44 Domanda 7. TERAPIA Candida recidivante: 2. come ridurre i fattori precipitanti? A. Graziottin, 2012

45 Fattori precipitanti evitare Antibiotici o usare in parallelo antimicotici evitare Antibiotici o usare in parallelo antimicotici Ottimizzare controllo glicemico/dieta Ottimizzare controllo glicemico/dieta Evitare rapporti sessuali se dispareunia, secchezza, ipertono del m.elevatore, microabrasioni Evitare rapporti sessuali se dispareunia, secchezza, ipertono del m.elevatore, microabrasioni finché la mucosa non è normalizzata finché la mucosa non è normalizzata A.Graziottin, 2012

46 Domanda 8. TERAPIA Candida recidivante: 3.come correggere i fattori di mantenimento? A. Graziottin, 2012

47 Fattori di mantenimento Diagnosi ACCURATA!Diagnosi ACCURATA! Motivare a compliance su stili di vitaMotivare a compliance su stili di vita Terapia locale & sistemica:Terapia locale & sistemica: Azolici (sertaconazolo, itraconaziolo,fluconazolo etc)Azolici (sertaconazolo, itraconaziolo,fluconazolo etc) PEA ( palmitoiletanolamide ) in gel, cannule, polverePEA ( palmitoiletanolamide ) in gel, cannule, polvere Stretching, BFBStretching, BFB Abbigliamento medicatoAbbigliamento medicato A.Graziottin, 2012

48 La dose 200 mg fluconazolo non deve necessariamente essere prescritta per periodi prolungati, ma può essere programmata ad intervalli di tempo progressivamente più lunghi al fine di sviluppare una graduale iposensitizzazione

49 Correzione dei fattori di mantenimento 1.Ottimizzare aderenza a stili di vita appropriati 2.Effettuare prevenzione e terapia farmacologica appropriata della Candida 3. Curare ipertono del m.elevatore e vestibolite vulvare, se presenti A.Graziottin, 2012

50 Conclusioni Le infezioni genitali da Candida sono una causa frequente di dolore nella donna, causando vulvovaginiti, dispareunia e vestibolite vulvare E possibile ridurre le infezioni e le recidive con una terapia attenta ai fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento A.Graziottin, 2012

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