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NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI Luciana Annino.

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Presentazione sul tema: "NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI Luciana Annino."— Transcript della presentazione:

1 NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI Luciana Annino

2 LEUCOCYTE ENTRY INTO THE CNS IS RESTRICTED, IN PART, BECAUSE OF THE BLOOD-BRAIN-BARRIER (BBB) ROUTES FOR LEUKOCYTES TO ENTER THE CNS 1.From blood to CSF across the choroid plexus 1.From blood to subarachnoid space 1.From blood to parenchymal perivascular space CSF entry at site of formation Interaction with epithelial cells of choroid plexus Migration through the stromal core of the villi Extravasation across the fenestrated endothelium of the choroid-plexus stroma Gaidano,2005

3 PCNSL PATHOGENESIS IN IMMUNOCOMPETENT PATIENT SELECTIVE HOMING RECEPTORS FOR BRAIN ENDOTHELIUM IMPAIRED IMMUNOSYSTEM FUNCTION IN SANCTUARY ORGAN MONOCLONAL PROLIFERATION WITHIN A POLYCLONAL INFLAMMATORY LESION (LIKE MALT LYMPHOMA IN HP+ ??) EBV determinant role in AIDS PCNSL HHV-8 (+other viruses) MAY PLAY A ROLE?

4 PCNSL EPIDEMIOLOGY INTRACRANIAL SARCOMATOUS TUMOR1% ( Banley, 1929) PCNSL3% (+AIDS) 10% (NCI, Corn, 1997) 1-2% of all NHL (Van der Saden, 2002) 3-5% of all extranodal NHL (Plaswilm, 2002)

5 Sintomi dei PCNSL Esordio SINTOMI % Deficit focale neurologico 70 Sintomi Neuropsichiatrici 43 Ipertensione endocranica 33 Crisi epilettica 14 Sintomi oculari 20 Segni sistemici(B) presenti nel 2%

6 PCNSL BIOLOGICAL FEATURES 90% of cases B cell NHL (CD20+) AGGRESSIVE NHL CONFINED TO THE CNS BRAIN CFS OCULAR SPINAL CORD

7 PCNSL Si presentano come una lesione singola, localizzata in profondità, solitamente nelle regioni periventricolari, che infiltra sia il corpo calloso che i nuclei della base. Tendono a infiltrare i tessuti sub-ependimali, giungendo in stretto contatto col sistema ventricolare e disseminandosi attraverso il liquido cerebro-spinale

8 PSNCL INCIDENZA PSNCL INCIDENZA Individui immunocompetenti: picco di incidenza tra i 60 e i 70 anni Rapporto maschio: femmina 1.5 : 1 per definizione sono limitati al SNC e perciò considerati stadio di malattia IE

9 Caratteristiche del Liquido cerebro-spinale (CSF) Concentrazione delle proteine aumentata Concentrazione del glucosio normale Cytospin positiva PSNCL 16% sSNCL 70-95%

10 MANAGEMENT OF CNS NHL Treatment of initial CNS involvement Prophylactic treatment of CNS Treatment of CNS relapse

11 TERAPIA Sopravvivenza mediana solo terapia di supporto: 3 mesi Chirurgia: 3-5 mesi radioterapia e corticosteroidi: mesi HD MTX HD ARA-C SCT

12 IEL STUDY GROUP2003 PROGNOSTIC SCORING SYSTEM Age >60 y PF >1 (ECOG) Elevated serum LDH High CSF protein Tumor location: Periventricular regions Basal ganglia Brain system and/or Cerebellum

13 Poortmans et al,2003

14 Pels et al,2003

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16 Abrey et al,2003

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22 MANAGEMENT OF CNS NHL Treatment of initial CNS involvement Prophylactic treatment of CNS Treatment of CNS relapse

23 Secondary CNSL Symptomatic disease: 4-29% incidence NHL reference M.D. Anderson (1998) Havon (1998) CNS invasion Zinzani (1999)° Haioun (2000)°° Tilly (2002)# (25^/ 8 § ) ° no specific CNS prophylaxis °° CNS prophylaxis # random study: ^ CHOP no CNS prophylaxis/ § HD therapy

24 Secondary CNSL RESULT OF NORVEGEAN STUDY CNS prophylaxis Pts. 264 Low-grade LNH High grade <1% 11% CNS invasion <3% 24% Burkitt/ Lymphoblastic 83% 24% Hollander et al, % -> no prophylaxis 19% -> prophylaxis Prognostic factorsRR B symptons2.8 B symptons2.8 BM involvement2.8 BM involvement2.8 Skin involvement3.7 Skin involvement3.7

25 Zucca et al, 2003

26 The commonest risk factor was site of initial involvement paranasal sinus 88% testicular 85% orbital cavity 78% bone marrow 65% bone 28% Other risk factors included stage IV, 34% high IPI score, >1 21% extranodal site 16% raised LDH levels 10% Cheung et al, 2005 SECONDARY CNSL

27 CNS ALL: DIAGNOSTIC CRITERIA CNS1: L P < 10 erithrocytes/ul; no blast cells CNS2: LP < 5 leucocytes /ul; blast cells CNS3: LP > 3 blast cells /ul or cranial nerve palsy cytospin samples Pui et al,2004

28 Hegde et al,2005

29 CNS PROPHYLAXIS open question : does the combination of two /three drugs provide a real advantage compared to MTX as single drug ? Gokbuget & Hoelzer,1998 IT MTX STEROIDS ARA-C SYSTEMIC HD MTX or ARA-C CHEMOTHERAPY

30 NEW APPROACH TO CNS PROPHYLAXIS/THERAPY Liposomial ARA-C ARA-C CSF cytotoxic concentration >14 days Glantz et al,1999 CSF cytotoxic concentration <24 h

31 Profilassi SNC : Citarabina liposomiale ObiettiviObiettivi Valutare nel soggetto anziano 1)Tollerabilità 2)Efficacia nel prevenire la recidiva meningea SCHEMA DI TERAPIA CITARABINA LIPOSOMIALE :50mg i.t./mese CRITERI DI INCLUSIONE Età >70aa LNH (stadio IV,IPI 3) LLA/AUL

32 MANAGEMENT OF CNS NHL Treatment of initial CNS involvement Prophylactic treatment of CNS Treatment of CNS relapse

33 SNC :RECIDIVA I pazienti affetti da PCNSL recidivati o refrattari rappresentano un sottogruppo di elezione dove impiegare nuovi farmaci (studi prospettici di fase II)

34 Nuovi farmaci Citarabina liposomiale Rituximab Temozolomide Topotecan PCV Antracicline liposomiali ?

35 days DepoCyte CR:Confirmation at d15 Monthly maintenance with DepoCyt® (maximum 4) Isolated CNS Remission control Dexa * 29 days DepoCyte® Sytemic therapy (No HDAC, HDMTX, Thiotepa on study) Combined CNS Remission control Dexa * * Interim evaluation on day 7 in case of neurologic and/or systemic progression Liposomial ARA-C in CNS Relapse of ALL/Highly aggressive NHL Phase II Study Overview Depocyte: 1 vial (50 mg in 5 ml) p.o. or i.v. dexamethasone 4 mg BID on days 1 - 5, then tapered to 2 mg BID on day 6 and 1 mg BID on day 7 of each cycle ® Hoelzer,EHA 2005

36 Liposomial ARA-C in ALL/NHL CNS Relapses European study Patients N 12 ( age 23-70) ALL 8 NHL 4 CR9 PR / SD2 Progression1 Hoelzer,EHA 2005 N.cycles 1-4

37 PCNSL The role of anti CD 20 antibody PCNSL: tumor of B-cell, expressing CD20(90% of cases) PCNSL: tumor of B-cell, expressing CD20(90% of cases) i.v. Rituximab does penetrate CFS? What i.v. dose is need to achieve therapeutical level in CFS? Is Rituximab active in a immunological previleged environment of the CNS?

38 PCNSL The role of i.v. anti CD20 antibody RADIOLOGIC RESPONSE CSF RITUXIMAB A CSF CYTOLOGY PRE/POST RITUXIMAB DOSAGE PATIENTS CLINICAL RESPONSE B C D 375 mg/m2 500 mg/m2 750 mg/m2 stable Marked Improv. Mild Improv. Mild Improv. + + na PR Stable PR +/+ na Rubenstein et al, 1999

39 Relapsed PCNSL patients intraventricolar dose escalation study Objectives: dose limiting toxicity I° step: systemic i.v. 375 mg/m2 (day 1, 8) I° step: systemic i.v. 375 mg/m2 (day 1, 8) II° step: intraventricolar infusion: II° step: intraventricolar infusion: day 1610 mg day 1740 mg day 2425 mg day 2525 mg PCNSL The role of anti CD 20 antibody Pels et al, 2002

40 PCNSL The role of anti CD 20 antibody CFS Disappearance of lymphoma cells TUMOR MASS no change CFS Ab CONCENTRATION 0.11 ng/ml 5 weeks post treatment Reversible (acute) toxicity -> 40 mg (Pels et al, 2002) CLINICALSYMPTOMS slightly improved under therapy

41 PCNSL NEW MSKCC STUDY COMPLETE RESPONSE WBRT 24 Gy ARA-C PARTIAL/NO RESPONSE WBRT 45 Gy ARA-C RITUXIMAB/MTX/PCB/VCR

42 Razionale per luso di Temozolomide Agente alchilante orale di seconda generazione: conversione chimica spontanea a MTIC (5-(3 methyl- 1triazeno) imidazolo-4 carbossamide) deplezione di O-6 metilguanina-DNA metiltransferasi Attivo sulle cellule in G 0 Attraversa barriera emato-encefalica Citotossicità additiva a radioterapia Ridotta tossicità nei paz. anziani Ben tollerato in paz. pre-trattati

43 TEMOZOLOMIDE AS SALVAGE TREATMENT IN PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA Disegno: studio in aperto, multicentrico, non randomizzato di fase II Obiettivi: risposte obiettive (criteri McDonald) tossicità acute (NCI-CTC) Schedula: TMZ single agent 150 mg/m 2 /die PO 5gg q28, fino a CR + 2 cicli / PD / tox / max 6 cicli Statistica: P0 = 15%, P1 = 35%, = 0.05, = 0.1 First step: 4 OR/23 pts Second step: 10 OR/38 pts Analisi intention-to-treat STUDIO CLIMT-1: risultati finali Reni et al. EANO 2006

44 Trattamenti precedenti: HD-MTX +/- RT 30 pts RT +/- araC 6 pts Malattia ricorrente28 pts (78%) Malattia progressiva 8 pts (22%) TTP mediano: 19 mesi (4-130) TMZ trattamento di 2° linea30 pts 3° linea 4 pts 4° linea 1 pt 5° linea 1 pt STUDIO CLIMT-1: pazienti Reni et al. EANO 2006

45 125 cicli complessivi; mediana 2 cicli/paz (1-12) No interruzioni, riduzioni di dosi o ritardi STUDIO CLIMT-1: tollerabilità Reni et al. EANO 2006 Tossicità (evento/ciclo)G1G2G3G4 Ematologica 0 % 2 % Nausea 12%3%<1%0 % Vomito 1%5%<1%0 % Fatigue 5%4%0 % Neurotossicità 1%8%0 % Diarrea 0 %1%0 % Stitichezza 0 %1%0 %

46 Durata mediana CR: 7 mesi STUDIO CLIMT-1: attività Reni et al. EANO 2006 Risposta obiettiva#%Durata CR PR ORR1131 SD PD (RX)939 PD (early death)417

47 IMMUNO-CHEMIOTERAPIA Wong et al,2004

48 Enting et al,2004

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50 Topotecan Derivato della camptotecina che inibisce lenzima topoisomerasi È stato testato in 16 pazienti con PCNSL, refrattari o recidivati, ottenendo: RC 4,RP 2 (risposta complessiva del 38%) Sopravvivenza libera da progressione ad un anno del 13 %

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54 COMMENTI I° Linea ( 60 aa) sHD CHT SCT+Ara-c Liposomiale IT WBRT ? Post-SCT Mantenimento ?Quale ? II° Linea Immuno-Chemioterapia(anti CD20+TMZ) sHD CHT II° SCT PCV /Antracicline liposomiali WBRT? I°Linea (>60aa frail) Immuno-Chemioterapia(anti CD20+TMZ)

55 Marina Liberati Susanna Fenu Rieti ottobre 2006

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57 Conclusioni Risultati complessivi in termini di OS ancora insufficienti HD MTX terapia ottimale Promettenti i risultati ottenuti con Temozolomide + anti-CD20 nei pazienti in ricaduta e nei pazienti non suscettibili di terapia con HD MTX

58 Caratteristiche istologiche Raramente sono portatori del genoma del virus di Epstein-Barr Nel 90% dei casi sono LNH diffusi a grandi cellule B Nell80% dei casi, laspetto istologico consiste in una proliferazione vasocentrica con la formazione dicuffing perivascolari Frequente infiltrazione da parte dei macrofagi e unintensa reazione astrocitaria

59 PCNSL TREATMENT RADIOSENSITIVE RT alone -> median survival 12 mo. Optimal dose: Gy Boost no useful CHEMOSENSITIVE DEXA -> median survival 4-6 mo. CHOP -> median survival 6 mo. Systemic HD Methotrexate median survival 30 mo. PCNSL OUTCOME 50% RELAPSE

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61 PCNSL PATHOLOGY DIFFUSE LARGE B CELL ANGIOCENTRIC REACTIVE T CELL INFILTRATE

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63 TMZ è ben tollerato in pazienti con PCNSL anziani e pesantemente pretrattati TMZ è attivo nei PCNSL refrattari o recidivati 52% dei PCNSL hanno il promotore di MGMT metilato: lefficacia di TMZ potrebbe essere ulteriormente aumentata attraverso luso di schedule alternative o lassociazione con altri farmaci (O6BG, inibitori di PARP) STUDIO CLIMT-1: conclusioni Reni et al. EANO 2006

64 TOXICITY NO EVENT NO DELAYED CFS TOTAL CLEARING OF LYMPHOMA CELLS TUMOR MASS NO CHANGE IN SIZE LIQUOR Ab CONCENTRATION s.i.: day 8,15 i.t.: 5.7-> 10 ng/ml 1.7-> 2.9 ng/ml 1.7-> 2.9 ng/ml Intraventricolar Rituximab Is safe and feasible with potential activity on Leptomeningeal tumor manifestation (Shulz et al, 2000) PCNSL The role of anti CD 20 antibody

65 Rituximab Anticorpo anti-CD20 In associazione con Temozolomide in 7 pazienti con linfomi primari e secondari del SNC, si sono ottenute 5 remissioni complete e 2 parziali, con una durata mediana di risposta e sopravvivenza di 6 e 8 mesi, rispettivamente Lassociazione è favorevole per pazienti con ridotta funzionalità renale

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67 Profilassi SNC: Citarabina liposomiale CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI N° Tot.PZ 4 Eta (aa) DCBL* 2 MCL 1 AUL 1 CSF (flow cytom.) NEG *2 extranodal bulky diseae (retroorbitario,psoas) ° 1 paravertebrale TERAPIA R-CHOP (21gg) LAL 0183 IT Ara-C Lip. 6RISULTATI CR 3 (LNH 2,AUL1) RP 1 (MCL) FOLLOW UP* med 10 mesi VIVI 4 CCR 3 (14+;12+;5+) PSD 1 *(luglio 2006)


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