NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI Luciana Annino.

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1 NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI
Luciana Annino

2 ROUTES FOR LEUKOCYTES TO ENTER THE CNS
LEUCOCYTE ENTRY INTO THE CNS IS RESTRICTED, IN PART, BECAUSE OF THE BLOOD-BRAIN-BARRIER (BBB) CSF entry at site of formation From blood to CSF across the choroid plexus From blood to subarachnoid space From blood to parenchymal perivascular space Interaction with epithelial cells of choroid plexus Migration through the stromal core of the villi Extravasation across the fenestrated endothelium of the choroid-plexus stroma Gaidano,2005

3 PCNSL PATHOGENESIS IN IMMUNOCOMPETENT PATIENT
SELECTIVE HOMING RECEPTORS FOR BRAIN ENDOTHELIUM IMPAIRED IMMUNOSYSTEM FUNCTION IN SANCTUARY ORGAN MONOCLONAL PROLIFERATION WITHIN A POLYCLONAL INFLAMMATORY LESION (LIKE MALT LYMPHOMA IN HP+ ??) EBV determinant role in AIDS PCNSL HHV-8 (+other viruses) MAY PLAY A ROLE?

4 PCNSL EPIDEMIOLOGY 1-2% of all NHL (Van der Saden, 2002)
3-5% of all extranodal NHL (Plaswilm, 2002) INTRACRANIAL SARCOMATOUS TUMOR 1% (Banley, 1929) PCNSL 3% (+AIDS) % (NCI, Corn, 1997)

5 Sintomi dei PCNSL Esordio
Deficit focale neurologico Sintomi Neuropsichiatrici Ipertensione endocranica Crisi epilettica Sintomi oculari Segni sistemici(B) presenti nel 2%

6 PCNSL BIOLOGICAL FEATURES
90% of cases B cell NHL (CD20+) AGGRESSIVE NHL CONFINED TO THE CNS BRAIN CFS OCULAR SPINAL CORD

7 PCNSL Si presentano come una lesione singola, localizzata in profondità, solitamente nelle regioni periventricolari, che infiltra sia il corpo calloso che i nuclei della base. Tendono a infiltrare i tessuti sub-ependimali, giungendo in stretto contatto col sistema ventricolare e disseminandosi attraverso il liquido cerebro-spinale

8 PSNCL INCIDENZA Individui immunocompetenti:
picco di incidenza tra i 60 e i 70 anni Rapporto maschio: femmina 1.5 : 1 per definizione sono limitati al SNC e perciò considerati stadio di malattia IE

9 Caratteristiche del Liquido cerebro-spinale (CSF)
Concentrazione delle proteine aumentata Concentrazione del glucosio normale Cytospin positiva PSNCL % sSNCL %

10 MANAGEMENT OF CNS NHL Treatment of initial CNS involvement
Prophylactic treatment of CNS Treatment of CNS relapse

11 TERAPIA Sopravvivenza mediana solo terapia di supporto: 3 mesi
Chirurgia: 3-5 mesi radioterapia e corticosteroidi: mesi HD MTX HD ARA-C SCT

12 IEL STUDY GROUP2003 PROGNOSTIC SCORING SYSTEM Age >60 y
PF >1 (ECOG) Elevated serum LDH High CSF protein Tumor location: Periventricular regions Basal ganglia Brain system and/or Cerebellum

13 Poortmans et al,2003

14 Pels et al ,2003

15 Pels et al ,2003

16 Abrey et al,2003

17 Abrey et al,2003

18 Abrey et al,2003

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22 MANAGEMENT OF CNS NHL Treatment of initial CNS involvement
Prophylactic treatment of CNS Treatment of CNS relapse

23 Secondary CNSL Symptomatic disease: 4-29% incidence
invasion reference NHL M.D. Anderson (1998) 604 12 Havon (1998) 267 10 Zinzani (1999)° 175 9 Haioun (2000)°° 1736 16 Tilly (2002)# 708 33 (25^/ 8§) ° no specific CNS prophylaxis °° CNS prophylaxis # random study: ^ CHOP no CNS prophylaxis/§ HD therapy

24 Secondary CNSL RESULT OF NORVEGEAN STUDY
prophylaxis CNS invasion Pts. 264 Low-grade LNH <1% <3% High grade 11% 24% 78% -> no prophylaxis 19% -> prophylaxis Burkitt/ Lymphoblastic 83% 24% Prognostic factors RR B symptons 2.8 BM involvement 2.8 Skin involvement 3.7 Hollander et al, 2003

25 Zucca et al, 2003

26 SECONDARY CNSL The commonest risk factor was site of initial involvement paranasal sinus % testicular % orbital cavity % bone marrow % bone % Other risk factors included stage IV, % high IPI score, > % extranodal site % raised LDH levels % Cheung et al, 2005

27 CNS ALL: DIAGNOSTIC CRITERIA
CNS1: L P < 10 erithrocytes/ul; no blast cells CNS2: LP < 5 leucocytes /ul; blast cells CNS3: LP > 3 blast cells /ul or cranial nerve palsy cytospin samples Pui et al,2004

28 Hegde et al,2005

29 CNS PROPHYLAXIS CHEMOTHERAPY ARA-C STEROIDS SYSTEMIC HD MTX or ARA-C
IT MTX SYSTEMIC HD MTX or ARA-C “open question : does the combination of two /three drugs provide a real advantage compared to MTX as single drug? Gokbuget & Hoelzer,1998

30 NEW APPROACH TO CNS PROPHYLAXIS/THERAPY
ARA-C Liposomial ARA-C CSF cytotoxic concentration >14 days CSF cytotoxic concentration <24 h Glantz et al,1999

31 Profilassi SNC : Citarabina liposomiale
Obiettivi Valutare nel soggetto anziano 1)Tollerabilità 2)Efficacia nel prevenire la recidiva meningea CRITERI DI INCLUSIONE Età >70aa LNH (stadio IV,IPI 3) LLA/AUL SCHEMA DI TERAPIA CITARABINA LIPOSOMIALE :50mg i.t./mese

32 MANAGEMENT OF CNS NHL Treatment of initial CNS involvement
Prophylactic treatment of CNS Treatment of CNS relapse

33 SNC :RECIDIVA I pazienti affetti da PCNSL recidivati o refrattari rappresentano un sottogruppo di elezione dove impiegare nuovi farmaci (studi prospettici di fase II)

34 Nuovi farmaci Citarabina liposomiale Rituximab Temozolomide Topotecan
PCV Antracicline liposomiali ?

35 Liposomial ARA-C in CNS Relapse of ALL/Highly aggressive NHL Phase II Study
Overview CR: Confirmation at d15 Monthly maintenance with DepoCyt® (maximum 4) Isolated CNS Remission control DepoCyte Dexa * Dexa Dexa Dexa Dexa Dexa 1 8 15 22 days 29 days 1 22 8 15 DepoCyte® Sytemic therapy (No HDAC, HDMTX, Thiotepa on study) Combined CNS Remission control Dexa * * Interim evaluation on day 7 in case of neurologic and/or systemic progression Depocyte: 1 vial (50 mg in 5 ml) p.o. or i.v. dexamethasone 4 mg BID on days 1 - 5, then tapered to 2 mg BID on day 6 and 1 mg BID on day 7 of each cycle Hoelzer ,EHA 2005

36 Liposomial ARA-C in ALL/NHL CNS Relapses
European study Patients N ( age ) ALL 8 NHL 4 CR 9 PR / SD 2 Progression 1 N.cycles 1-4 Hoelzer ,EHA 2005

37 PCNSL The role of anti CD 20 antibody
PCNSL: tumor of B-cell, expressing CD20(90% of cases) i.v. Rituximab does penetrate CFS? What i.v. dose is need to achieve therapeutical level in CFS? Is Rituximab active in a “immunological previleged environment” of the CNS?

38 PCNSL The role of i.v. anti CD20 antibody
RITUXIMAB DOSAGE CSF RITUXIMAB CSF CYTOLOGY PRE/POST RITUXIMAB CLINICAL RESPONSE RADIOLOGIC RESPONSE PATIENTS A 375 mg/m2 stable + na +/+ Marked Improv. B 375 mg/m2 + PR +/+ 500 mg/m2 750 mg/m2 Mild Improv. C na Stable na 375 mg/m2 500 mg/m2 Mild Improv. D na PR na Rubenstein et al, 1999

39 PCNSL The role of anti CD 20 antibody
Relapsed PCNSL patients intraventricolar dose escalation study Objectives: dose limiting toxicity I° step: systemic i.v. 375 mg/m2 (day 1, 8) II° step: intraventricolar infusion: day mg day mg day mg day mg Pels et al, 2002

40 PCNSL The role of anti CD 20 antibody
CFS Disappearance of lymphoma cells Reversible (acute) toxicity -> 40 mg (Pels et al, 2002) CFS Ab CONCENTRATION 0.11 ng/ml 5 weeks post treatment CLINICAL SYMPTOMS slightly improved under therapy TUMOR MASS no change

41 RITUXIMAB/MTX/PCB/VCR
PCNSL NEW MSKCC STUDY RITUXIMAB/MTX/PCB/VCR COMPLETE RESPONSE PARTIAL/NO RESPONSE WBRT 24 Gy WBRT 45 Gy ARA-C ARA-C

42 Razionale per l’uso di Temozolomide
Agente alchilante orale di seconda generazione: conversione chimica spontanea a MTIC (5-(3 methyl-1triazeno) imidazolo-4 carbossamide) deplezione di O-6 metilguanina-DNA metiltransferasi Attivo sulle cellule in G0 Attraversa barriera emato-encefalica Citotossicità additiva a radioterapia Ridotta tossicità nei paz. anziani Ben tollerato in paz. pre-trattati

43 STUDIO CLIMT-1: risultati finali
TEMOZOLOMIDE AS SALVAGE TREATMENT IN PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA Disegno: studio in aperto, multicentrico, non randomizzato di fase II Obiettivi: risposte obiettive (criteri McDonald) tossicità acute (NCI-CTC) Schedula: TMZ single agent 150 mg/m2/die PO 5gg q28, fino a CR + 2 cicli / PD / tox / max 6 cicli Statistica: P0 = 15%, P1 = 35%, a = 0.05, b = 0.1 First step: 4 OR/23 pts Second step: 10 OR/38 pts Analisi “intention-to-treat” Reni et al. EANO 2006

44 STUDIO CLIMT-1: pazienti
Trattamenti precedenti: HD-MTX +/- RT 30 pts RT +/- araC pts Malattia ricorrente 28 pts (78%) Malattia progressiva 8 pts (22%) TTP mediano: 19 mesi (4-130) TMZ trattamento di 2° linea 30 pts 3° linea 4 pts 4° linea 1 pt 5° linea 1 pt Reni et al. EANO 2006

45 STUDIO CLIMT-1: tollerabilità
125 cicli complessivi; mediana 2 cicli/paz (1-12) No interruzioni, riduzioni di dosi o ritardi Tossicità (evento/ciclo) G1 G2 G3 G4 Ematologica 0 % 2 % Nausea 12% 3% <1% Vomito 1% 5% Fatigue 4% Neurotossicità 8% Diarrea Stitichezza Reni et al. EANO 2006

46 STUDIO CLIMT-1: attività
Risposta obiettiva # % Durata CR 9 25 PR 2 6 3 - 7 ORR 11 31 SD 4 17 2 - 17 PD (RX) 39 PD (early death) Durata mediana CR: 7 mesi Reni et al. EANO 2006

47 IMMUNO-CHEMIOTERAPIA
Wong et al,2004

48 Enting et al,2004

49 Enting et al,2004

50 Topotecan Derivato della camptotecina che inibisce l’enzima topoisomerasi È stato testato in 16 pazienti con PCNSL, refrattari o recidivati, ottenendo: RC 4 ,RP 2 (risposta complessiva del 38%) Sopravvivenza libera da progressione ad un anno del 13%

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54 COMMENTI I° Linea (</> 60 aa) sHD CHT SCT+Ara-c Liposomiale IT
WBRT ? Post-SCT Mantenimento ?Quale ? II° Linea Immuno-Chemioterapia(anti CD20+TMZ) sHD CHT II° SCT PCV /Antracicline liposomiali WBRT? I°Linea (>60aa frail)

55 Rieti ottobre 2006 Susanna Fenu GRAZIE ! Marina Liberati

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57 Conclusioni Risultati complessivi in termini di OS ancora insufficienti HD MTX terapia ottimale Promettenti i risultati ottenuti con Temozolomide + anti-CD20 nei pazienti in ricaduta e nei pazienti non suscettibili di terapia con HD MTX

58 Caratteristiche istologiche
Raramente sono portatori del genoma del virus di Epstein-Barr Nel 90% dei casi sono LNH diffusi a grandi cellule B Nell’80% dei casi, l’aspetto istologico consiste in una proliferazione vasocentrica con la formazione di “cuffing” perivascolari Frequente infiltrazione da parte dei macrofagi e un’intensa reazione astrocitaria

59 PCNSL TREATMENT 50% RELAPSE RADIOSENSITIVE CHEMOSENSITIVE
RT alone -> median survival 12 mo. Optimal dose: Gy Boost no useful CHEMOSENSITIVE DEXA -> median survival 4-6 mo. CHOP -> median survival 6 mo. Systemic HD Methotrexate median survival 30 mo. PCNSL OUTCOME 50% RELAPSE

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61 PCNSL PATHOLOGY DIFFUSE LARGE B CELL ANGIOCENTRIC
REACTIVE T CELL INFILTRATE

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63 STUDIO CLIMT-1: conclusioni
TMZ è ben tollerato in pazienti con PCNSL anziani e pesantemente pretrattati TMZ è attivo nei PCNSL refrattari o recidivati 52% dei PCNSL hanno il promotore di MGMT metilato: l’efficacia di TMZ potrebbe essere ulteriormente aumentata attraverso l’uso di schedule alternative o l’associazione con altri farmaci (O6BG, inibitori di PARP) Reni et al. EANO 2006

64 PCNSL The role of anti CD 20 antibody
TOXICITY NO EVENT NO DELAYED Intraventricolar Rituximab Is safe and feasible with potential activity on Leptomeningeal tumor manifestation (Shulz et al, 2000) CFS TOTAL CLEARING OF LYMPHOMA CELLS LIQUOR Ab CONCENTRATION TUMOR MASS NO CHANGE IN SIZE s.i.: day 8,15 i.t.: 5.7-> 10 ng/ml 1.7-> 2.9 ng/ml

65 Rituximab Anticorpo anti-CD20
In associazione con Temozolomide in 7 pazienti con linfomi primari e secondari del SNC, si sono ottenute 5 remissioni complete e 2 parziali, con una durata mediana di risposta e sopravvivenza di 6 e 8 mesi, rispettivamente L’associazione è favorevole per pazienti con ridotta funzionalità renale

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67 Profilassi SNC: Citarabina liposomiale
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI N° Tot.PZ Eta’ (aa) DCBL* MCL AUL CSF (flow cytom.) NEG *2 extranodal bulky diseae (retroorbitario,psoas) ° 1 paravertebrale TERAPIA R-CHOP (21gg) LAL 0183 IT Ara-C Lip. 6 RISULTATI CR (LNH 2,AUL1) RP (MCL) FOLLOW UP* med 10 mesi VIVI CCR (14+;12+;5+) PSD *(luglio 2006)