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Metastatic CRC: recent therapeutic developments Dott. Carlo Garufi Oncologia Medica A Istituto Regina Elena, Roma.

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Presentazione sul tema: "Metastatic CRC: recent therapeutic developments Dott. Carlo Garufi Oncologia Medica A Istituto Regina Elena, Roma."— Transcript della presentazione:

1 Metastatic CRC: recent therapeutic developments Dott. Carlo Garufi Oncologia Medica A Istituto Regina Elena, Roma

2 Colorectal cancer is the fourth most common cancer in men and the third most common in women worldwide About 50% of patients will eventually die of their disease At diagnosis: – the stage of the disease is the most important prognostic factor: five year survival for stage I: > 85%, stage IV: only 5- 30% – approximately 25% of patients will present with metastatic disease Around 50% of patients treated with current first-line chemotherapy regimens will develop progressive disease within months CRC Background

3 Diferent Stage IV Disease in Different Patients Disseminated Disease Local Recurrences Peritoneal Carcinosis Non-measurable Disease Lung Metastases Liver Metastases -Resected -Resectable -Non-resectable

4 Strategia di Trattamento nelle Neoplasie del Colon-Retto Malattia Curabile -Massimo effetto antitumorale -Tossicità maggiore -Possibilità di resezione radicale Malattia Incurabile -Trattamento a lungo termine -Tossicità accettabile -Più linee di Terapia

5 Malattia Incurabile Cè un chiaro vantaggio in sopravvivenza nelluso della chemioterapia di combinazione rispetto alla monochemioterapia? (± irinotecan; ± oxaliplatino) alluso sequenziale dei farmaci? (FOCUS 2007, CAIRO 2007) Saltz L, et al: NEJM 343: ,2000, Douillard JY et al: Lancet 355: , 2000, Giacchetti S et al: JCO 18:136-47, 2000, De Gramont A et al: JCO 18: , 2000 Seymour MT Lancet 370: , 2007; Koopman M et al. Lancet 370:135-42, 2007

6 Saltz L. et al NEJM, 2000 De Gramont A. et al JCO 2000 Giacchetti S. et al, JCO 2000 Douillard JY. et al The Lancet 2000 Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza

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8 FOCUS TRIAL

9 Koopman M et al. Lancet vol 370: , 2007 CAIRO TRIAL

10 Monochemioterapia o Terapia di combinazione? I risultati degli studi FOCUS e CAIRO possono giustificare luso iniziale di una monochemioterapia con Fluoropirimidine nei pazienti nei quali non vi sia indicazione ad un atteggiamento aggressivo

11 Cosa Aggiunge Bevacizumab? In pazienti unfit Beva +5-FU/LV aumenta significativamente RR e PFS ed aumenta la OS da 12.9 a 16.6 mesi (Kabbinavar JCO 23:3697, 2005) In pazienti fit Beva +5-FU/LV è equivalente ad un regime come IFL in termini di RR, PFS ed OS (Hurwitz JCO 23:3502, 2005)

12 Kabbinavar F et al: JCO 23: , 2005

13 Saltz L. et al: IFL NEJM 2004 Sobrero A et al: FOLFIRI Oncology 2009

14 Bevacizumab Regimi tipo FOLFIRI + BEVA o 5- FU/FA + BEVA aumentano il PFS e la OS in prima linea Efficacia indipendente da biomarkers Profilo di sicurezza ben definito Migliore utilizzo clinico quando usato fino a progressione BEVA può essere usato con sicurezza nei pazienti candidati a resezione di metastasi epatiche BEVA non ha attività come agente singolo Regimi tipo FOLFOX/XELOX + BEVA aumentano il PFS ma non OS in I linea (aumentano PFS e OS in II linea) I dati sulluso della terapia di mantenimento con BEVA e dopo progressione devono essere confermati PRO CONTRO

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17 Clinical Anti-EGF Receptor Therapies Inibitori di Tirosin Kinasi Piccole Molecole (Imatinib, Sutinib, Sorafenib, Erlotinib) Anticorpi Monoclonali (Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab) Signal Transduction RR Ligand K K

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20 EGF down-stream signaling courtesy by Vincenzi B.

21 EGFR GENE COPY NUMBER, FISH/CISH: MAIN STUDIES AuthorMethodN pts Correl. with Cet Outcome % ICNNotes Shia et al.CISH147NA11.5%NDR Sauer et al.FISH48NA(15%)Not stated how many ICN Moroni et al.FISH30PositiveNAEnrichment strategy Lievre et al.CISH30Positive10% Amplification for 6 or > signals/nucleus in >50% of cells Garufi et al.FISH101Positive83% Only 4% amplified; Correlation with RR - PFS Romagnani et al.FISH27Positive???89%Not clear definition of ICN Personeni et al.FISH70Negative92%Multiple centile cut-offs Sartore-Bianchi A. et al FISH58Positive Increased EGFR copy number associated with disease control and better PFS Finocchiaro et al.FISH85Positive48% Multiple criteria Only Moronis valid

22 Campanella C et al. 2010

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24 Tossicità cutanea ed Abs Anti-EGFR

25 Phase III CRYSTAL study: Design Stratification factors: Region ECOG performance status Populations: Randomized patients (n=1217) Safety population (n=1202) ITT population (n=1198) FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m FU/LV every 2 weeks ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX IV 400 mg/m 2 on day 1, then 250 mg/m 2 weekly + irinotecan 180 mg/m FU/LV every 2 weeks R EGFR-expressing mCRC Van Cutsem E, et al. New Engl J Med 2009;360:1408–1417

26 Overall survival in KRAS wt patients Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

27 WT KRAS: Overall Survival (Interim Analysis) Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX106 (33)NE (20.3, NE) FOLFOX 124 (37)18.8 (17.2, NE) HR = 0.83 (95% CI: 0.64–1.08) P-value = 0.16 Douillard - PRIME

28 COIN: Study design Arm A: Continuous CT (control) Continued until progression, cumulative toxicity, or patient choice 2445 randomized Second-line chemotherapy: After completion of trial therapy, patients will be eligible for treatment with irinotecan or entry into another clinical trial Arm B: Continuous CT + ERBITUX (ERBITUX 400 mg/m 2 day 1, then 250 mg/m 2 weekly) Continued until progression, cumulative toxicity, or patient choice Arm C: Intermittent CT Treat for 12 weeks then stop CT and monitor. Restart same CT on progression for a further 12 weeks Patients with mCRC; no prior CT for advanced disease; fit for combination CT; no prior testing for EGFR status Maughan T. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18):Abstract No. 4070

29 *Abs. 7LBA %Erbitux + XELOX/OxMdG KRAS wt XELOX/OxMdG KRAS wt p OS months1717,9NS PFS months8.6 NS ORR59%50%0.015 COIN: first efficacy analysis

30 Diferent Stage IV Disease in Different Patients Disseminated Disease Local Recurrences Peritoneal Carcinosis Non-measurable Disease Lung Metastases Liver Metastases -Resected -Resectable -Non-resectable

31 POCHER STUDY Adjuvant therapy for 4-6 courses (same schedule as pre- operatively) Patients with unresectable liver metastases +/- extrahepatic disease ERBITUX + CPT-FFL ~ (n=43) for 4-6 courses 8 cycles (~4 months) Technically resectable Primary endpoint: Response rate 4 further treatment cycles RESECTION Technically unresectable Garufi C et al ECCO-ESMO, Berlin 2009

32 POCHER STUDY P re O perative C hemotherapy He patic R esection CPT-11: 130 mg/m 2 day 1 peak 13:00 Cetuximab mg/m 2 day1 Istituto Regina Elena Roma Ospedale S Maria degli Angeli Pordenone Garufi C. et al ECCO/ESMO 2009

33 A B C D E F Pre-treatment (Fig. A-B-C) and after 6 courses (Fig. D-E-F) spiral TC- scan of SP patient. She was submitted to a two-step hepatectomy and she is free of disease after 36 months of follow-up.

34 Figure 3. Kaplan-Meier curves of progression-free survival (PFS) and overall survival. (A)overall survival in the entire population (n = 43);B)PFS in the entire population (n = 43); (C) PFS in patients with resected liver metastases (n = 26)

35 ERBITUX and Liver Metastases Selected population (liver metastases) CT CT + ERBITUX Unselected population Response (%) POCHERCRYSTAL P< OPUS p= CELIM 79 * *** DoubletsTriplet LLD * 77 Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077 Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417 Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8):viii4 [Update to 710] Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No Garufi C, et alECCO/ESMO, Berlin, *KRAS wt, **ITT LLD=liver-limited disease

36 ERBITUX improves resections 60

37 Chemioterapia + Abs Anti-EGFR Abs (Cetuximab e Panitumumab) possono essere usati solo nei pazienti k-ras wild-type B-RAF, P-TEN, PI3-PK sono target in corso di valutazione Abs hanno attività come agenti singoli nei pazienti pretrattati indipendentemente dalla linea di trattamento Regimi tipo FOLFIRI+ Cetuximab aumentano il PFS e la OS in prima linea (CRYSTAL) Regimi tipo FOLFOX + Panitumumab aumentano il PFS in prima linea ma non OS (PRIME) I pazienti con metastasi epatiche sembrano essere quelli che traggono il maggior beneficio dagli ABs Regimi con Tripletta (5-FU/FA/CPT-11/OXA) + Cetuximab sembrano essere particolarmente promettenti come regime neoadiuvante nei pazienti candidati a resezione di metastasi epatiche

38 Pazienti con cancro del colon-retto avanzato I linea Metastasi Epatiche K-ras wild type Tripletta o Doppietta + Cetuximab K-ras mutato Tripletta o Doppietta + Bevacizumab Malattia Disseminata Malattia Indolente o Malattia Aggressiva? Algoritmo Ideale di Trattamento CRC Avanzato nel 2009

39 Grazie per lAttenzione


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