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Foto-cicloaromatizzazione di en(di)ini e sue applicazioni di Simone Lazzaroni Università degli Studi di Pavia - Dipartimento di Chimica Organica 29-06-2007.

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1 Foto-cicloaromatizzazione di en(di)ini e sue applicazioni di Simone Lazzaroni Università degli Studi di Pavia - Dipartimento di Chimica Organica

2 Introduzione La famiglia degli endiini naturali rappresenta un gruppo di molecole aventi straordinario potenziale come agenti antitumorali, tali farmaci sono anche noti come enediyne antibiotics. Gli endiini, di per se biologicamente inattivi, possono formare diradicali citotossici in seguito a reazione di cicloaromatizzazione.

3 In entrambe in casi i diradicali altamente reattivi formano areni stabili in seguito ad atom-transfer (più tipicamente estrazione atomi didrogeni) e in presenza di target biologici può infliggere danni cellulari (ad es. scissione a livello del DNA).

4 Queste reazioni di ciclizzazione erano già note dagli anni 60… … fu solo dopo la scoperta delle strutture e dellazione antitumorale di questi enediini che gli scienziati furono stimolati a esplorare questarea della chimica compiendo molteplici studi chimico-biologici per capire i vari parametri che influenzano la cinetica di queste reazioni. 200°

5 Nel 1994 Turro e Nicolaou stimolarono linteresse per una variante fotochimica della BC. Basic overview of photo-Bergman

6 In seguito a questi studi preliminari è stata studiata una vasta varietà di efficienti substrati per la foto –BC. Funk-Williams

7 Hirama Il processo è fortemente influenzato dal solvente che gioca un ruolo chiave nella distribuzione dei prodotti fungendo da atom-transfert agent.

8

9 Jones

10 Russell

11 Peterson

12 Uso di fotoni near-IR posto di UV per promuovere la ciclizzazione introducendo un gruppo fortemente assorbente che irraggiato a 785 nm porta alla formazione di materiale polimerico con caratteristiche spettrali compatibili a quelle di metallo- poli(p-fenileni) derivanti da BC. Questo studio rivela nuove potenziali opportunità: progettare agenti attivati foto- termicamente per applicazioni terapiche fotodinamiche che possono essere generate usando fotoni near-IR (tissue transparent) e indurre la polimerizzazione di idrocarburi insaturati. Zaleski

13 Trattazione teorica Studi computazionali sulla foto-BC usando spin-Unrestricted Density Functional Theory e MultiConfigurational Self-Consistent Field theory. I ground states calcolati usando UB3LYP e CASSCF riproducono accuratamente la geometria sperimentale dellendiino. Davidson e Zaleski I metodi di calcolo utilizzati predicono una geometria C 2v fortemente simile ad un diradicale per il TS ed una struttura benzene-distorta di simmetria D 2h quando lintermedio è completamente formato. Ciò è compatibile con la trattazione teorica della ciclizzazione termica dove la formazione del diradicale ha un TS tardivo.

14 Studi computazionali che suggerirebbero la possibilità di un controllo cinetico sulla BC da parti di sostituenti in orto. Abbassano lenergia di attivazione della BC destabilizzando i reagenti (repulsione sterica tra sostituente in orto e il piano degli orbitali acetilenici). Stabilizzano gli orto endiini rispetto ai corrispettivi composti para a causa della formazione di legami H tra il frammento X-H e il piano del legame Alabugin A seconda del sostituente, la loro interazione con lendiino e il centro radicale nel p-benzino può essere o attrattiva (legame H) o repulsiva (effetti sterici). Il terzo effetto è dovuto ad una estrazione di H intramolecolare che renderebbe irreversibile la ciclizzazione.

15 Conclusioni Diversi gruppi hanno dimostrato la possibilità di effettuare una reazione di Bergman per via fotochimica. Lefficienza del processo è influenzata da molti fattori, ma le rese sono paragonabili a quelle ottenute per via termica. Lapplicazione di questo processo a livello biologico-medico ha suscitato particolare interesse nella società scientifica ed ha stimolato (e stimolerà) lo studio di nuovi composti endiinici aventi caratteristiche sempre più compatibili ad un uso farmaco- terapico.


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