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MORFOLOGIA DEI DIVERSI STADI DELL' ATEROMA Stria lipidica Placca fibrosa Lesione complicata.

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Presentazione sul tema: "MORFOLOGIA DEI DIVERSI STADI DELL' ATEROMA Stria lipidica Placca fibrosa Lesione complicata."— Transcript della presentazione:

1 MORFOLOGIA DEI DIVERSI STADI DELL' ATEROMA Stria lipidica Placca fibrosa Lesione complicata

2 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA endotelio (integro) cellule miointimali (poche) cellule schiumose macrofagi stria lipidica lipidi extracellulari, (pochi)

3 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA * Compaiono nell'aorta di tutti i bambini dopo il primo anno d'età, senza differenze di sesso, razza o abitudini di vita, possono coprire fino al 10% dell'intera superficie dell'aorta. strie lipidiche: * Macroscopicamente appaiono come piatte macchie giallastre di circa 1 mm di diametro, crescendo poi a formare delle "strie" lunghe fino ad 1 cm, ma senza mai protrudere nel lume per più di 1 mm. * All'istologia risultano costituite da cellule muscolari lisce allungate e da macrofagi rotondeggianti entrambi contenenti numerosi vacuoli di grasso. * I lipidi extracellulari, così come i PGAG e il collagene sono scarsamente rappresentati.

4 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA strie lipidiche placca fibrosa lesione complicata

5 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA endotelio (integro) cellule miointimali cellule schiumose (macrofagi) placca fibrosa "core" lipidico capsula fibrosa (fibre collagene, PGAG) neovascolarizzazione

6 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA * Macroscopicamente appaiono come placche bianche o giallastre di cm di diametro, che protrudono decisamente nel lume del vaso. placca fibrosa: * Frequentemente più placche convergono a dare masse di dimensioni ancora maggiori. * In sezione bioptica si osserva la superficie luminale dura e bianca (capsula fibrosa) e la parte sottostante molle e giallastra. Il centro delle placche più grandi contiene materia gialla granulosa. * All'istologia risultano costituite da: cellule endoteliali, che coprono interamente la placca; cellule muscolari lisce e macrofagi infarciti di lipidi (cellule schiumose) * Sono inoltre presenti grandi quantità di tessuto connettivo, PGAG, fibre elastiche, lipidi extracellulari. * Alla periferia della lesione si osserva neovascolarizzazione della placca da parte di piccoli vasi sanguigni.

7 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA strie lipidiche placca fibrosa lesione complicata

8 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA ulcerazione dell'endotelio lesione complicata trombosi sfiancamento dell'arteria ed emoraggia calcificazioni occlusione del vaso

9 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA * La placca ateromatosa può andare incontro a una serie di modificazioni che risultano nella cosiddetta lesione complicata: lesione complicata: * Si osserva la calcificazione: deposizione di cristalli di calcio a livello della capsula fibrosa. * Può avvenire l'ulcerazione della superficie luminale della placca, che determina l'entrata in circolo dei detriti cellulari del "core lipidico", producendo microemboli. * Fessurazioni od ulcerazioni della superficie della placca determinano trombosi. I trombi possono essere incorporati nella placca, occludendo il vaso in situ, oppure possono essere trasportati in circolo, andando ad occludere vasi distanti. * Si possono verificare emorragie per rottura del vaso interessato dall'ateroma o dei microvasi che irrorano la placca.

10 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA strie lipidiche placca fibrosa lesione complicata

11 MORFOLOGIA DELL' ATEROMA Aorta normale Occlusione parziale da placca fibrosa Trombosi in se- guito ad ulcera- zione della lesio- ne complicata

12 MORFOLOGIA DELLA LESIONE COMPLICATA tunica media ateroma Core lipidico Cristalli di colesterolo calcificazioni Cellule dellateroma Ulcerazione dellendotelio tunica avventizzia

13 PATOGENESI DELL'AS: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE * Secondo questa teoria, la patogenesi dell'AS prende inizio da un piccolo danno endoteliale che compromette le normali funzioni delle cellule endoteliali innescando una serie di fenomeni cellulari e molecolari che, amplificandosi nel corso degli anni, alterano la struttura (e quindi la funzione) dell'endotelio fino a dare segni clinici evidenti. cellule endoteliali matrice extracellulare lamina elastica interna cellule muscolari lisce * Il "danno" endoteliale non è necessariamente di tipo anatomico, ma, dipendentemente dall'agente eziologico preso in considerazione, può consistere anche solo in un'alterata funzionalità endoteliale (vedi oltre).

14 PATOGENESI DELL'AS: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Ê Elaborazione di molecole anti- trombotiche e anticoagulanti: prostacicline, trombomodulina, attivatori del plasmino-geno (PA), molecole simili all'eparina. Ë Elaborazione di molecole protrombotiche: Fattore di Von Willebrand fattore tissutale, inibitori dei PA proprietà e funzioni delle cellule endoteliali: Ì Regolazione della crescita cellulare: stimolatori: inibitori: PDGF, CSFs, FGFs eparina, TGF Lendotelio può quindi dare effetti completamente opposti dipendentemente dalle richieste funzionali fisiologiche e/o patologiche alle quali viene sottoposto

15 PATOGENESI DELL'AS: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE proprietà e funzioni delle cellule endoteliali: Í Modulazione del flusso sanguigno e della reattività vascolare: prostacicline, ossido d'azoto (vasodilatatore), endotelina (vasocostrittore), istamina. Î Regolazione dell'infiammazione e dell'immunità: Interleuchine, molecole d'adesione. Ï produzione/degradazione componenti della matrice extracellulare: Ð Barriera di permeabilità selettiva

16 alterazioni funzionali dell' endotelio a) permeabilità endoteliale incrementata b) adesione leucocitaria aumentata c) proliferazione dell'endotelio. danno anatomico con desquamazione dell'intima. Lo stimolo lesivo sull'endotelio che inizia lo sviluppo dell'ateroma può indifferentemente essere: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Ciò può essere dovuto a: deposizione massiva di immuno-complessi (nelle malattie autoimmuni) componenti del fumo di sigaretta diffusibili nel plasma ipertensione ( stress meccanico) ipercolesterolemia componenti del fumo di sigaretta diffusibili nel plasma squilibri nell'attività delle citochine

17 Lo stimolo lesivo sull'endotelio, soprattutto nel caso esso sia anatomicamente evidente, determina l'innesco del fenomeno della coagulazione: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Esposizione di fattori trombogenici sottointimale ai costituenti plasmatici, con conseguente innesco della trombosi · Adesione ed aggregazione piastrinica ¸ Attivazione delle piastrine con produzione di: a) fattori chemiotattici (che determinano il richiamo di monociti circolanti e di cellule muscolari lisce dalla media) b) fattori di crescita e altre citochine che determinano la proliferazione ed eventualmente differenziazione delle cellule arrivate nellateroma c) malonaldeide e altre sostanze che modifica le LDL circolanti rendendole riconoscibili alle cellule scavenger, (macrofagi) che le fagocitano, accumulandole al loro interno e trasformandosi in foam cells

18 Sempre nel caso di un danno anatomicamente evidente, sia la lesione propriamente detta, sia gli eventi innescati dall'attivazione delle piastrine determinano: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Maggiore infiltrazione sottointimale delle LDL circolanti Le LDL infiltrate si complessano con i componenti della matrice sottoendoteliale modificandosi e divenendo così riconoscibili dai leucociti Ï Attivazione dell'endotelio da parte dello stimolo lesivo, con produzione fattori di crescita, chemiotattici, e di differenziamento ¼ Adesione dei monociti e loro migrazione al sottoendotelio dove si attivano a macrofagi fagocitanti e producenti fattori di crescita, chemiotattici, e di differenziazione ½ Migrazione di cellule muscolari lisce dalla media all'intima. Differenziazione delle cellule muscolari lisce in cellule miointimali

19 TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE L'attivazione piastrinica e la conseguente migrazione dei macro- fagi e delle cellule muscolari lisce determina l'iniziale accumulo di cellule in quella che poi evolverà nella placca fibrosa. Pur non smettendo il richiamo/arrivo di cellule dall'esterno, a questo punto prendono inizio una serie di importanti fenomeni in situ: Ê Le cellule miointimali proliferano. Anche questo fenomeno è dovuto alla stimolazione indotta dai fattori rilasciati dalle piastrine, dalle cellule endoteliali e dai macrofagi attivati. ¸ Le cellule miointimali, dotate di recettore per le LDL; iniziano un'intensa pinocitosi ed accumulo intracellulare di colesterolo, trasformandosi in cellule schiumose (foam cells) · Le stesse cellule cominciano un'attiva deposizione dei componenti extracellulari dell'atreroma: collagene, PGAG, elastina.

20 TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Inizia a questo punto una fase di amplificazione dei fenomeni des- critti precedentemente, che portano alla maturazione della placca ateromatosa ed alla sua trasformazione in lesione complicata Ë I macrofagi in particolare, ma anche le cellule miointimali, endoteliali e piastrine elaborano e secernono fattori che inducono adesione dei leucociti all'endotelio e fattori chemiotattici che agiscono coordinatamente richiamando altri leucociti nell'ateroma. Ê I macrofagi, stimolati dall'elevata concentrazione di colesterolo e di altri lipidi modificati iniziano la loro funzione di cellule scavenger, fagocitando attivamente LDL,accumulandole al loro interno e trasformandosi quindi in cellule schiumose (foam cells). Ì I leucociti producono metaboliti tossici dell' O 2, che perossidano i lipidi delle LDL

21 TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Ê Sono chemiotattici per monociti circolanti, ma esercitano inibi- zione del movimento dei macrofagi attivati, favorendo quindi il richiamo e l'immobilizzazione di queste cellule nell'ateroma. I lipidi modificati (perossidati, legati alla malonaldeide) determinano diversi effetti: Ë Come già asserito, i lipidi modificati sono captabili dalle cellule scavenger, aumentando così ulteriormente la formazione di foam cells. Í Sono tossici per le cellule miointimali, determinandone la morte (necrosi osservabile al centro della placca fibrosa) Ì Liberati dalle LDL possono o danneggiare direttamente l'endotelio o "attivarlo"

22 In conclusione, dipendentemente da quale sia l'agente eziologico, la formazione dell'ateroma conosce una patogenesi diversa, ma che con il progredire e l'amplificarsi del fenomeno tende ad uniformarsi richiamando nel sito le stesse cellule e dando origine agli stessi fenomeni macrofagi piastrine alterazioni funzionali dell'endotelio: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE danno anatomico > VPB LDL

23 macrofagi danno anatomico: fenomeni innescati dalle piastrine TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE Ê sull'endotelio: aumenta vasopermeabilità aumenta adesività induce produzione di fattori chemiotattici per leucociti 2 Ë sui macrofagi: chemiotassi aumenta adesività induce produzione di fattori chemiotattici per leucociti induce produzione di metaboliti tossici dell'O Ì sulle LDL: modificazione 4 Í sulle cellule muscolari lisce: richiamo LDL

24 Ë LDL:aumentata "insudazione". Ciò determina la loro modificazione con i componenti sottoendoteliali. MACROFAGI attivazione dell'endotelio: fenomeni innescati TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE 1 Ê macrofagi: richiamo aumenta diapedesi LDL 2 3 Ì cellule muscolari lisce: richiamo dalla media verso l'intima 4 Í captazione delle LDL da parte di macrofagi e cellule miointimali: formazione di foam cells 5 Î produzione di metaboliti tossici dell'O 2 da parte dei macrofagi. Il loro accumulo determina inoltre la formazione di cristalli di colesterolo che possono ledere l'endotelio Danneggiano l'endotelio e causano necrosi delle foam cells. Tale fenomeno potrebbe rendersi responsabile del dan- no endoteliale Inoltre i derivati dell'O 2 ossidano le LDL rendendole riconoscibili dalle cellule scavenger

25 IL FENOMENO DELLA RIDONDANZA BIOCHIMICA NELL'AS Ê richiamo macrofagi: a) citochine prodotte dalle piastrine b) LDL modificate dalle piastrine c) citochine prodotte da endotelio attivato d) citochine/chemochine prodotte da macrofagi in situ e) LDL ossidate da macrofagi in situ Ë attivazione endotelio: a) danno endoteliale diretto b) citochine prodotte da piastrine c) LDL (nell'ipercolesterolemia) d) LDL modificate da piastrine e) LDL ossidate da macrofagi in situ f) citochine infiammatorie prodotte in risposta a infiammazione/ necrosi in situ Ì richiamo cellule muscolari lisce/differenziazione in cellule miointimali: a) sostanze irritanti/dannose b) citochine prodotte da piastrine c) citochine prodotte dall'endotelio attivato d) LDL modificate da piastrine e) LDL ossidate da macrofagi in situ f) citochine infiammatorie prodotte in risposta a infiammazione/necrosi in situ Ì modificazione LDL: a) malonaldeide ed altre sostanze prodotte dalle piastrine b) complessazione con componenti sottointimali (collagene, PGAG) c) ossidazione con derivati tossici dell'O 2 prodotti dai macrofagi

26 danno endoteliale diretto extravasazione EFFETTI DEL FUMO DI SIGARETTA NELLA PATOGENESI DELL'ATEROMA idro- carburi policiclici vengono metabo- lizzati dalle CE a composti tossici induce su CE l'es- pressione di ICAM-1 ELAM-1 VCAM-1 induce sui l'espres- sione di CD18 induce in CML la produzio -ne di bFGF prolifera- zione CML induce in CML la di proteasi angiogenesi necrosi ateroma radicali liberi stress ossidativo maggiore adesione macrofagi/endotelio

27 LDL OSSIDATE ED ATEROSCLEROSI * Sono chemiotattiche per linfociti e monociti. * Inducono l'espressione di molecole d'adesione per linfociti e monociti sull'endotelio, favorendo così la diapedesi leucocitaria e l'accumulo di cellule sottoendoteliale * Bloccano il ritorno dei monociti nel circolo sanguigno una volta che questi sono arrivati nell'ateroma * Agendo su diversi tipi cellulari inducono l'espressione ed il rilascio di chemochine quali MCP-1 * Agendo su diversi tipi cellulari inducono l'espressione ed il rilascio di citochine quali il M-CSF ed IL-1 * Sono immunogeniche, stimolano i linfociti B e Th a dare una risposta immunitaria (produzione di anticorpi specifici rilevabili) * Bloccano la risposta vascolare all'acetilcolina e all'NO * Stimolano il rilascio di tissue factor

28 EVIDENZE CHE SUGGERISCONO UN RUOLO DELLE LDL OSSIDATE ED AS epidemiologia: Dimostrata una relazione inversa tra consumo con la dieta e/o livelli plasmatici di antiossidanti (vitamina E e -carotene) e l'infatro miocardico * immunoistochimica: Presenza di epitopi caratteristici delle LDL ossidate nelle lesioni aterosclerotiche di topo, coniglio, primati ed uomo * immunologia: Si sono dimostrati anticorpi anti-LDL ossidate nel siero di animali e in quello di uomini. In alcuni casi il titolo anticorpale correla con la presenza di lesioni aterosclerotiche * terapia sperimentale: Nove studi separati effettuati su conigli e primati hanno dimostrato che antiossidanti lipofili sono in grado di inibire (dal 30 al 70%) la formazione di placche aterosclerotiche

29 CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA NELL'ATEROSCLEROSI macrofagi PDGF TGF EGF TGF IL-1 PGE PDGF bFGF TNF TGF IL-1 VEGF bFGF TNF TGF piastrine IL-1 PGI 2 PDGF bFGF TNF MCP-1 NO (monossido d'azoto) M-CSF/GM-CSF cellule muscolari lisce (miointimali) cellule endoteliali

30 IL-1 (Interleukin-1) a) attività procoagulante b) induce adesione leucocitaria a CE c) mitogeno per CML d) induce CE a produrre altre citochine CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA NELL'AS PDGF (plateled derived growth factor) a) Chemotattico e b) mitogeno per cellule muscolari lisce (CML) e per cellule endoteliali (CE) c) induce CE a produrre altre citochine M-CSF (Macrophage colony stimulating factor) a) Chemotattico e b) mitogeno per monociti/macrofagi bFGF (basic fibroblast growth factor) a) Chemotattico eb) mitogeno per CML c) induce produzione di proteasi da parte di diverse cellule d) induce CE a produrre altre citochine e) fattore angiogenetico

31 CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA NELL'AS MCP-1 (Monocyte chemotactic protein-1) a) Chemotattico per TNF (Tumor necrosis factor ) a) attività procoagulante b) induce adesione leucocitaria a CE c) mitogeno per CML d) induce CE a produrre altre citochine e) angiogenetico PGE, PGI 2 (Prostaglandine) a) vasodilatatori b) vaso- permeabilizzanti TGF (transforming growth factor ) a) inibisce crescita di CE e CML b) induce sintesi e deposizione di collagene da parte di fibroblasti e CML c) induce CE a produrre altre citochine


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