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Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 ). BIOSINTESI DELLACIDO FOLICO.

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Presentazione sul tema: "Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 ). BIOSINTESI DELLACIDO FOLICO."— Transcript della presentazione:

1 Gerhard Johannes Paul Domagk ( )

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5 BIOSINTESI DELLACIDO FOLICO

6 METENILTETRAIDROFOLATON 10 -FORMILTETRAIDROFOLATO BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE

7 BIOSINTESI DEL TIMIDILATO

8 SULFAMIDICI SISTEMICI AD AZIONE RAPIDA

9 SULFAMIDICI SISTEMICI SEMI-RETARD

10 SULFAMIDICI ATTIVI NEL LUME INTESTINALE Sulfasalazina Sulfapiridina (responsabile di buona parte degli effetti collaterali) 5-ASA (acido 5-aminosalicilico o mesalamina; azione anti- infiammatoria La sulfasalazina è poco assorbita dallintestino. Utilizzata nella colite ulcerosa

11 SULFAMIDICI PER USO TOPICO

12 TRIMETOPRIM

13 PIRIMETAMINA

14 INIBITORE IC 50 ( mol/l) per FH 2 reduttasi UOMOPROTOZOIBATTERI TRIMETOPRIM PIRIMETAMINA METOTREXATO inattivo SELETTIVITA DEGLI INIBITORI DELLA DIIDROFOLATO REDUTTASI (FH 2 )

15 + = COTRIMOSSAZOLO (BACTRIM®) H. influenzae, P. carinii, Enterobacteriaceae COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

16 + Sulfadoxina FANSIDAR = P. falciparum COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

17 + Toxoplasma gondii COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

18 MECCANISMI DI RESISTENZA AI SULFAMIDICI 1) permeabilità batterica o estrusione attiva del farmaco 3) affinità della diidropteroato sintetasi nei confronti dei SA 4) attivazione di una via metabolica alternativa per la sintesi di un metabolita essenziale 2) produzione di un metabolita essenziale o di un antagonista del farmaco

19 EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI 1)Disturbi del tratto urinario; cristalluria 2)Disordini del sistema emopoietico: agranulocitosi anemia aplastica anemia emolitica acuta

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21 EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI 1)Disturbi del tratto urinario; cristalluria 2)Disordini del sistema emopoietico: agranulocitosi anemia aplastica anemia emolitica acuta 3) kernicterus nel neonato 4)Reazioni di ipersensibilità

22 SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL

23 POSSIBILE IPERSENSIBILITA CROCIATA NEI CONFRONTI DI SULFONILUREE DIURETICI acetazolamide diuretici tiazidici diuretici dellansa

24 STRUTTURA DEI SULFONI

25 + Sulfadoxina LAPDAP = P. falciparum COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFONI Cl Chlorproguanil

26 CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

27 BERSAGLI MOLECOLARI DEI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI DNA Girasi Topoisomerasi IV Scoperta nel 1976 Codificata da gyrA e gyrB Superavvolgimento di DNA rilassato Bersaglio principale nei batteri Gram - Scoperta nel 1990 Codificata da parC e parE Decatenazione delle molecole figlie di DNA Bersaglio principale nei batteri Gram +

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29 K. Drlica et al., Antimicrob. Agents Chemother. 52: , 2008

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32 EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI Effetti gastrointestinali Effetti sul SNC Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione Disordini ematologici Epatotossicità (trovafloxacina)

33 MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr

34 Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006 RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

35 MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi fluorochinolone-specifica

36 RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

37 CIPROFLOXACIN MIC = 0.02 ( ) µM NORFLOXACIN MIC = (0.625) µM GEMIFLOXACIN MIC = (0.005) µM LEVOFLOXACIN MIC = 0.08 (0.08) µM

38 MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi fluorochinolone-specifica Espressione di un trasportatore della famiglia MFS

39 RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

40 STRUTTURA DEI NITROIMIDAZOLI Attivo su organismi anaerobi Meccanismo dazione mediato dalla riduzione da parte di proteine contenenti clusters Fe-S (ferredossine)

41 ATTIVAZIONE DEL METRONIDAZOLO


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