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+ Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita. Headache Science Centre, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale Fondazione.

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Presentazione sul tema: "+ Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita. Headache Science Centre, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale Fondazione."— Transcript della presentazione:

1 + Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita. Headache Science Centre, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale Fondazione C. Mondino University Cosortium for Adaptive Disoders and Head pain (UCADH) Pavia, Italy Cristina Tassorelli La cefalea in età pediatrica Ferrara ottobre 2012

2 1.EMICRANIA 2.CEFALEA DI TIPO TENSIVO 3.CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs 4.ALTRE CEFALEE PRIMARIE 5.CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO 6.CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI 7.CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI 8.CEFALEA ATTRIBUITA ALLUTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE 9.CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI 10.CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELLOMEOSTASI 11.CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI 12.CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE 13.NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE 14.ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO CLASSIFICAZIONE IHS 2004

3 + Cefalee primarie Emicrania senza aura (emicrania comune): 90% del totale Emicrania con aura (emicrania classica): 10% del totale Emicrania

4 + Esempio di paziente con attacco acuto di emicrania

5 + Lashley 1941 Aumento progressivo delle macchie a forma di fagiolo (scotoma negativo) che occupano il campo visivo di alcuni pazienti emicranici con aura Esempio di aura

6 + Rasmussen et al. (1991) Emicrania: tipo e distribuzione dei sintomi associati 96% 86% 83% 82% 78% 62% 50% Dolore aggravato dal movimento Fonofobia Fotofobia Nausea Dolore pulsante Dolore unilaterale Vomito Pazienti con sintomi associati (%) Studio danese su pazienti emicranici

7 + Llewelyn et al. (1997) Emicrania: sintomi più disabilitanti 80% 16% 14% 10% 8%8% 4%4% Dolore Interruzione delle normali attività Nausea Fotofobia Fonofobia Vomito Pazienti che riferiscono i sintomi come più disabilitanti (%) Studio inglese su pazienti emicranici

8 (Lipton et al. 2001) Age (y) Migraine prevalence (%) Femmine Maschi PREVALENZA DELLEMICRANIA PER ETA E PER SESSO

9 THE PATHOPHYSIOLOGY OF MIGRAINE Gowers (1893): is the nature of the migraine attackVASCULAR OR NEURONAL?

10 Tratto spinotalamico Tratto spinotalamico Tratto spinale del V Tratto spinale del V Nucleo spinale del V

11 STRUTTURE ALGOGENE DEL CAPO

12

13 CONTROL OF CRANIO-FACIAL CIRCULATION Sympathetic innervation Parasympathetic innervation Trigeminovascular system

14 SYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION Hypothalamus Brainstem Superior cervical and stellate ganglia Spinal cord ACA MCA ICA PCA BA VA Noradrenaline Neuropeptide Y Serotonin Adenosin-triphosphate STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS Resting conditions: none Counteraction of BP increases (vasoconstriction and reduction of cerebral blood flow)

15 PARASYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION Superior salivatory nucleus Facial nerve Otic and sphenopalatine ganglia Intracarotid microganglia. Vasoactive intestinal Pol.. Peptidine histidine isoleucine methionine. Nitric oxide. Acetilcholine STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS Resting conditions: none Neuroprotective role in hypoxia and ischaemia

16 TRIGEMINOVASCULAR INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION Spinal cord Brainstem Trigeminal ganglion. Substance P. Calcitonin gene-related peptide. Neurokinin. Cholecystokinin. Nitric oxide STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS Resting conditions: none Hyperaemia during hypoxia and post-seizures Protection from vasospasms Trigeminal nerve (I branch) Superficial vessels MCA Middle meningeal artery

17 + 5HT 1D Trigeminal neuron 5HT 1B/1D/1F Trigeminal neuron 5HT 1B Blood vessel Dura mater Brainstem Trigeminal nucleus C1C2 Trigeminal ganglion Trigeminovascular system

18 5-HT, istamina, BK, PG, CGRP Vasodilatazione Stravaso proteico plasmatico Attivazione macrofagica N. trigeminale caudale DOLORE Corteccia Talamo TRIGGER Neurone trigeminale Terminazioni trigeminali perivascolari Brainstem (adapted from Moskowitz, 80s) TEORIA TRIGEMINO-VASCOLARE SP

19 Emicrania I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dellemicrania sono teorici

20 Vasi sanguigni del cranio Emicrania I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dellemicrania sono teorici

21 Vasi sanguigni del cranio Ganglio trigeminale Emicrania I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dellemicrania sono teorici

22 Vasi sanguigni del cranio Ganglio trigeminale Emicrania I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dellemicrania sono teorici

23 Vasi sanguigni del cranio Nucleo caudale Trigemino Ganglio trigeminale Emicrania I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dellemicrania sono teorici

24 Ganglio trigeminale Vasi sanguigni del cranio Nucleo dorsale del rafe Locus coeruleus I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dellemicrania sono teorici Nucleo caudale Trigemino Emicrania

25 + NA NPY SCG VIP Ach PHI VII SSN V1V1 CGRP NKA SP TCC

26 + Hamel et al., 2006

27 nocicezione Nucleo Dorsale del Rafe vasi cerebrali vasi cerebrali neuroni midollari neuroni midollari NA 5HT circolazione cerebrale permeabilità BEE Locus Coeruleus

28 modulazione globale CBF arterie piali g. sfenopalatino g. trigeminale g. cervicale superiore Neuroni periferici locus coeruleus nucleo dorsale del rafe substantia nigra arteriole penetranti capillari regolazione locale CBF modulazione BEE Neuroni centrali

29 OROLOGIO BIOLOGICO INTEGRAZIONE AFFERENZE Stress Stimoli afferenti Soglia emicranica Riflessi assonici INFIAMMAZIONE NEUROGENA VASODILATAZIONE INFIAMMAZIONE NEUROGENA VASODILATAZIONE Ridotto controllo nocicettivo Ridotto controllo nocicettivo DOLORE (readapted from Lance, 80s) TEORIE NEUROVASCOLARI NST LC

30 TRAIT Familiarity Dysnociception Neuroendocrine Activity Personality / Mood Disorders Cardiovascular Risk Factors TRIGGERS Stressors Schedule Shifts Geoclimatic Changes Food Menstrual Cycle MIGRAINE ATTACK THRESHOLD THE CONCEPT OF MIGRAINE THRESHOLD (G. Nappi 1980s)

31 THRESHOLD THEORY OF MIGRAINE INITIATION. Internal and/or external factors. Internal and/or external factors THRESHOLD Late night Long journey to work Stress overwork Missed lunch Hormonal trigger Failure to breach threshold Failure to breach threshold Threshold breached Threshold breached ATTACK MacGregor, 1996

32 + Da Toga, UCLA

33 Presynaptic Postsynaptic MIGRAINE AS A CHRONIC PAIN CONDITION

34 + Lashley 1941

35 + CBF=cerebral blood flow Laurizen M. Brain. 1994;118: Blood Flow During Aura and Headache Phase Cortical Spreading Depression

36 La spreading depression

37 OROLOGIO BIOLOGICO INTEGRAZIONE AFFERENZE Stress Stimoli afferenti Soglia emicranica Ischemia S.D. corticale Ischemia S.D. corticale Riflessi assonici INFIAMMAZIONE NEUROGENA VASODILATAZIONE INFIAMMAZIONE NEUROGENA VASODILATAZIONE Ridotto controllo nocicettivo Ridotto controllo nocicettivo DOLORE ALTRI SINTOMI NEUROLOGICI (readapted from Lance, 80s) TEORIE NEUROVASCOLARI NST LC

38 FHM: geni e loci Estevez et al. Hum Genet 2004 Tipo di emicraniaRiferimento (i)Gene interessato Sintomi clinici FHM1, 19p13Joutel et al CACNA1AFHM, MA, SZ rara, PCA, NYS Ophoff et al FHM2, 1q23Marconi et al ATP1A2FHM, MA, MO, MR De Fusco et al Terwindt et al FHM o BFIC o FHM + BFIC Vanmolkot et al FHM Fhm3, 2q24Dichgans et al., 2005 SCN1A Subnità alfa1 del canale del calcio voltaggio-dip Ca v 2.1 Subunità alfa2 dellATPasi sodio, potassio Canale del sodio neuronale voltaggio-dip Na v 1.1

39 FHM-1 CACNA1A gene Cav2.1Ca2+ Gain of function FHM-2 ATP1A2 gene 2-subunit Na+/K+ ATPase pump Loss of function FHM-3 SCN1A gene Sodium channel Gain of function? GLU/ K+ CSD MIGRAINE AS A CHANNELLOPATHY AURA

40 1. Alterato gradiente ionico extracellulare 2. Alterata regolazione genica 3. Alterata sintesi di proteine e neurotramettitori 4. Depolarizzazione di membrana cronica 5. a) Alterato rilascio di neurotrasmettitori, neuropeptidi e neuroormoni con riduzione della soglia della CSD b) Alterazioni dello sviluppo Riduzione: Buffering del K + scambio Na + / Ca ++ potenz. di membrana Incremento: Na + intra Ca ++ intra Depolarizzazione corticale Emicrania

41 + Hamel et al., 2006

42 yrs5-7 yrs7-9 yrs9-11 yrs MIGRAINE PREVALENCE % Males Females (Mortimer et al, 1992) THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDER before puberty

43 Stewart et al., Age (years) Prevalence of migraine (%) male female THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDER after puberty

44 PREVALENCE OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE AND MENSTRUALLY-RELATED MIGRAINE AMONG MIGRAINEURS from Brandes et al., 2006 SourceMigraine attack onset – Day of menstruation Pure Menstrual Menstrually- related Granella et al., through Mattsson, through NA McGregor et al., through Granella et al., through Dzoljic et al., through Prevalence of migraine % Attacks occur exclusively on days -2 to +3 of menstruation (ICHD-2004)

45 SEVERITY OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE Granella et al., Menstrual Premenstrual Non-menstrual % of attacks with very severe pain * 00,511,522,53 Menstrual Premenstrual Non-menstrual number of tablets per attack *

46 Tr mA Tp RIII Reflex Threshold Tassorelli et al., 2002 PAIN THRESHOLD & MENSTRUAL CYCLE Psychophysical Threshold

47 Estradiol (pg/ml ) Days of the cycle Somerville, 1972 Menstrual Cycle Cycle plus estradiol Migraine EV 10 mg ESTRADIOL WITHDRAWAL & MIGRAINE

48 COURSE OF MIGRAINE IN PREGNANCY % Pregravid1st2nd3rd Trimesters Patients 1-3 attacks/month >3 attacks/month No attacks <1 attacks/month Attack frequency during the 3 months preceding pregnancy and during the trimesters of pregnancy in 47 women affected by migraine without aura (MO). First trimester vs pre-gravid period: p=0.0001; second vs first trimester: p=0.0001; third vs second trimester: p=0.02. Sances et al, 2003

49 EFFECT OF NATURAL MENOPAUSE ON MIGRAINE Author/YearImproved (%) Unchanged (%) Worsened (%) Whitty/ Neri/ Granella/ Cupini/ Hodson/ Mueller/

50 *** * ESTRADIOL CHANGES & REPRODUCTIVE LIFE *** 1° TRIM2° TRIM3° TRIM MENSTRUAL CYCLE ORAL CONTRACEPTION PREGNANCYMENOPAUSE days months Facchinetti, 2002

51 MIGRAINE & MENSTRUAL CYCLE Menstruation Estradiol Peak Migraine Window Menstruation Ovulation (RE Nappi 2001) Days Estradiol Withdrawal & Other Triggers Estradiol Withdrawal & Other Triggers Migraine Window MIGRAINE ATTACK MIGRAINE ATTACK -EP 5-HT DA NA/A NO PGs Mg ++ Others

52 Simoncini et al., 2004 Estrogens and blood vessels 1) regulation of nitric oxide (NO) synthesis and release 2) regulation of ionic fluxes

53 + Sites of action of estrogens - Relevance for migraine Endothelium Brain

54 + Location of estrogen receptors in the brain Martin & Behbehani, 2006 Estrogen receptor-alpha (ER-a) immunocytochemistry

55 Martin & Behbehani, 2006 Activity of different neurotransmitting systems during different phases of the menstrual cycle Early follicular High sympathetic Low GABA Low serotonergic tone Mid-cycle High glutamatergic Low sympathetic High serotonergic Mid-luteal High GABAergic High sympathetic Low serotonergic Late luteal Decreasing GABAergic High sympathetic Low serotonergic Estrogen Progesterone

56 Hormone fluctuations > ? value Mid-cycle, late luteal phases Effect on excitatory neurotransmitter systems Effect on inhibitory neurotransmitter systems Mismatch between nuclear and membrane effects Sensitization of cortex, brainstem centres and trigeminal system Decreased opioid, serotonergic and GABAergic tone Enhanced glutamatergic tone Increased vulnerability to migraine attacks

57 + Da Toga, UCLA Migriane attacks in children tend to be of shorter duration, less severe and easier to treat. They are often relieved by sleep and are more easily controlled. As children move through adolescence, their migraines begin to resemble migraine in adults. (Winner 2005; Guidetti & Canitano, 1992)

58 Menarca XX Ciclo mestruale Perimenopausa Menopausa Gravidanza Estrogeni in aumento Estrogeni stabili/ settimana sospensione pillola Estrogeni elevati Estrogeni bassi Terapia sostitutiva Estrogeni erratici Fluttuazioni dei livelli di estrogeni EMICRANIA E TAPPE DELLA VITA RIPRODUTTIVA Fig. Invecchiamento

59 TRAIT Familiarity Dysnociception Personality / mood disorders Cardiovascular risk factors TRIGGERS Stressors Schedule shifts Geoclimatic changes Menstrual cycle Food MIGRAINE Ruolo di fattori psicologici in età infantile-adolescenziale

60 Nappi, Very good evidence that psychological treatments, principally relaxation and cognitive behavioral therapy, are effective in reducing the severity and frequency of chronic headache in children and adolescents (Eccleston 2003) The efficacy of preventive drug therapy does not seem to be sufficiently proven (Hershey 2010)

61 ANNI La storia naturale dellemicrania: pietre miliari PUBERTA LAVORO MATRIMONIO GRAVIDANZA INTERVENTO CHIRUGICO VIAGGIO MENOPAUSA

62 Estrogens effects


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