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- Danno diffuso: Variazioni del pH, solubilizzazione di componenti cellulari, denaturazione delle proteine - Danno selettivo, quando gli agenti chimici.

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1 - Danno diffuso: Variazioni del pH, solubilizzazione di componenti cellulari, denaturazione delle proteine - Danno selettivo, quando gli agenti chimici alterano uno specifico costituente cellulare (veleni o tossici) costituente cellulare (veleni o tossici) - Danno diretto della sostanza così comè: es. cloruro di mercurio, cianuro, chemioterapici antineoplastici, antibiotici … - Danno indiretto, cioè causato da una sostanza derivata dalla prima per modifica da parte dellorganismo dalla prima per modifica da parte dellorganismo (es.: Etanolo, Ccl 4 ) Es: danno da RADICALI LIBERI (es.: Etanolo, Ccl 4 ) Es: danno da RADICALI LIBERI Danni causati da agenti chimici IL FEGATO E LA SEDE PRINCIPALE DELLE TRASFORMAZIONI ENZIMATICHE DELLE SOSTANZE ESOGENE (Xenobiotici) ENZIMATICHE DELLE SOSTANZE ESOGENE (Xenobiotici)

2 CURVA DOSE/RISPOSTA DI TOSSICITA CHIMICA La tossicità dipende dalle proprietà intrinseche della sostanza chimica e dalla sua dose. Dose soglia

3 Danno diffuso - Variazioni del pH: Acidi forti (ustioni, disidratazione tissutale, escare secche) Basi forti (ustioni, macerazione dei tessuti, escare molli) - Solventi: danno cellulare causato da estrazione di lipidi (alcool, acetone, cloroformio, benzolo) - Soluzioni a diversa forza ionica - Saponina e detergenti - Denaturazione delle proteine

4 Intossicazione o avvelenamento Veleni endogeni: - Prodotti tossici formati e accumulati nell'apparato digerente - Composti non degradati per qualche difetto genetico (malattie lisosomiali, diabete) - Prodotti tossici formatisi in caso di necrosi - Composti che si accumulano per qualche difetto funzionale (urea, bilirubina) Veleni esogeni: - Etanolo - Tetracloruro di carbonio - Diossina - Tossine vegetali e animali

5 Meccanismi di difesa - Escrezione - Deposito nel tessuto adiposo (veleni liposolubili, DTT) - Emorragia - Sistemi tampone - Sistemi antiossidanti (superossido dismutasi e catalasi) -Trasformazione metabolica: Ossidoriduzione (trasformazioni di fase I) Coniugazione (faseII) (sintesi protettive): formazione di un legame covalente con un'altra molecola per rendere il veleno atossico e/o più solubile in modo che possano essere escreti per via renale

6 BIOTRASFORMAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE LIPOFILE IN METABOLITI IDROFILI Vi sono differenti vie biochimiche coinvolte nella trasformazione di molecole tossiche. La più importante reazione di fase I è: IL SISTEMA DELLE MONOSSIGENASI DIPENDENTI DAL CITOCROMO P450

7 Composto da unemoproteina (citocromo P450), da una NADPH-P450 riduttasi e dalla fosfatidilcolina Fa avvenire delle reazioni di ossidoriduzione di diverse sostanze Rende le sostanze più trasportabili in circolo e quindi smaltibili NADPH + H + + O 2 + RH NADP + +H 2 O + R-OH E localizzato a livello del reticolo endoplasmatico liscio (microsomi) e la sua attività è massima nel fegato, seguito da cute, polmoni e mucosa gastrointestinale Nelluomo esistono circa 50 diversi isoenzimi P450 con diversa distribuzione tissutale e con attività preferenziale verso substrati diversi. Vi sono variazioni genetiche nel livello di attività di questi enzimi (polimorfismo) Nelluomo esistono circa 50 diversi isoenzimi P450 con diversa distribuzione tissutale e con attività preferenziale verso substrati diversi. Vi sono variazioni genetiche nel livello di attività di questi enzimi (polimorfismo)

8 E responsabile anche dellattivazione delle sostanze xenobiotiche in prodotti reattivi intermedi o in cancerogeni terminali Es: metabolismo del benzopirene TUMORI CUTANEI E POLMONARI Alcune trasformazioni che il sistema p450 compie sono pericolose perchè sostanze altrimenti innoque vengono traformate in sostanze tossiche: E responsabile della sensibilità individuale ai farmaci (ai FANS per esempio) e dei fenomeni di interazione tra farmaci.

9 SOSTANZE STIMOLANTI i P450: - CAFFEINA - ALCOL - DIOSSINA - INQUINANTI AMBIENTALI - DIETE IPERPROTEICHE - PESTICIDI - FARMACI SOSTANZE RALLENTANTI i P450: - MONOSSIDO di CARBONIO - BARBITURICI - QUERCETINA - ECCESSO di TOSSICI - CARENZA di ENZIMI - CARENZA di NUTRIENTI - MANCANZA di OSSIGENO Tutte queste sostanze possono causare danni alla funzionalità epatica e sintomi da sovraccarico tossico

10 Le reazioni di ossidazione di FASE I possono generare come sottoprodotto i RADICALI LIBERI DELLOSSIGENO (ROS) i RADICALI LIBERI DELLOSSIGENO (ROS)

11 Se cè uno sbilanciamento tra ROS liberati e sistemi antiossidanti di difesa si parla di danno cellulare da STRESS OSSIDATIVO

12 CYP2E1: CYtochrome p450, famiglia 2, sottogruppo E1 ADH: alcohol dehydrogenase Eliminazione dell'etanolo

13 Sostanze liberate durante leliminazione delletanolo Acetaldeide che causa nausea, danni ad altri organi (cervello) perossidazione di proteine, DNA, membrane NADH (nicotinammide adenina dinucleotide, coenzima nelle ossidoriduzioni) che causa accumulo di trigliceridi (non vengono più ossidati per produrre energia... c'è già) e questo accompagnato a scarsa assunzione di proteine porta a cirrosi epatica (fegato grasso) aumento dei radicali perossido, di radicali liberi in genere e quindi danni cellulari

14 Danni cellulari: possibili bersagli Possibili bersagli: membrana plasmatica, nucleo, citoplasma, mitocondri, reticolo endoplasmatico e lisosomi. MEMBRANE: per attacco di proteasi e fosfolipasi (veleno di serpenti o l -tossina delle diverse specie di clostridi). Agenti che danneggiano il citoscheletro RETICOLO ENDOPLASMATICO: azione di metaboliti tossici che vengono trasformati in sostanze reattive (CCl 4, EtOH) MITOCONDRIO: sostanze che interferiscono con il ciclo dellacido citrico (es.: fluoroacetato porta a formazione di fluorocitrato che agisce da forte inibitore dellaconitasi). Agenti disaccoppianti: dinitrofenolo scarica il gradiente protonico e blocca la formazione di ATP Il rotenone (un insetticida) blocca la catena respiratoria Il cianuro si lega alleme della citocromo ossidasi in modo irreversibile bloccando in tal modo il trasporto di elettroni nel mitocondrio

15 Danni cellulari: possibili bersagli NUCLEO / NUCLEOLO: blocco della trascrizione e duplicazione Es.: Actinomicina D: agente intercalante che blocca la trascrizione, molto tossica (LD 1 mg/Kg) Aflatossina prodotta da Aspergillus flavus un parassita dei cereali si lega al DNA e ne impedisce sia la duplicazione che la trascrizione Amanitine (da Amanita phalloides) inibisce lRNA polimerasi. Rifampicina: agisce sullRNA polimerasi procariotiche (farmaco antibatterico, antitubercolare)

16 CITOPLASMA: Inibizione della sintesi proteica Tossine: Difterica: tossina AB che catalizza la scissione del NAD e la formazione di un legame covalente tra NAD, ADP-ribosio e il fattore di elongazione 2 (EF2) Esotossina da pseudomonas aeruginosa: meccanismo enzimatico simile a quello della difterica Abrina e ricina: tossine vegetali polipeptidiche di tipo AB che modificano la subunità ribosomiale 60s cataliticamente impedendone linterazione con EF2 Antibiotici: Streptomicina: blocca il legame ai ribosomi dellaminoacil tRNA e causa inoltre miss- coding, ha bassa tossicità ampio spettro e efficace contro la tubercolosi Puromicina: causa il rilascio precoce della catena polipeptidica nascente dal ribosoma per addizione alla catena polipeptidica nascente Modifica di segnali di trasduzione Tossina della pertosse: ADP-ribosilazione della subunità G Blocco specifico di enzimi Blocco di proteine di trasporto Danni cellulari nel citoplasma

17 Danni cellulari: alterazioni strutturali CITOPLASMA Alterazioni strutturali: Falloidina da amanita falloides, stabilizza i filamenti di actina e inibisce la loro depolimerizzazione, Citocalasine una famiglia di metaboliti secreti da vari funghi Paralizza molti movimenti dei vertebrati Si lega alle estremità crescenti dei filamentei di actina. Colchicina: alcaloide estratto dallo zafferano usato come medicinale fin dai tempi dellantico egitto, ciascuna molecola si lega saldamente a una molecola di tubulina e previene la sua polimerizzazione, blocca la cellula nello stato mitotico per alcuni minuti. Fa parte dei medicinali antimitotici, poiché la distruzione dei microtubuli uccide preferenzilamente cellule che si dividono rapidamente questi farmaci sono usati nelle terapie anticancro. Il tassolo ha un effetto opposto, si lega ai microtubuli e li stabilizza, fa arrestare la cellula allo stato mitotico.

18 Danni cellulari nei lisosomi LISOSOMI: in alcune cellule come i granulociti PMN e i macrofagi hanno un ruolo esaltato e specializzato nella digestione di materiale estraneo Laccumulo di materiale non digerito porta a tesaurismosi lisosomiale. La causa può essere genetica o acquisita dovuta a presenza di materiale non digeribile o (inerte o anormale) o eccessivo. Clorochina: farmaco antimalarico che interferisce con la degradazione lisosomiale di proteine, di alcuni polisaccaridi e lipidi. Accumulo di antibiotici se in eccesso (streptomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina…) che riducono lattività delle idrolasi lisosomiali. Accumulo di farmaci anfifilici (antidepressivi, neurolettici…) e materiali inerti (colloidi, mezzi di contrasto, metalli pesanti…)

19 Interazione con recettori Un danno cellulare può derivare anche dalla stimolazione o inibizione di recettori causata dalle somiglianze strutturali tra sostanza tossica e un ligando endogeno. Curaro e nicotina agiscono sui recettori nicotinici del muscolo scheletrico Muscarina e atropina hanno unazione stimolante e antagonista rispettivamente sui recettori muscarinici Morfina: recettori per le encefaline Strictina: sui recettori GABA Charybdotoxin dal veleno di uno scorpione e lo ione tetrabutilammonio bloccano il canale del potassio voltaggio dipendente I canali del calcio voltaggio dipendenti vengono classificati in base alla loro sensibilità nei confronti di tossine animali e vegetali. Es.: -agatossina (ragno) e -conotossina (serpente)


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