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1 Dolore (IASP) Esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata ad un danno tessutale in atto o potenziale, o descritto in termini di tale danno.

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1 1 Dolore (IASP) Esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata ad un danno tessutale in atto o potenziale, o descritto in termini di tale danno

2 2 Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment (Breivik H, Eur J Pain, 2006; 10: ) persone maggiorenni ( ) 19% europei soffriva di dolore cronico 26% italiani soffriva di dolore cronico (media ultimo episodio 5 in NRS da 0 a 10) Interviste approfondite a 4839 con dolore cronico: 66% dolore moderato 34% dolore severo Il 5-10% del dolore cronico è legato al cancro, mentre il rimanente 90% e oltre, è correlato a patologia cronica non tumorale. Artrite, ernia del disco, sequele incidenti, emicrania Schiena, ginocchia, testa

3 3 Peculiarità del dolore da cancro (DdC) Nel paziente oncologico il DdC non è lunico sintomo, ma fa parte di un corteo sintomatologico complesso, per cui il suo trattamento si è rivelato più efficace quando inserito in una cura palliativa più ampia Il DdC non assume le caratteristiche di dolore malattia: diagnosi, eziopatogenesi, e fisiopatologia sono note e collegate alla malattia di base Fisiopatologia sempre mista, sedi spesso multiple, approccio complesso con associazioni e integrazioni Nel DdC lobiettivo del trattamento è la riduzione del sintomo per permettere la migliore qualità di vita possibile Nel DdC il tempo di trattamento è generalmente di mesi o pochi anni, per cui gli allarmi sulle conseguenze delluso degli oppioidi sono tanto meno giustificati Ricerca clinica e strategie terapeutiche sono nate e si sono sviluppate in gran parte nel DdC, per cui evidenze scientifiche ed esperienza clinica sistematizzata sono maggiori in questo dolore

4 4 Prevalenza del dolore neoplastico Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi) 48% (range %) Prevalenza media in fase avanzata ( 27 studi) 74% (range %) Hearn e Higginson, Cancer pain epidemiology: a systematic review, 2003

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6 6 Origine e localizzazione (Grond, Pain, 1996) Dolore osseo 35% Da tessuti molli 45% Viscerale 33% Neuropatico 34% Dorsolombare 36% Addominale 27% Toracico 23% Arti inferiori 21% Capo 17% Pelvi 15%

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9 9 Bone cancer pain Acidosis Mechanosensitive nociceptor distorsion Tumor-derived products Neuropathic component

10 10 Tipologia, intensità, e durata degli stimoli nocicettivi provocano modificazioni funzionali e plastiche dei nocicettori (sensitizzazione periferica) e a livello delle corna dorsali del midollo spinale (sensitizzazione centrale) Astrogliosi midollare ipsilaterale dopo 21 giorni dallinoculo del sarcoma nel topo

11 11 MISURAZIONE DEL DOLORE Scale di intensità (dolore attuale o riferito a tempo predefinito: dolore medio, peggiore o migliore) - scale analgesiche visive (VAS) - scale numeriche (NRS) - scale verbali (VRS) Scale di sollievo Scale di soddisfazione Questionari multidimensionali - Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ) - Brief Pain Inventary (BPI) - Memorial Pain Assessment Card (MPAC) Indici di corretta gestione del dolore Periodicità di rilevazione?

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13 13 Cancer pain assessment-can we predict the need for specialist input? (Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. Eur J Cancer. 2008;44: )

14 14 Barriere istituzionali (ministeriali, regionali, locali) Barriere di pazienti e familiari Barriere professionali Peculiarità patogenetica (DEI, CIBP, neuropatico) Variabilità genetica Motivi per un ridotto controllo del dolore

15 15 La Scala nel 21° secolo Oppioidi forti FANS/parac Blocchi neurolitici Pompa intratecale Blocchi neurolitici Pompa intratecale 5% IV, SC PCA 10-20% Oppioidi deboli FANS/parac 75-85% FANS/parac rotazione degli oppioidi Piramide del dolore OMS +/- adiuvanti

16 16 Impact of setting of care on pain management in patients with cancer: a multicentre cross-sectional study (Sichetti D, Ann Oncol (10): )

17 17 PRINCIPI NELLUTILIZZO DEI FARMACI OPPIOIDI NEL DOLORE CRONICO ONCOLOGICO 1. Analgesico e dosi adeguati 2.Usare la via più razionale 3. Somministrare ad orari fissi 4. Tenere presente la Scala OMS 5. Trattamento (e profilassi) degli effetti collaterali 6. Trattamento adeguato dellinsonnia 7. Usare i farmaci adiuvanti 8. Monitorare regolarmente 9. Non usare agonisti puri associati ad agonisti parziali 10. Per dolori intensi, oppioidi forti in ogni momento della storia naturale

18 18 Regole basiche nellutilizzo di oppioidi Ragionare i termini di Dosaggio Equivalente di Morfina Orale (DEMO) Pazienti naive da oppioidi iniziano con un primo dosaggio intorno a 30 mg di DEMO Pazienti già in trattamento con oppioidi deboli è probabile debbano essere trattati con una dose iniziale di oppioidi forti intorno a 60 mg di DEMO Sia il primo cerotto di Buprenorfina (35 mcg/ora) che quello di Fentanyl (25 mcg/ora) equivalgono a 60 mg di Morfina Orale (ora non più: il più basso del FTTS equivale a 30) La rotazione delloppioide e/o il cambio di via rappresentano due momenti critici La dose al bisogno è circa un sesto di quella delle 24 ore

19 19 Codeina Codeina 30 mg + Paracetamolo 500 (10 mg iniziano effetto antitussigeno) Da una per tre/dì fino a due per tre o per quattro/dì Dose totale di Codeina: mg: effetto tetto (con dose totale di Paracetamolo di mg) Conversione a morfina orale: 10/1 5/1 (240/5~50~60) Quali effetti collaterali Metabolismo epatico: 10% dimetilata a morfina

20 20 Tramadolo 20 gocce = 50 mg Da 50 mg per tre /dì fino a 100 mg per tre-quattro/dì Duplice meccanismo dazione Non grandi differenze fra via orale e parenterale : biodisponibilità orale: % Gocce, compresse, compresse retard (a dosaggi vari, da 100 a 200 mg), fiale (da 50 e da 100 mg); associazioni con 37.5 mg di tramadolo e 325 mg paracetamolo Conversione a morfina orale: 5/1 (300/5=60; 400/5=80) (Effetto-tetto per dosi complessive giornaliere di mg) Effetti collaterali : meno stipsi e depressione respiratoria Emivita: 5-6 ore ; metabolismo: epatico; eliminazione: renale

21 21 Morfina orale (e fiale) Morfina solfato IR: soluzione orale ( 4 gtt=5 mg, in flaconcini da 20 ml [20 mg/ml] e 100 ml [2mg/ml]) e flaconcini orali monodose da 10, 30, 100 mg Forme a rilascio immediato e a breve durata dazione per: titolazione iniziale e somministrazione al bisogno Nei pazienti naif: 4 gtt ogni 4 ore (5mg per 6= 30 mg nelle 24 ore; eventualmente 8 gocce nella somministrazione delle 22) In pre-trattati con oppioidi deboli: 8 gtt ogni 4 ore (10 mg per 6 = 60 mg nelle 24 ore) Effetti collaterali Morfina solfato SR: discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore (allestero anche in commercio morfina SR monodose giornaliera: in arrivo in Italia dal prossimo anno) Fiale: 10, 20, 50 mg

22 22 Buprenorfina Transdermica (BTDS) Secondo gradino prolungato Cerotto a rilascio transdermico, misurato in g/h: , Notare le proporzioni di aumento: 50%-33%. Rilascio: 0,8-1,2-1,6 mg di Buprenorfina/dì (equivalenti a mg di morfina orale/dì) Può essere usato nei pz con insufficienza renale in quanto la principale via di eliminazione è quella biliare Tempo di latenza inizio:12-24 ore. Steady state dopo 3 cerotti Durata 96 ore, cioè 4 giorni. Per comodità: giorni fissi della settimana (LU sera, GI mattina: tre giorni e mezzo) A dosaggi terapeutici non è evidente leffetto-tetto: tale effetto sembra comparire a dosaggi > 4 mg/die Terapia al bisogno? Competizione recettoriale? Effetti collaterali

23 23 Fentanyl Transdermico (FTTS) Cerotto da g/h. Notare le proporzioni di aumento: 100%, 50%, 25% problema degli step): rilascio di 0,3-0,6-1,2-1,8-2,4 mg/dì Fattore conversione con morfina orale: 100 ( mg morfina per os/dì) Utilizzo nei pazienti naif? Si, ma attenzione (matrice) Dose tetto? No Tempo di latenza inizio e di fine. Attenzione alla durata Dose al bisogno? Effetti collaterali

24 24 Ossicodone Azione agonista sui recettori mu e k; strutturalmente simile alla codeina, 10 volte più potente di questa Buona biodisponibilità con emivita 2-3 ore ed effetto analgesico di 4-5 ore Secondo gradino prolungato Due formulazioni a concezione diversa: - rilascio immediato e azione breve: Ossicodone 5, 10, 20 mg + Paracetamolo (dose fissa!) 325 mg quattro (tre ?)/dì - rilascio retard: monofarmaco 5, 10, 20, 40, 80 mg due/dì Conversione a morfina orale: 1/1,5-2 (10x2=20) Utilizzo nei pazienti naif? Si. Dose tetto? No. Azione su dolori diversi (viscerale, neuropatico)? Forse

25 25 Idromorfone Agonista puro sui recettori μ, strutturalmente simile alla morfina, ma più liposolubile (10 volte), metaboliti inattivi (ma per tossicità: I3G) Non interazioni con il citocromo P450 Una formulazione a rilascio retard monosomministrazione: 4, 8, 16, 32, 64 mg Compresse a rilascio controllato provocato dallassorbimento di H2O allinterno della stessa (tecnologia OROS) (è frequente ritrovare linvolucro indissolubile nelle feci!) Aderenza e compliance Conversione a morfina orale: 5 (4x5=20) Utilizzo nei pazienti naif? A basse dosi. Dose tetto? No.

26 26 Metadone Due meccanismi dazione: azione agonista sui recettori m e d per gli oppioidi e antagonista sui recettori NMDA Due filosofie di conversione da Morfina Orale: - fissa: 5/1 (Mo 100/5= Me 20) - dose dipendente: 300/12 (esempi: 80/4=20; 160/8=20; 360/12=30) Tre due una(?) somministrazione Difficoltà: al momento della rotazione e dopo alcuni giorni Metabolismo epatico per demetilazione (non metaboliti attivi: ok in insufficienza renale) Tolleranza bassa, inferiore a quella della morfina

27 27 Farmaci che possono essere usati per via sottocutanea

28 28 Componenti del dolore oncologico Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004: Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30: Dolore di base o persistente Dolore continuo che dura 12 h/die ed è gestito con i farmaci ATC (Around- The-Clock), ma a tempi prefissati durante la giornata BreakThrough Cancer Pain (BTcP) Esacerbazione transitoria del dolore, avvertita dal paziente oncologico il cui dolore di base è relativamente stabile ed adeguatamente controllato

29 29 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI - Trattamento corretto Trattamento al bisogno - prn Tempo Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Terapia di base e terapia al bisogno

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31 31 TRIALConfrontoPID 5 minPID 10 minPID 15 min Farrar 1998OTCF vs placebo+ Coluzzi 2001OTCF vs IMRS+ Christie 1998OTCF vs altri+ Portenoy 1999OTCF vs altri+ Mercadante 2007OTCF vs morfina ev- Simpson 2007FBT vs placebo++ Portenoy 2007FBT vs placebo+ Portenoy 2006FBT vs placebo=++ Slatkin 2007FBT vs placebo=++ Rauck 2009FBSF vs placebo=+ Rauck 2009ODT vs placebo++ Gabrail 2009FPNS vs placebo= (p=0,07)++ Kress 2009INFS vs placebo+ Fallon 2009FPNS vs IMRs+++ Mercadante 2009INFS vs OTCF+++ Vantaggio significativo Del fentanyl Non valutato Vantaggio significativo Dello standard Nessun differenza

32 32 SE NON FUNZIONA? -Aumento dose? -Altro oppioide e/o altra via di somministrazione? -Dolore poco sensibile agli oppioidi? -Associare farmaci adiuvanti? -Usare trattamenti non farmacologici? -Scarsa compliance del paziente? -Esistono fattori ostacolanti lassorbimento del farmaco? -Dolore globale?

33 33 Non-responsività agli oppioidi e diverse soluzioni terapeutiche Aumento complessivo del dolore (progressione tumorale) Riduzione di efficacia del farmaco (tolleranza) Aumento dei meccanismi centrali pronocicettivi (iperalgesia) Squilibrio tra analgesia e tossicità (non-responsività)

34 34 Tolleranza agli oppioidi

35 35 Tolleranza: risposte biologiche 1.Disattivazione del sistema oppioidergico cellulare 2.Attivazione del sistema glutammatergico cellulare 3.Eventi che coinvolgono i circuiti cellulari e ruolo glia

36 36 Il ciclo degli OR Fosforilazione – Disaccoppiamento – Internalizzazione di agonista/recettore fosforilato/beta arrestina con clatrina Dopo la internalizzazione: -definitiva degradazione; -permanenza in endosoma per possibile recupero futuro (Stand by); -riciclo (cd trafficking recettoriale) e frequente downregulation (differente propensione ad internalizzare il recettore in base allagonista utilizzato)

37 37 2.Attivazione del sistema glutammatergico cellulare Oppioide funge da attivatore dei neuroni glutammatergici attraverso la disinibizione di un interneurone GABA-ergico Glutammato liberato si lega alla subunità NR2A del recettore NMDA, attivando la catena pronocicettiva In tutto ciò sembra avere ruolo attivo anche il BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor) che, fra altre azioni, aumenta lespressione genica del recettore NMDA

38 38 3. Attivazione gliale ad opera degli oppioidi stessi (TLR4 = Toll-Like Receptor-4 = recettori - di pedaggio)

39 39 Perdita equilibrio tra sistema antinocicettivo e pronocicettivo nella genesi della OIH

40 40 Le soluzioni terapeutiche A.Aumentare la dose delloppioide: quando e fino a quanto? B.Cambiare oppioide: lo switch C.Usare oppioidi in combinazione D.Utilizzare farmaci multitarget E.Nuove opzioni terapeutiche

41 41 Tabella Conversione Oppioidi rivisitata CodTramBTDSFTTSOxIMo OS ATC MetMo scMo ev Mo pd/sa Mo OS Prn Mo sc/ev OTFC / / /

42 42 assunzione/ assorbimento trasporto attivo interazione con il target (recettore) metabolismo eliminazione fattori genetici considerevolmente influenzanti (proteine di trasporto: P-gp) (varianti dei MOR) (CYP-450)

43 43 Vi sono altre opzioni per dare sollievo ? Le conseguenze di tali interventi sono tollerabili ? SI Lintervento può dare sollievo in un tempo tollerabile ? SI Sintomo difficile, ma si possono tentare terapie tradizionali NO Sintomo intrattabile o refrattario Cherny & Portenoy 1994

44 44 EFFETTI PIU COMUNEMENTE INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI INDUZIONE O DI AUMENTO DI DOSE EFFETTO COMMENTO nausea / vomito frequente sedazione, sonnolenzapronunciate ma abbastanza in calo col tempo secchezza delle fauci stipsiuniversale prurito da liberazione di istamina (più frequente nelle somministrazioni intratecali)

45 45 EFFETTI INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI MANTENIMENTO EFFETTOCOMMENTO stipsicostante, spesso ostinata, difficile da debellare secchezza delle faucifrequente effetti neurotossici - sedazione - allucinazioni - iperalgesia, allodinia, mioclono - alterazioni cognitive, stato confusionale - disforia - depressione respiratoria - miosi limitata, spesso assente non frequenti, di tipo visivo, criticamente riconosciute, responsive ad aloperidolo correlate al metabolita M-3-G non molto frequenti (attenzione al possibile stato di disidratazione) rara molto improbabile a corretti dosaggi rara ritenzione urinariarara edema polmonareraro

46 46 Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an Evidence-Based report (Cherny, JCO, 2001) Approcci per trattare gli effetti collaterali degli oppioidi Riduzione della dose Idratazione del paziente Sospensione di una-due somministrazioni Utilizzo di farmaci antagonisti ( bradipnea, stato confusionale, miosi, iperidrosi, cianosi) Eliminazione o riduzione di farmaci che interagiscono con gli oppioidi Gestione sintomatica delleffetto collaterale Cambio della via di somministrazione Rotazione delloppioide (opioid rotation, opioid switching) Aggiunta di un co-analgesico non oppioide Aggiunta di un adiuvante Effettuazione di una terapia mirata sulla causa del dolore Effettuazione di un intervento loco-regionale

47 47 DIVISIONE DEGLI ADIUVANTI IN BASE ALLEFFETTO EFFETTO ANALGESICO DIRETTO AZIONE CONTRASTANTE GLI EFFETTI COLLATERALI EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO antidepressiviantiemetici antinfiammatori/antiedemigeni anticonvulsivantilassativiantispastici anestetici localistimolanti la minzioneantisecretori corticosteroidipsicostimolantiantitussigeni bifosfonatimiorilassanti inibitori recettori NMDAansiolitici baclofenantidepressivi clonidinaantibiotici adenosinaantiacidi antistaminici neurolettici progestinici

48 48 Utilizzo di metodiche invasive nel sollievo del dolore in pazienti in cure palliative Ventafridda, Cancer, 1987 Zech, Pain, 1995 Mercadante, Cancer, 1999 Meuser, Pain, 2001 Percentuale di utilizzo 29% 8% 2,7% 5,4%

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50 50 Evidence-based standards for cancer pain management (Dy SM, J Clin Oncol 2008; 26: ) Screening for presence or absence and intensity of pain Assessment for likely etiology and functional impairment Treatment: pain education, breakthrough opioids, bowel regimens, continuity opioid doses across health care settings Proper follow up


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