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1 Torna alla prima pagina NOTE Questo materiale non può essere distribuito, modificato o pubblicato né in forma cartacea, né su un sito, né utilizzato per motivi pubblici o commerciali. E’ possibile utilizzare il materiale solo per motivi personali e non commerciali, purché ogni copia di questo materiale preservi tutti i diritti di copyright e di proprietà intellettuale, sempre dopo richiesta rivolta ai Docenti responsabili.

2 Torna alla prima pagina Agenti antibatterici e meccanismi di resistenza

3 Torna alla prima pagina Terminologia

4 Torna alla prima pagina Siti bersaglio dell’attività antibiotica Alterazione delle membrane cellulari: polimixine

5 Torna alla prima pagina Meccanismi principali dell’azione degli antibiotici

6 Torna alla prima pagina Inibizione della sintesi della parete

7 Torna alla prima pagina Antibiotici beta-lattamici Penicilline Cefalosporine Cefamicine Carbapenemici Monobattamici Inibitori della Beta lattamasi (acido clavulanico)

8 Torna alla prima pagina Struttura generale di antibiotici beta- lattamici Beta-lattamasi

9 Torna alla prima pagina Penicilline Le naturali son attive contro streptococchi beta emolitici, meningococchi e anaerobi gram+ Azione limitata contro stafilococchi e bacilli gram- Meticillina et al. come le naturali, ma attive contro gli stafilococchi Ad ampio spettro,come le naturali e attive contro bacilli gram-

10 Torna alla prima pagina Esempi di cefalosporine e di cefamicine Prima e seconda generazione attiva contro gram+ ed alcuni gram- Terza generazione attiva contro gram+ e maggiore attivita’ contro gram -

11 Torna alla prima pagina Struttura generale di antibiotici beta- lattamici Beta-lattamasi

12 Torna alla prima pagina Peptidoglycan synthesis Cytoplasm Cell wall undecaprenol sugar aminoacid Cell Membrane

13 Torna alla prima pagina La reazione di formazione di legami crociati è una transpeptidizazzione I ponti pentapeptidici e i ponti di pentaglicina sono catalizzati da transpeptidasi, transglicosidasi, endopeptidasi e carbossipeptidasi Questi enzimi sono definiti proteine leganti la penicillina (PBP, penicillin-binding proteins) e sono presenti sulla membrana cellulare.

14 Torna alla prima pagina Le PBP sono bersagli per la penicillina e altri antiobitici beta-lattamici I batteri penicillino-resistenti modificano la struttura delle PBP

15 Torna alla prima pagina Meccanismi di resistenza agli antibiotici beta- lattamici

16 Torna alla prima pagina Altri antibiotici beta-lattamici I carbapenemici sono antibiotici ad ampio spettro attivi contro la maggior parte dei gram+ e dei gram-, ad eccezione degli stafilococchi oxacillina-resistenti

17 Torna alla prima pagina GLI INIBITORI DI BETA-LATTAMASI Acido clavulanico, Sulbactam Vengono combinati con penicilline (ampicillina, amoxicillina, piperacillina) per trattare batteri che producono beta lattamasi. Gli inibitori legano e inattivano le beta lattamasi e permettono alle penicilline di entrare nella cellula batterica senza subire la degradazione enzimatica

18 Torna alla prima pagina Altri antibiotici che agiscono sulla sintesi della parete cellulare

19 Torna alla prima pagina Vancomicina Interagisce con la D-alanina- D-alanina terminale delle catene laterali penta- peptidiche interferendo con la formazione dei ponti Attiva contro stafilococchi oxacillina-resistenti e altri gram+ resistenti ai beta lattamici. Inattiva sui gram-: molecola grande che non passa la membrana esterna dei gram-

20 Torna alla prima pagina Resistenza alla Vancomicina Interagisce con la D- alanina D-alanina terminale delle catene laterali penta-peptidiche interferendo con la formazione dei ponti I batteri resistenti sostituiscono una D- alanina con un D- lattato che non lega l’antibiotico

21 Torna alla prima pagina BACITRACINA Miscela di polipeptidi per uso topico (creme, unguenti, spray) per il trattamento delle infezioni della pelle causata dai gram positivi Defosforila il lipide trasportatore dei precursori del peptidoglicano

22 Torna alla prima pagina Inibitori della sintesi proteica Amminoglicosidi Tetracicline Cloramfenicolo Macrolidi Clindamicina

23 Torna alla prima pagina Amminoglicosidi e amminociclitoli Prima scelta per infezioni da bacilli gram negativi

24 Torna alla prima pagina Azione degli amminoglicosidi Si legano irreversibilmente alle proteine dei ribosomi 30S Due effetti: produzione di proteine aberranti e interruzione della sintesi per rilascio prematuro del mRNA Battericidi

25 Torna alla prima pagina Resistenza agli amminoglicosidi Mutazione del sito legante il ribosoma Ridotta penetrazione nella cellule batterica Modificazione enzimatica dell’antibiotico mediante fosforilazione, adenilazione o acetilazione dei gruppi amminici e idrossilici

26 Torna alla prima pagina Tetracicline Antibiotici ad ampio spettro contro batteri gram positivi ed alcuni gram negativi

27 Torna alla prima pagina Inibitori della sintesi proteica Cloramfenicolo Ampio spettro, ma utilizzato solo nel trattamento della febbre tifoide perchè tossico per le cellule del midollo fino a produrre anemia aplastica Effetto batteriostatico con inibizione della sintesi proteica attraverso il legame della subunità ribosomale 50S e blocco dell’allungamento del peptide Resistenza per alterazione del legame alla subunità 50S dopo acetilazione del gruppo ossidrilico della molecola antibiotica

28 Torna alla prima pagina Macrolidi Ad ampio spettro, attivi contro batteri gram positivi ed alcuni gram negativi (neisseria, legionella, treponema, mycoplasma, chlamydia)

29 Torna alla prima pagina Meccanismo resistenza ai macrolidi Metilazione dell’RNA ribosomale 23S che impedisce il legame dell’antibiotico Distruzione enzimatica dell’anello lattonico Efflusso attivo dell’antibiotico

30 Torna alla prima pagina Alterazione delle membrane cellulari Polimixina B e E (colistina): sono detergenti che distruggono le membrane citoplasmatice dei batteri sensibili Sono nefrotossici e l’uso è limitato al trattamento esterno di otiti, infezioni dell’occhio e della pelle

31 Torna alla prima pagina Inibitori della sintesi degli acidi nucleici (DNA e RNA) Chinoloni (DNA) Rifampicina e rifabutina (RNA) Metronidazolo (composti citotossici che distruggono il DNA)

32 Torna alla prima pagina DNA batterico Bersaglio dei fluorochinoloni (ciprofloxacina, norfoloxacina) topoisomerasi

33 Torna alla prima pagina Chinoloni Inibiscono le subunità alfa della DNA girasi e della topoisomerasi necessari per superavvolgere il DNA batterico Spettro ristretto (ac. Nalidixico) attivi contro bacilli gram-, no gram+ Ampio spettro (ciprofloxacina, norfloxacina,ofloxacina) attivi contro batteri gram+ e gram-

34 Torna alla prima pagina Meccanismi di resistenza ai chinoloni Ridotta assunzione del farmaco per alterazione delle porine di membrana Modificazione della DNA girasi

35 Torna alla prima pagina Rifampicina Si lega all’RNA polimerasi DNA-dipendente ed inibisce l’inizio della sintesi dell’RNA E’ battericida per Mycobecterium tuberculosis

36 Torna alla prima pagina Resistenza alla Rifampicina Mutazione nella subunità beta dell’RNA polimerasi DNA-dipendente I Gram negativi sono naturalmente resistenti poiché l’antibiotico idrofobico non supera la parete esterna

37 Torna alla prima pagina Antimetaboliti Sulfamidici Sono efficaci su un gran numero di gram+ e gram- Farmaci di elezione per il trattamento di infezioni acute del tratto urinario provocate da batteri sensibili come E. coli

38 Torna alla prima pagina Attività antimetabolica o antagonismo competitivo dei sulfamidici Competono con l’acido p-amminobenzoico impedendo la sintesi di acido folico richiesto come vitamina dai mammiferi che non lo sintetizzano

39 Torna alla prima pagina Resistenza ai sulfamidici Barriere di impermeabilità Ridotta affinità per la idrolato riduttasi

40 Torna alla prima pagina Trattamento della tubercolosi Attivi sulla parete cellulare: Isoniazide Etionammide Etambutanolo Cicloserina Attivi sulla sintesi degli acidi nucleici: Rifampicina Macrolide (levofloxacina)

41 Torna alla prima pagina La parete cellulare dei Micobatteri: M. tuberculosis M. leprae M. bovis MOTT (micobatteri non tubercolari, M. avium complex) La parete cellulare dei Micobatteri: M. tuberculosis M. leprae M. bovis MOTT (micobatteri non tubercolari, M. avium complex) Fattore cordale:particolare derivato degli acidi micoloci, fattore di virulenza di M. tuberculosis La tubercolina o purifed protein derivative (PPD): proteine micobatteriche purificate e utilizzate per la reazione di Mantoux B.C.G. (bacillo di Calmette e Guérin): vaccino antitubercolare, variante apatogena di M. bovis Struttura complessa di natura polisaccaridica e proteica, i cui lipidi complessati con le cere formate dagli acidi grassi a lunga catena (acidi micolici) hanno una potente azione adiuvante la patogenicita’. Lipidi con a. micolici sono presenti anche nei Corinebatteri e Nocardia

42 Torna alla prima pagina Isoniazide e etionammide: influenzano la sintesi dell’acido micolico Etanbutanolo: interferisce con la sintesi di arabinogalattano Cicloesirina: inibisce due enzimi, la D-alanina sintetasi e l’alanina racemasi, che catalizzano la sintesi della parete Antibiotici attivi sulla parete dei micobatteri

43 Torna alla prima pagina Resistenza a Isoniazide, Etionammide, Etanbutanolo, Cicloesirina: Ridotta assunzione dei farmaci Alterazione dei siti bersaglio

44 Torna alla prima pagina La resistenza ai farmaci antibatterici: l’aspetto biologico

45 Torna alla prima pagina LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI I principali meccanismi di resistenza ai farmaci antibatterici sono: 1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del farmaco 2. Attivazione di pompe di efflusso 3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico 4. Distruzione o inattivazione del farmaco 5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un maggior numero di siti bersaglio (competizione con il substrato)

46 Torna alla prima pagina LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI I principali meccanismi di resistenza ai farmaci antibatterici sono: 1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del farmaco 2. Attivazione di pompe di efflusso 3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico 4. Distruzione o inattivazione del farmaco 5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un maggior numero di siti bersaglio (competizione con il substrato)

47 Torna alla prima pagina Porine alterate Modificazioni nelle proteine che formano le pareti dei pori possono alterare le dimensioni e la carica dei canali e provocare l’esclusione dell’antibiotico

48 Torna alla prima pagina Alterato trasporto attraverso la membrana cellulare

49 Torna alla prima pagina PORINE E MECCANISMI DI TRASPORTO ALTERATI Principale meccanismo di resistenza contro: Beta lattamici Bacitracina Farmaci contro la parete dei micobatteri Amminoglicosidi Chinoloni Rifampicina Antimetaboliti

50 Torna alla prima pagina LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI I principali meccanismi di resistenza ai farmaci antibatterici sono: 1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del farmaco 2. Attivazione di pompe di efflusso 3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico 4. Distruzione o inattivazione del farmaco 5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un maggior numero di siti bersaglio (competizione con il substrato)

51 Torna alla prima pagina Alterati ribosomi ed altri targets dell’antibiotico

52 Torna alla prima pagina Alterati ribosomi ed altri targets dell’antibiotico

53 Torna alla prima pagina Alterati ribosomi ed altri targets dell’antibiotico

54 Torna alla prima pagina Profili delle PBP di ceppi di Staphylococcus aureus meticillino- resistenti

55 Torna alla prima pagina Alterati targets dell’antibiotico

56 Torna alla prima pagina ALTERAZIONE DEI TARGETS Principale meccanismo di resistenza contro: Beta lattamici (alterate PBP) Vancomicina (sostituzione nel peptidoglicano del terminale del pentapeptide da D-alanina in D-lattato o D-serina) Amminoglicosidi (mutazione del sito legante il ribosoma) Tetracicline (produzione di proteine simili al fattore di allungamento che protegge il ribosoma 30S)

57 Torna alla prima pagina ALTERAZIONE DEI TARGETS-2 Principale meccanismo di resistenza contro: Macrolidi (metilazione dell’RNA ribosomiale 23S che impedisce il legame dell’antibiotico) Chinoloni (alterazione delle subunità alfa della DNA girasi) Rifampicina (modificazione della subunità beta dell’RNA polimerasi) Sulfamidici (ridotta affinità di idrofolato riduttasi)

58 Torna alla prima pagina LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI I principali meccanismi di resistenza ai farmaci antibatterici sono: 1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del farmaco 2. Attivazione di pompe di efflusso 3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico 4. Distruzione o inattivazione del farmaco 5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un maggior numero di siti bersaglio (competizione con il substrato)

59 Torna alla prima pagina Produzione intra ed extra cellulare di enzimi inattivanti

60 Torna alla prima pagina PRODUZIONE ENZIMI DEGRADATIVI Principale meccanismo di resistenza contro: Beta lattamici (beta lattamasi) Amminoglicosidi (fosforilazione, adenilazione e acetilazione della molecola) Cloramfenicolo (acetilazione) Macrolidi ( distruzione dell’anello lattonico da parte di una eritromicina esterasi) Sulfamidici (produzione di timidina come antagonista)

61 Torna alla prima pagina LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI I principali meccanismi di resistenza ai farmaci antibatterici sono: 1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del farmaco 2. Attivazione di pompe di efflusso 3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico 4. Distruzione o inattivazione del farmaco 5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un maggior numero di siti bersaglio (competizione con il substrato)

62 Torna alla prima pagina Pompe di efflusso

63 Torna alla prima pagina LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI I principali meccanismi di resistenza ai farmaci antibatterici sono: 1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del farmaco 2. Attivazione di pompe di efflusso 3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico 4. Distruzione o inattivazione del farmaco 5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un maggior numero di siti bersaglio (competizione con il substrato)

64 Torna alla prima pagina Resistenza alla competizione con il substrato

65 Torna alla prima pagina Esempi di meccanismi di resistenza multifattoriale contro le principali classi di antibiotici

66 Torna alla prima pagina Resistenza agli amminoglicosidi Mutazione del sito legante il ribosoma Ridotta penetrazione nella cellule batterica Modificazione enzimatica dell’antibiotico mediante fosforilazione, adenilazione o acetilazione dei gruppi amminici e idrossilici

67 Torna alla prima pagina Meccanismi di resistenza alle tetracicline Diminuita penetrazione dell’antibiotico Efflusso attivo Alterazione del sito bersaglio ribosomale, con produzione di fattori simili che legano l’antibiotico senza che la sintesi proteica sia alterata Modificazione enzimatica dell’antibiotico

68 Torna alla prima pagina Meccanismi resistenza ai macrolidi Metilazione dell’RNA ribosomale 23S che impedisce il legame dell’antibiotico Distruzione enzimatica dell’anello lattonico Efflusso attivo dell’antibiotico

69 Torna alla prima pagina Comparazione fra genomi Species bp ‘genes’ n Haemophilus influenzae1,830,137 1,743 n Campylobacter jejuni 1,641,481 1,708 n Mycobacterium tuberculosis 4,115,291 3,924 n Neisseria meningitidis2,184,406 2,121 n Escherichia coli 4,639,2214,288 Functions: 20% metabolism, 10% transport, 10% regulation & replication, 5% structural, 5% protein synthesis 50% tra funzioni sconosciute o finalizzate a meccanismi di resistenza e patogenicità

70 Torna alla prima pagina

71 Torna alla prima pagina

72 Torna alla prima pagina Sterilizzazione, disinfezione e antisepsi

73 Torna alla prima pagina Definizioni

74 Torna alla prima pagina Metodi di sterilizzazioni

75 Torna alla prima pagina Metodi di disinfezioni

76 Torna alla prima pagina Agenti antisettici

77 Torna alla prima pagina Proprietà germicide dei disinfettanti e degli agenti antisettici


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