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2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO TUMORI PROFESSIONALI DA AGENTI CHIMICI STIMA E GESTIONE DEL RISCHIO CANCEROGENO.

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1 2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA PROVINCIA DI PRATO TUMORI PROFESSIONALI DA AGENTI CHIMICI STIMA E GESTIONE DEL RISCHIO CANCEROGENO

2 CANCEROGENESI rapporto tra agenti chimici e neoplasie Approccio al problema e CRITICITA

3 FATTORI CAUSALI DELLA CANCEROGENESI Lo sviluppo della cellula tumorale è conseguenza di una mutazione, che è considerata una variazione del codice genetico, vale a dire alterazioni chimiche di un gene individuale con formazione di un allele mutato, ovvero alterazione di un cromosoma che acquisisce o perde una sezione per un processo di riarrangiamento. Il processo mutageno viene distinto in 3 fasi: la reazione chimica del composto mutageno con il DNA la trasformazione di questo DNA mutante lespressione del fenotipo La maggior parte di questi danni genetici possono essere corretti da alcuni sistemi enzimatici nucleari deputati alla riparazione del DNA danneggiato attraverso vari meccanismi.

4 OPPURE Secondo il modello multifasico la genesi della neoplasia partirebbe dalla mutazione genetica della cellula (iniziazione), che subisce la trasformazione in cellula tumorale. La cellula iniziata riproducendosi dà origine ad una lesione preneoplastica (promozione) che a sua volta può evolvere in un tumore maligno (conversione). In seguito attraverso la cosiddetta fase di progressione, il tumore si sviluppa ulteriormente diventando clinicamente evidente e producendo metastasi a distanza. MUTAZIONE: in questa fase agisce esclusivamente l'agente genotossico, che deve confrontarsi tuttavia con le capacità di difesa e di riparazione della cellula colpita, che in molti casi è in grado di limitare gli effetti della mutazione o di annullarli in virtù dell'attivazione di particolari enzimi a ciò deputati; PROMOZIONE: corrisponde alla fase di proliferazione cellulare che, come già detto, contribuisce a fissare la mutazione nel genoma cellulare. Risultano coinvolti sia agenti genotossici che epigenetici; PROGRESSIONE: in questa fase le cellule selezionate in senso neoplastico mostrano la capacità di invadere i tessuti vicini e di metastatizzare in quelli più distanti.

5 MITOSI È il ciclo cellulare che presiede alla normale divisione delle cellule attraverso una sequenza di fasi ed eventi molecolari rigidamente controllati che portano alla duplicazione del DNA e della cellula. La progressione delle varie fasi del ciclo cellulare è modulata attraverso un rigidissimo sistema proteico di controllo.

6 MITOSI

7 MITOSI.

8 APOPTOSI morte cellulare programmata o morte cellulare programmata consiste in un programma fisiologico ed autonomo che contribuisce al mantenimento del numero delle cellule. Alcuni autori suggeriscono che le cellule vanno in apoptosi quando non riescono a superare punti chiave del ciclo cellulare; al riguardo le cellule contenenti materiale genetico danneggiato potrebbero non superare questi punti chiave, i quali costituirebbero quindi barriere selettive che, se non superate, conducono la cellula a morte. La stragrande maggioranza dei tumori è legata ad una diminuita apoptosi più che ad una aumentata mitosi.

9 *Funzioni dell'apoptosi *Funzioni dell'apoptosi Nel danno cellulare e nell'infezione L'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus.virus Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario.sistema immunitario Se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l'inizio della cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro.mutazionecancro Per esempio, il papillomavirus umano (HPV), esprime due oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina p53, che è una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un sistema proteolitico mediato da ubiquitina ed E7 si lega a Rb (gene soppressore tumorale) inibendola. In questo modo si ha lo sviluppo del carcinoma cervicale.papillomavirusoncogenip53ubiquitinaRb carcinoma cervicale

10 *Funzioni dell'apoptosi *Funzioni dell'apoptosi Nella risposta allo stress o ai danni al DNA Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.DNAidrocarburi policicliciUVraggi gammaraggi X

11 *Funzioni dell'apoptosi *Funzioni dell'apoptosi Nell'omeostasi cellulare In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare.sangue epiteli di rivestimentoprogenitori staminali In un organismo umano adulto attorno ai miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso. L'omeostasi è mantenuta quando la consistenza delle mitosi (proliferazione cellulare) in un tessuto è bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule. Se questo equilibrio è disturbato si hanno due scenari:mitosi 1.Se le cellule si dividono più velocemente di quanto muoiano, si sviluppa un tumore.tumore 2.Se le cellule muoiono più velocemente di quanto si dividano, si hanno disordini da perdita di cellule.

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13 *Funzioni dell'apoptosi *Funzioni dell'apoptosi Nello sviluppo La morte cellulare programmata è parte essenziale dello sviluppo dei tessuti sia nelle piante che nei metazoi. Ricerche sugli embrioni di pollo – in particolare sullo sviluppo del tubo neurale – hanno suggerito come la proliferazione selettiva delle cellule, combinata con un'altrettanto selettiva apoptosi, disegni le architetture dei tessuti nei vertebrati durante lo sviluppo.tessutimetazoitubo neurale Durante lo sviluppo dell'embrione di un vertebrato, le cellule della notocorda producono un gradiente di una molecola segnale detta Sonic hedgehog (Shh): questo gradiente dirige la formazione e lo sviluppo del tubo nerurale. Le cellule che ricevono Shh (attraverso il recettore di membrana Patched1 o Ptc1) sopravvivono e proliferano. In assenza di Shh, la parte intermebrana (carbossi-terminale) del medesimo recettore si lega alla caspasi-3, e tale legame fa sì che venga esposto un dominio pro-apoptotico.notocordaSonic hedgehogcaspasi Così come nell'esempio precedente, le cellule di tutti i tessuti degli organismi multicellulari, dipendono dal continua disponibilità di segnali di sopravvivenza dall'ambiente extracellulare

14 *Funzioni dell'apoptosi *Funzioni dell'apoptosi Nella regolazione delle cellule del sistema immunitario I recettori di membrana dei linfociti B e T immaturi non sono fatti su misura per coincidere con antigeni conosciuti. Al contrario, sono generati attraverso un processo altamente variabile che si esprime in una immensa varietà di recettori, capace di legarsi con uno stupefacente numero di forme molecolari. Ciò significa che la maggior parte di questi linfociti immaturi sono o inefficaci (dacché i loro recettori non legano alcun antigene con significato) oppure pericolosi per l'organismo medesimo, perché i loro recettori sono complementari a molecole normalmente presenti nell'organismo. Se questi linfociti fossero rilasciati senza ulteriori processi essi diventerebbero auto-immuni attaccando cellule sane dell'organismo. Per evitare tale scenario il sistema immunitario ha sviluppato un processo di eliminazione dei linfociti inefficaci o auto-tossici attraverso la via apoptotica. Come abbiamo descritto nella precedente sezione sullo sviluppo, le cellule necessitano di un continuo stimolo alla sopravvivenza. Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto- tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo vengono ugualmente avviati all'apoptositimo

15 *Il processo dellapoptosi segni morfologici Schema degli eventi morfologici dell'apoptosi. I. L'apoptosi può essere innescata nelle cellule da una varietà di stimoli diversi. II. L'attivazione dell'apoptosi è associata con un addensamento della cromatina, che di solito comincia con accumuli densi sulla superficie interna della membrana nucleare. III. L'addensamento della cromatina talora circonda l'intera struttura nucleare, dandole un aspetto picnotico all'osservazione mediante microscopia ottica. Le cellule morenti cominciano anche a mostrare una superficie irregolare, associata con la comparsa precoce di vescicole in formazione. IV. Il nucleo picnotico comincia a frammentarsi, mentre alcune vescicole sono espulse attraverso la superficie cellulare. La cellula morente è ora più raggrinzita rispetto alla sua dimensione originale. V. La cellula si è completamente frammentata in corpi apoptotici. Queste strutture contengono organuli cellulari dall'aspetto abbastanza normale, così come frammenti del nucleo condensato. VI. Il processo di apoptosi è completato quando i corpi apoptotici sono fagocitati dalle cellule adiacenti, che sono stimolate a svolgere un ruolo di supplenza dei macrofagi.

16 *Il processo dellapoptosi segnali biochimici La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali eat me (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, ma, durante l'apoptosi, è ridistribuita anche sulla faccia extracelluare da un'ipotetica (non ancora isolata) proteina detta scramblase (traducibile dall'inglese come l' enzima che mette in disordine). Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. Altri recettori presenti sui macrofagi sono quelli che riconoscono le asialoglicoproteine e la vitronectina.fosfatidilserinafosfogliceridemacrofagi asialoglicoproteinevitronectina In studi sugli embrioni di topo privi di recettori per fosfatidilserina (PS) condotto da Ming O. Li e colleghi, le cellule andate in apoptosi e non fagocitate si sono accumulate nel cervello e nei nervi, risultando letali nel periodo neonatale. D'altra parte, un altro gruppo di ricercatori che ha eliminato il medesimo gene per recettore non ha trovato anomalie nella morte cellulare, così si è aperta la discussione se il gene realmente codifichi per il recettore PS piuttosto che codificare per un fattore di trascrizione localizzato nel nucleo. In un altro studio Rikinari Hanayama e colleghi hanno osservato che il fattore di crescita milk fat globule-EGF-factor 8 (MFG-E8) è legato alla fosfatidilserina sulle cellule apoptotiche e aiuta i macrofagi a fagocitarne i resti. I macrofagi contenenti corpuscoli del Fleming (i quali appaiono nei macrofagi che hanno fagocitato altre cellule) esprimono fortemente MFG-E8 sulla membrana. Topi mancanti di MFG-E8 dimostrano un calo nella capacità fagocitaria delle cellule apoptotiche, legato ad un estremo incremento della produzione di immunoglobuline IgG macrofagicorpuscoli del Fleming immunoglobuline

17 *APOPTOSI ruolo degli interferoni nella soppressione tumorale In un articolo del 2003, Takaoka e colleghi hanno descritto come gli interferoni-alfa e -beta (IFN-alfa/beta) inducano la trascrizione del gene p53, risultante in un incremento del livello di proteina p53 e l'inizio dell'apoptosi nelle cellule tumorali. La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come un fattore anti-crescita e anti- oncogenico.interferonip53 Tale lavoro ha contribuito a chiarire il ruolo giocato dall'interferone nel guarire alcune forme umane di cancro e ha stabilito il legame tra p53 e interferoni. La risposta della p53, non solo contribuisce alla soppressione tumorale, ma è importante nel sostenere la risposta apoptotica anche nelle infezioni virali

18 *APOPTOSI cancro e vie apoptotiche difettose Liling Yang e colleghi riportano in un loro articolo del 2003 il risultato del lavoro svolto riguardo il segnale di morte difettoso in un tipo di cancro delle cellule polmonari detto NCI-H460. Hanno trovato che la proteina XIAP (inibitrice dell'apoptosi X-linked) è sovraespressa nelle cellule H460. Le XIAP legano la forma attivata della caspasi-9, e sopprimono l'attività dell'attivatore apoptotico citocromo c. La via apoptotica è stata trovata altamente ripristinata nelle cellule H460 che presentavano un peptide Smac (SmacN7) che legano le IAP (proteine inibitrici l'apoptosi). Yang e colleghi hanno sviluppato con successo una SmacN7 sintetica che può selettivamente invertire la resistenza all'apoptosi – e dunque la crescita del tumore – nelle cellule H460 di topo.

19 *APOPTOSI Ruolo dei prodotti apoptotici nell'immunità ai tumori Un interessante caso di riutilizzo e feed-back dei prodotti dell'apoptosi è stato presentato da Matthew L. Albert in un articolo, con cui ha vinto l' Amersham Biosciences & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology e pubblicato in Science Online nel dicembre del Egli descrive come le cellule dendritiche, un tipo di cellula che presenta l'antigene, fagocitino le cellule tumorali apoptotiche. Dopo la maturazione, queste cellule dendritiche presentano l'antigene (derivato dai corpi apoptotici fagocitati) ai linfociti T killer, che poi diventano specifici per distruggere le cellule che stanno subendo una trasformazione maligna. Questa via apoptosi- dipendente per l'attivazione dei linfociti T non è presente durante la necrosi ed ha aperto interessanti possibilità nella ricerca sull'immunità tumorale

20 *APOPTOSI e NECROSI Lapoptosi,certamente, non deve essere confusa con la necrosi, processo anchesso responsabile della morte delle cellule, senza che questo comporti necessariamente la morte dellorganismo (quando, ad esempio, una mano o un tessuto muscolare viene colpito da necrosi, è neccessaria la sua amputazione, ma non la morte dell'organismo, in questo caso l'uomo, conivolto). Nella necrosi si osserva la lisi (cioè la disgregazione parziale o totale) della cellula: il nucleo si distrugge fino ad uniformare la cromatina con il citoplasma, la membrana cellulare o plasmatica si disgrega velocemente e il citoplasma si riversa all'esterno danneggiando le pareti di altre cellule e i suoi organuli, ciò determina una reazione immunitaria imprevista dellorganismo e una probabile risposta infiammatoria.necrosicellulelisinucleo membrana cellulare La necrosi è dunque un fenomeno patologico

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22 PRINCIPALI MECCANISMI DI AZIONE DEGLI AGENTI CANCEROGENI 1.Le sostanze cancerogene agiscono in quanto chimicamente reattive, sono in grado di stabilire legami covalenti con posizioni nucleofiliche delle macromolecole alterandole 2.Si tratta di una reazione non diretta ad un substrato specifico ma casuale. 3.La maggior parte dei cancerogeni hanno bisogno di essere trasformati per intervento enzimatico in metaboliti reattivi, capaci di reagire con le posizioni delle macromolecole. 4.Il DNA rappresenta il substrato il cui danno è rilevante ai fini della trasformazione neoplastica. 5.Alterazioni steriche di altri substrati (tali da permettere la sopravvivenza della cellula) sono automaticamente risanate quando il turnover consente di sostituire le copie molecolari alterate. 6.Di molti cancerogeni sono stati isolati gli addotti al DNA. 7.In alcuni casi esiste una relazione quantitativa soddisfacente tra potere cancerogeno e quantità di addotti al DNA.

23 CANCEROGENI I cancerogeni, in base al loro meccanismo dazione, possono essere classificati in: 1.CANCEROGENI GENOTOSSICI 2.CANCEROGENI NON GENOTOSSICI (O EPIGENETICI) I cancerogeni genotossici a loro volta possono essere classificati in: 1.CANCEROGENI DIRETTI 2.CANCEROGENI INDIRETTI

24 CANCEROGENI GENOTOSSICI DIRETTI CANCEROGENI DIRETTI – hanno la capacità di reagire direttamente con il DNA e con altri substrati organici senza preventiva azione enzimatica. A questo gruppo appartengono le sostanze alchilanti che sono in grado di alchilare, cioè di attaccare gruppi metilici o etilici ai biopolimeri. Lalchilazione degli acidi nucleici avviene prevalentemente a carico della posizione 7 delladenina, della posizione 1 della guanina e 3 della citosina.

25 CANCEROGENI GENOTOSSICI INDIRETTI CANCEROGENI INDIRETTI (definiti anche come pre-cancerogeni) – invece per poter reagire e formare addotti con il DNA necessitano di una attivazione metabolica a livello del sistema microsomiale per azione di enzimi. Nelle cellule queste sostanze incontrano un sistema enzimatico che le modifica metabolicamente (coniugazione con altre sostanze) in modo da renderle più facilmente eliminabili. In genere si tratta di sostanze poco idrosolubili e la coniugazione ha lo scopo di renderle più idrofile e quindi più facilmente eliminabili. Per molte di queste sostanze infatti la eliminazione non è affatto facile o a causa della loro liposolubilità, oppure a causa del loro riassorbimento tubulare (come nel caso degli acidi e delle basi organiche deboli). Finalisticamente diretti a facilitare leliminazione degli xenobiotici attraverso gli emuntori questi sistemi possono dare origine a metaboliti attivi provvisti di attività tossica. Responsabili di questa attività di trasformazione sono soprattutto i sistemi microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio del fegato e in minor misura del rene e dellepitelio gastro-intestinale.

26 CANCEROGENI NON GENOTOSSICI (O EPIGENETICI) I cancerogeni epigenetici agiscono invece come promotori, non causando un danno diretto del materiale genetico. Per queste sostanze il potenziale cancerogeno è significativo solo per alte dosi che causano alterazioni biochimico-funzionali immunologiche che possono essere reversibili, ma che possono condizionare la abnorme proliferazione di cellule già iniziate. Per i cancerogeni epigenetici è teoricamente possibile costruire una curva dose-risposta ed identificare una dose soglia sotto alla quale non si verificano quelle alterazioni biochimico- funzionali che portano alla cancerogenesi. Lesposizione a queste sostanze rappresenta, almeno teoricamente, un rischio quantitativamente minore rispetto allesposizione a genotossici

27 ESEMPI DI AGENTI CANCEROGENI GENOTOSSICI E NON GENOTOSSICI (O EPIGENETICI) CANCEROGENI GENOTOSSICICANCEROGENI NON GENOTOSSICI Composti del cromo esavalenteAsbesto Composti del nichelEtanolo Nitrosammine2,3,7,8 tetraclorodibenzo-para-diossina NitrosureaD.D.T. DimetilsolfatoTetracloruro di carbonio BisclorometiletereEsteri forbilici Benzoantracene epossidoTetracloroetilene

28 SUSCETTIBILITA GENETICA ALLAZIONE DEI CANCEROGENI Nella cancerogenesi si possono citare almeno 3 diverse fonti di variabilità del rischio di cancro nelluomo: 1.Un diverso grado e durata di esposizione a sostanze cancerogene. 2.Una diversa suscettibilità genetica legata al grado di riparazione del DNA, con differenze fino a 200 volte tra un individuo ed un altro. 3.Una differente capacità individuale di metabolizzare le sostanze cancerogene per un polimorfismo metabolico.

29 SUSCETTIBILITA GENETICA ALLAZIONE DEI CANCEROGENI Il DNA cromosomico è continuamente sottoposto a mutazioni dovute a processi di disorganizzazione spontanea nonché al danno provocato da agenti chimici oncogeni e da radiazioni ionizzanti. Sistemi enzimatici specifici attuano un continuo meccanismo riparativo del genoma danneggiato. In caso di inefficacia di tali sistemi possono originare mutazioni cromosomiche che in molti casi determinano anche la morte cellulare o neoplasie.

30 *I principali meccanismi di riparazione del DNA alterato I principali meccanismi di riparazione del DNA alterato sviluppati dalle cellule possono essere divisi in: 1.NER [Nucleotide Excision Repair – riparo per escissione di nucleotidi] – il meccanismo NER è utilizzato per riparare la maggior parte delle lesioni del DNA. È un sistema molto versatile, costituito da vari enzimi che sono in grado di riconoscere il danno e successivamente di eliminare la porzione dellelica contenete il danno. La porzione di DNA eliminata viene in seguito risintetizzata utilizzando laltro filamento di DNA come stampo. 2.BER [base Excision repair – riparo per rimozione di basi] – il riconoscimento della lesione (che in questo caso si tratta di una base alterata) avviene ad opera di N- glicosidasi che è in grado di idrolizzare il legame glicosidico e di staccare la base alterata. La base così rimossa può talvolta essere reinserita ad opera di una insertasi. 3.Mismatch repair – questo meccanismo è in grado di riparare alterazioni che si verificano nel DNA durante la replicazione. Il tipo di danno in questo caso riguarda un incorretto appaiamento delle basi (errore replicativo). 4.Riparo post-replicazione [o riparo per ricombinazione] – con il termine di riparo post- replicativo si intende un sistema in grado di agire su un DNA in cui il filamento figlio abbia replicato nonostante sul filamento parentale siano ancora presenti delle lesioni. La riparazione avviene attraverso linduzione di un meccanismo di ricombinazione che porta allo scambio di filamenti singoli. 5.Sistena SOS – nellE. Coli gli enzimi del NER e del sistema post-replicativo sono inibiti dalla proteina Lex-A. Allorchè lesioni del DNA batterico sono incompatibili con la vita la proteina Lex-A viene distrutta e vengono sintetizzati gli enzimi

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32 SUSCETTIBILITA GENETICA ALLAZIONE DEI CANCEROGENI Nel complesso gli studi sui polimorfismi metabolici e in generale sulla suscettibilità genetica al cancro dovuto allesposizione a sostanze cancerogene sono ancora pioneristici e i loro risultati non sono certamente ancora utilizzabili per finalità di prevenzione o di sanità pubblica. Nella maggior parte dei casi risulta difficile individuare un solo fattore come responsabile dell'insorgenza del tumore: per lo più si tratta di patologie ad eziologia multifattoriale, in cui sarebbero chiamati in causa fattori GENETICI, che avrebbero un ruolo esclusivo in non più del 2% delle neoplasie e fattori AMBIENTALI (alimentazione, fumo di sigaretta, alcool, abitudini sessuali), tra i quali un ruolo non trascurabile è quello esercitato dai fattori LAVORATIVI, il cui ruolo è stato valutato mediamente secondo stime attendibili (Doll e Peto, 1981) pari al 4%.

33 *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA Oggigiorno non è possibile affrontare largomento della oncogenesi senza definire il rapporto intercorrente tra manifestazione neoplastica e sistema immunitario. Occorre tener presente che i tumori maligni presentano sulla loro superfice antigeni specifici o quantomeno assenti dal tessuto normale di medesima provenienza ed allo stesso stadio di differenziazione. Questi antigeni provocano delle reazioni immunitarie umorali e cellulari analoghe a quelle descritte nei confronti degli allotrapianti.

34 *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA Si conoscono più categorie di antigeni tumorali: 1.Antigeni individuali del tumore (sono immunogeni deboli) 2.Antigeni virali (su tumori indotti da virus oncogeni) 3.Antigeni carcino-embrionali (alfa- fetoproteina e CEA) 4.Antigeni di differenziazione

35 *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA I tumori possono quindi provocare la comparsa di anticorpi e di cellule citotossiche – risposta bioumorale e immunocellulare – in particolare i tumori evocano diverse reazioni di immunità cellulare. È assai arduo determinare la responsabilità dei vari meccanismi messi in atto nel rigetto dei tumori. Daltra parte la capacità di rigettare i trapianti di tessuti non si deve essere sviluppata al fine di porre ostacoli ai chirurghi, ma deve verosimilmente un significato evoluzionistico: cioè quello di conferire vantaggi per la sopravvivenza. La possibilità è che il sistema immunitario abbia il compito di sorvegliare le cellule dellorganismo impedendo che quelle alterate da mutazioni possano trasformarsi in cellule neoplastiche. In ognuno di noi si formano continuamente cellule potenzialmente cancerose ma il nostro sistema immunitario agisce eliminando fin dallorigine queste cellule anomale, prima che esse possano stabilmente affermarsi.

36 *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA Probabilmente una cellula su alcune centinaia di migliaia, o su alcuni milioni, di cellule neoformate presenta ancora significativi errori di mutazione. In condizioni normali solamente al caso è quindi riferibile la comparsa di mutazioni cosicchè si può supporre che in un grandissimo numero di casi la neoplasia sia semplicemente dovuta ad una malaugurata occasionalità. La reazione immunitaria dellorganismo ospite agli antigeni tumorali è fondamentale nel proteggerlo dalle neoplasie. Lo sviluppo più frequente di alcuni tumori in soggetti immunodepressi, la possibilità di alcuni sistemi di realizzare vaccinazioni preventive antitumorali ed anche di trasferire limmunità mediante linfociti confermano lesistenza di un reale controllo immunitario nello sviluppo dei tumori. Per questo alcuni autori hanno proposto il concetto di sorveglianza immunitaria secondo il quale il sistema immunitario eliminerebbe in continuazione le cellule maligne che potrebbero comparire nellorganismo.

37 *SORVEGLIANZA IMMUNITARIA I tumori clinicamente evidenti sfuggono al controllo della sorveglianza sanitaria così come certe infezioni riescono ad attecchire nellorganismo ospite a differenza di altre, a causa di 1.particolare virulenza di un germe 2.elevata carica batterica 3.condizioni intrinseche del paziente (immunodepressione) 4.proprietà dellambiente (freddo, umidità, ecc) La probabilità di mutazioni può risultare di molte volte aumentata dallesposizione del soggetto ad alcuni fattori chimici, fisici e biologici.

38 VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Il problema della esistenza di livelli di esposizione che non comportano alcun effetto cancerogeno è dibattuto da molto tempo. A favore del meccanismo di azione che prevede una dose soglia al di sotto della quale non vi è alcun effetto sta ad esempio levidenza epidemiologica di un rischio cancerogeno che si manifesta per alcune sostanze solo per alte esposizioni: 1.il cloruro di vinile monomero (CVM) è metabolizzato prevalentemente attraverso processi di deidrogenazione che inattivano il composto; tuttavia il CVM può andare incontro a livello microsomiale ad una trasformazione in epossido, metabolita altamente reattivo e responsabile degli effetti cancerogeni Per questi composti una via metabolica verrebbe attivata quando laltra sia già stata saturata. Esisterebbe pertanto una dose soglia al di sotto della quale non avviene la metabolizzazione a cancerogeno ultimo. 2.anche il dicolorometano può essere metabolizzato attraverso due diverse vie di biotrasformazione: la prima prevede lintervento del citocromo P450, la seconda lazione dellenzima glutatione-transferasi. È stato dimostrato un effetto cancerogeno in roditori solo quando il composto è metabolizzato principalmente per questa seconda via. Per questi composti una via metabolica verrebbe attivata quando laltra sia già stata saturata. Esisterebbe pertanto una dose soglia al di sotto della quale non avviene la metabolizzazione a cancerogeno ultimo. 3.sembra dimostrato che la leucemia provocata dallesposizione a benzene si impianti costantemente su una pre-esistente ipoplasia midollare. Per tale patologia è possibile costruire curve dose-risposta ed identificare una dose sotto la quale non si sviluppa lemopatia che coinciderebbe quindi con la soglia oncogena

39 VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Inoltre altri argomenti a favore dellesistenza di una soglia sono: 1.la presenza nella cellula di sistemi di riparazione che devono anchessi essere saturati 2.il fatto che esistono dei meccanismi immunologici deputati alla soppressione e controllo delle cellule cancerogene che sono deputati alla soppressione e controllo delle cellule cancerogene

40 VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Tuttavia a favore dellassenza di una dose-soglia sta levidenza sperimentale di indurre tumori dopo singole esposizioni e dopo che la sostanza è stata eliminata dallorganismo già da tempo. Sulla base delle conoscenze scientifiche attuali vi è però ancora incertezza sul meccanismo dazione delle sostanze cancerogene e dunque ne derivano dubbi fondati riguardo al fatto che possano essere individuati dei limiti di sicurezza. si dovrebbe assumere che non esiste una dose soglia In considerazione di queste incertezze lI.L.O. (International Labour Office) ritiene che ai fini delle strategie di prevenzione (a meno che non esista sufficiente evidenza epidemiologica del contrario) si dovrebbe assumere che non esiste una dose soglia. Allo stesso tempo si dovrebbe tener conto del fatto che, anche in assenza di dose soglia, il rischio è proporzionale alla dose di esposizione. Allaumentare della dose non incrementa leffetto, ma la probabilità che esso si verifichi. Ciò significa che per bassi livelli di esposizione il rischio può essere tanto basso da non risultare rilevante e da essere considerato accettabile da un punto di vista pratico.

41 VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Daltra parte esiste nella pratica quotidiana unaccettazione del rischio controllato che spesso deriva dal fatto che non è possibile eliminare alcune sostanze dai cicli tecnologici, per cui, nella pratica, lesposizione ad agenti cancerogeni è un rischio da considerare e da affrontare. Inoltre quando venga stabilito che una determinata sostanza agisca con meccanismo di tipo epigenetigo sembrerebbe giustificato fissare un TLV ed adottare provvedimenti che mantengano condizioni di rischio controllato. Daltra parte non è possibile una rigorosa distinzione fra oncogeni genotossici ed epigenetici per cui gli epigenetici non possono essere considerati come meno dannosi. La diossina, classificata come fattore epigenetico, induce tumori epatici nel ratto per esposizioni estremamente basse per cui non viene indicata una soglia al di sotto della quale il tumore non si sviluppi. Anche il D.D.T. è classificato come fattore epigenetico ed induce livelli statisticamente significativi di abberrazioni cromosomiche ed effetti citogenetici in cellule di roditori, nonché abberrazioni cromatidiche nei lifociti di soggetti esposti. Lasbesto, considerato anchesso come fattore epigenetico, può produrre effetti genotossici in cellule di roditori.

42 VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENI Bisogna quindi considerare che non sempre è possibile ottenere una netta distinzione fra agente oncogeno genotossico ed epigenetico, in quanto è appurato che alcuni agenti hanno dimostrato di agire in più stadi del meccanismo di cancerogenesi ed altri si sono rilevati cancerogeni completi, cioè capaci di provocare sia la trasformazione cellulare (iniziazione) che la successiva fase di promozione. La problematica della misura degli agenti cancerogeni e mutageni è condizionata dalla natura probabilistica degli effetti biologici e quindi dalla possibilità che anche piccole concentrazioni possano risultare dannose per gli esposti. Sulla base di queste considerazioni, in un ottica di prevenzione primaria del rischio cancerogeno, è chiaramente quindi più opportuno non distinguere gli agenti cancerogeni in epigenetici o in genotossici sulla base dellipotetico meccanismo dazione, ma considerare che la relazione tra i livelli di esposizione e la probabilità di sviluppare un tumore sia di tipo lineare e che il rischio zero vi sia solo in assenza di esposizione. Va comunque tenuto conto del fatto che ogni metodo analitico di misurazione delle concentrazioni di inquinanti aerodispersi, presenta un valore al di sotto del quale non è possibile affermare con certezza se una sostanza sia o no presente in quale quantità (limite di rilevabilità del metodo)

43 *CLASSIFICAZIONI DI CANCEROGENICITA SECONDO AGENZIE ED ENTI INTERNAZIONALI E NAZIONALI PREMESSA Enti nazionali ed internazionali valutano la tossicità di sostanze chimiche al fine di individuare, valutare e classificare agenti cancerogeni. Sono impegnati enti quali lUnione Europea (UE) ed organizzazioni scientifiche indipendenti quali lInternational Agency for Research on Cancer (IARC), la World Health Organization (WHO) e lInternational Programme on Chemical Safety (IPCS) che formalizzano valutazioni non a fini di regolamentazioni, nonché commissioni e organi consultivi che forniscono il loro parere e le loro valutazioni ad Enti Governativi, come ad esempio lUnited States Environmental Protection Agency (US EPA), la Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (CCTN) o lHealth Council of the Netherland (Consiglio di Sanità Olandese) ed altre. Le valutazioni (formulate in accordo a criteri, linee guida e procedure chiaramente indicate dallorgano proponente) portano a classificazioni in specifiche categorie qualitative basate sul peso dellevidenza della cancerogenicità per luomo. Le diverse agenzie identificano i cancerogeni valutando studi epidemiologici e studi sperimentali su animali da laboratorio e altre informazioni comunque pertinenti. Successivamente i risultati vengono riassunti in sistemi di classificazione. Il giudizio scientifico degli esperti che compongono le diverse agenzie implica una componente soggettiva, che non può essere completamente eliminata anche definendo criteri e procedure di interpretazione dei dati. Si possono pertanto verificare alcune divergenze di opinione e una stessa sostanza può essere allocata in categorie di cancerogenesi non del tutto sovrapponibili da parte di agenzie diverse. Molti paesi hanno stabilito specifiche regolamentazioni. In alcuni casi gli stessi criteri di base coprono la popolazione generale, la popolazione lavorativa ed i consumatori, in altri casi esistono regolamentazioni specifiche per ognuna di queste categorie. La UE ha un proprio sistema di classificazione ed etichettatura delle sostanze e preparati. Esistono inoltre differenze anche tra gli stessi stati della UE, in base a quanto sancito dallarticolo 118/A del Trattato della Comunità che introduce il principio che uno Stato Membro può adottare, nei recepimenti nazionali, disposizioni più severe di quelle previste dalla norma comunitaria qualora esse garantiscano una maggiore tutela dei lavoratori esposti.

44 *La classificazione dellAgenzia Internazionale per la Ricerca sul cancro (IARC) LAgenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione ha iniziato nel 1969 un programma finalizzato alla valutazione del rischio cancerogeno nei confronti delluomo indotto da sostanze chimiche e alla produzione di monografie esaustive su queste sostanze chimiche; in seguito il programma è stato ampliato a comprendere anche agenti e tipologie di esposizione di natura diversa: composti chimicamente ben definiti (contaminanti ambientali, coloranti, intermedi chimici, principi attivi antiparassitari, farmaci, additivi alimentari) miscele complesse si sostanze virus ed agenti biologici terapie farmacologiche agenti fisici elementi e composti radioattivi abitudini alimentari abitudini voluttuarie tossine processi produttivi ed esposizioni lavorative Le monografie rappresentano la prima fase della valutazione del rischio cancerogeno definita come identificazione del rischio, al solo fine di valutare il grado di capacità di alcune tipologie di esposizione di alterare lincidenza di determinate forme di tumore nelluomo. Le monografie non includono la stima quantitativa del rischio ma esprimono solo la potenzialità di causare il cancro, fornendo quindi una valutazione puramente qualitativa. I supplementi alle monografie sono revisioni di precedenti valutazioni con i necessari aggiornamenti.

45 *La classificazione (IARC) La classificazione proposta dalla IARC è forse la più autorevole ed è stata adottata dalla Commissione Consultiva Permanente per la Prevenzione degli Infortuni e l'Igiene del Lavoro, presso il Ministero del Lavoro. La tabella che segue mostra la classificazione IARC delle sostanze cancerogene per luomo, suddivise in quattro distinte categorie riguardo al potere cancerogeno. Nella valutazione globale di cancerogenicità viene considerato linsieme delle evidenze disponibili; la categorizzazione di un agente deriva dal giudizio scientifico di esperti e riflette la forza dellevidenza derivata da studi sulluomo e sugli animali e da altre informazioni pertinenti.

46 *La classificazione (IARC) GruppoGrado di evidenza di cancerogenicità 1 Cancerogeni accertati per luomo Una sostanza o una lavorazione è così definita quando l'Agenzia le attribuisce una "sufficiente evidenza" di cancerogenicità nell'uomo 2 A Probabili cancerogeni umani Hanno riconosciuta una "limitata evidenza" di cancerogenicità nell'uomo ed una "sufficiente evidenza" nell'animale da esperimento 2 B Possibili cancerogeni umaniHanno riconosciuta una "inadeguata evidenza" per l'uomo ma una "sufficiente evidenza" nell'animale da esperimento, oppure una "limitata evidenza" nell'uomo in assenza di altri dati, oppure, ma eccezionalmente una "limitata evidenza" nell'animale, supportata dal concorso di altri dati rilevanti, pur in assenza di alcuna evidenza sull'uomo o in assenza totale di dati sull'uomo

47 *La classificazione (IARC) GruppoGrado di evidenza di cancerogenicità 3 Non classificabili come cancerogeni umani Agenti che non rientrano in nessuna delle condizioni sin qui enumerate per le precedenti categorie, evidenza inadeguata nelluomo e inadeguata o limitata negli animali 4 Probabilmente non cancerogeni umani Agenti per i quali è dimostrabile una delle due seguenti condizioni: 1) evidenza suggestiva di assenza di cancerogenicità per l'uomo e l'animale; 2) evidenza inadeguata nell'uomo ovvero assenza di dati in questo campo ed evidenza suggestiva di assenza di cancerogenicità nell'animale da esperimento, con il supporto consistente di altri test.

48 *La classificazione dellUnione Europea (UE) Questo sistema nasce con la direttiva 79/831/CEE del 18/settembre/1979, meglio conosciuta come 6° modifica della direttiva di base 67/548/CEE concernete il riavvicinamento delle disposizioni legislative regolamentari e amministrative relative alla classificazione, allimballaggio ed alla etichettatura delle sostanze pericolose. La classificazione, pur presentando molte analogie con quella della IARC, è limitata a sostanze chimiche ben identificate, escludendo però alcune categorie, come i farmaci ad uso umano e veterinario, i cosmetici, i prodotti alimentari sia per luomo che per lanimale, le sostanze radioattive e quanto già disciplinato da normative specifiche.

49 *La classificazione dellUnione Europea (UE) Il sistema di classificazione della UE viene usato per indicare la forza dellassociazione causale tra la sostanza e lo sviluppo di tumori. Classifica le sostanze cancerogene in 3 categorie: Categoria 1 – sostanze note per gli effetti cancerogeni sulluomo Esistono prove sufficienti per stabilire un nessi causale tra lesposizione umana a queste sostanze e lo sviluppo di tumori Categoria 2 – sostanze che dovrebbero considerarsi cancerogene per luomo Esistono elementi sufficienti per ritenere verosimile che lesposizione delluomo a queste sostanze possa provocare lo sviluppo di tumori; questa evidenza è basata su adeguati studi a lungo termine effettuati su animali e su altre informazioni specifiche. Categoria 3 – sostanze da considerare con sospetto per i possibili effetti cancerogeni sulluomo per le quali tuttavia le informazioni disponibili sono insufficienti per procedere a una valutazione soddisfacente Esistono alcune prove ottenute con adeguati studi su animali che però non sono sufficienti per classificare queste sostanze nella categoria 2

50 *Frasi di rischio La direttiva 79/831/CEE introduceva le categorie di pericolo relative agli effetti cancerogeni, mutageni e teratogeni con frasi di rischio specifiche. La direttiva 93/21/CEE ha successivamente ampliato il concetto di teratogeno introducendo quello di effetti tosssici sulla riproduzione, che comprende sia le alterazioni della fertilità nel maschio che nella femmina che linduzione di danni non ereditabili alla progenie. Le frasi di rischio associate sono: R 39 Pericolo di effetti irreversibili molto gravi. R 40 Possibilità di effetti cancerogeni - prove insufficienti. R 45 Puo' provocare il cancro. R 46 Puo' provocare alterazioni genetiche ereditarie. R 48 Pericolo di gravi danni per la salute in caso di esposizione prolungata. R 49 Puo' provocare il cancro per inalazione. R 60 Puo' ridurre la fertilita'. R 61 Puo' danneggiare i bambini non ancora nati. R 62 Possibile rischio di ridotta fertilita'. R 63 Possibile rischio di danni ai bambini non ancora nati. R 68 Possibilità di effetti irreversibili. (Estratto del DM 03/12/85 corretto dagli innumerevoli decreti successivi. Il testo riportato è quello attualmente vigente - giugno dopo le sostituzioni, modifiche ed integrazioni apportate dai numerosi D.M. di attuazione di direttive CE)

51 *Direttiva 67/548/CEE La Direttiva 67/548/CEE viene periodicamente aggiornata sulla base delle nuove conoscenze scientifiche acquisite e costituisce una lista di riferimento ufficiale e sicura. (lultimo adeguamento è stato pubblicato sul supplemento ordinario n. 100 della GAZZETTA UFFICIALE n. 92 del 20 aprile 2006: D.Lgs. 28 febbraio 2006: Recepimento della direttiva 2004/74/CE recante il XXIX adeguamento al progresso tecnico della direttiva 67/548/CEE in materia di classificazione, imballaggio ed etichettatura di sostanze pericolose)

52 LA CLASSIFICAZIONE ARMONIZZATA ONU La conferenza ONU sullambiente e lo sviluppo (UNCED) tenutasi a Rio de Janeiro nel 1992 identificò larmonizzazione della classificazione e delletichettatura delle sostanze chimiche come una priorità e fu definito il seguente obiettivo: un sistema globale armonizzato di classificazione di pericolo e di etichettatura, incluse schede di sicurezza e simboli di pericolo facilmente comprensibili, dovrebbe essere definito, se possibili, entro lanno A tuttoggi si è raggiunto un accordo definitivo su molti dei parametri in gioco. I criteri individuati, una volta ratificati dai vari organismi nazionali o internazionali responsabili saranno il punto di riferimento, a livello mondiale, per la classificazione delle sostanze chimiche e per tutte le normative che hanno come obiettivo la protezione dei lavoratori, dei consumatori e dellambiente.

53 Valori limite di esposizione per gli agenti cancerogeni negli ambienti di lavoro I valori limite di esposizione professionale hanno una tradizione molto lontana nel tempo. La prima iniziativa in materia risale ad oltre un secolo fa, quando in Germania (in conseguenza dellintroduzione della legislazione relativa al risarcimento dei danni alla salute dovuti ad attività lavorative) furono intraprese azioni preventive mirate a migliorare la protezione dei lavoratori esposti a sostanze chimiche – pubblicazione del primo lavoro sui principi per stabilire concentrazioni di sicurezza per esposizioni a breve e lungo termine a sostanze nellindustria – pubblicazione della prima lista provvisoria di standard igienici denominati concentrazioni massime tollerabili nei luoghi di lavoro (MAC) per oltre 100 sostanze chimiche caratterizzate prevalentemente da potere irritante. Attualmente sono numerose le istituzioni a livello mondiale che conducono unattività sistemica di definizione di standard per sostanze chimiche utilizzate nellindustria. In molti paesi gli standard hanno esclusiva valenza di raccomandazione e non hanno alcun valore legale: trovano uso come linee guida. Altri standard possono avere anche valore legale. Tutti i limiti proposti, indifferentemente dalla loro denominazione, si prefiggono il medesimo obiettivo di proteggere la salute dei lavoratori da sovraesposizioni a sostanze pericolose negli ambienti di lavoro e vanno sempre intesi come raccomandazioni per il controllo dei potenziali rischi per la salute e non come linea di demarcazione tra concentrazioni sicure e concentrazioni pericolose.

54 Valori limite di esposizione per gli agenti cancerogeni negli ambienti di lavoro Negli USA la storia dei limiti di esposizione professionale è sempre stata legata allAssociazione degli Igienisti Statunitensi ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist) che sin da 1947 pubblica ed aggiorna annualmente lelenco dei valori limite di soglia. I valori limite di soglia fissati dallACGIH attualmente chiamati Threshold Limit Value (TLV) indicano le concentrazioni delle sostanze disperse in aria al di sotto delle quali si deve ritenere che la maggior parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente, giorno dopo giorno, senza effetti negativi per la salute. Tuttavia, a causa della considerevole variabilità individuale, una piccola percentuale di lavoratori può accusare disagio in presenza di alcune sostanze le cui concentrazioni siano pari o inferiori al TLV e, in una percentuale ancora minore di individui, si può osservare un effetto marcato per laggravarsi di condizioni pre- esistenti o per linsorgere di una malattia professionale. Inoltre alcuni individui possono essere ipersuscettibili o sensibili in modo fuori del comune a talune sostanze in conseguenza di fattori genetici, età, stili di vita, cure mediche o esposizioni pregresse. Tali lavoratori potrebbero risultare non adeguatamente protetti da effetti indesiderati per la salute dovuti a sostanze presenti a concentrazioni pari o inferiori al TLV. È quindi compito del medico del lavoro valutare il grado di protezione aggiuntivo consigliabile per tali soggetti.

55 LACGIH prevede 3 categorie di TLV 1 Valore limite di soglia media ponderata nel tempo TLV- TWA (Time Weight Average): concentrazione media ponderata nel tempo per una giornata lavorativa di 8 ore per 40 ore lavorative settimanali, a cui si deve ritenere che quasi tutti i lavoratori possano essere esposti ripetutamente, giorno dopo giorno, senza effetti negativi. Questo parametro, in assenza di altri livelli di riferimento più mirati allambiente esterno, ha maggiore utilità nellanalisi degli effetti a medio termine.

56 LACGIH prevede 3 categorie di TLV 2 Valore limite di soglia limite per breve tempo di esposizione TLV-Stel (Short Term Exposure Limit): concentrazione massima a cui i lavoratori possono essere esposti per un periodo di 15 minuti, continuativamente senza che insorgano irritazioni, alterazioni croniche o irreversibili dei tessuti, riduzione dello stato di vigilanza di grado sufficiente ad accrescere le probabilità di infortunio, di menomare le capacità di mettersi in salvo o di ridurre materialmente lefficienza lavorativa purchè le escursioni non siano più di 4 in un giorno con intervallo di almeno 60 minuti luna dallaltra e il TLV-TWA giornaliero non venga superato.

57 LACGIH prevede 3 categorie di TLV 3 Valore limite di soglia TLV-C (Ceiling): concentrazione che non deve essere superata nemmeno per un istante, durante tutta lesposizione lavorativa. I valori Ceiling vengono attribuiti a quelle sostanze che hanno un effetto acuto. Lannotazione Cute viene associata ai valori sopra esaminati, quando esistono evidenze che la sostanza possa essere efficacemente assorbita per via cutanea, incluso mucose ed occhi, sia per contatto con i vapori che per contatto diretto.

58 *LACGIH alloca le sostanze riguardo alla cancerogenicità in categorie definite: 1.Cancerogeno riconosciuto per luomo: lagente è risultato cancerogeno per luomo sulla base del peso dellevidenza risultante da studi epidemiologici o di evidenza clinica convincente in individui esposti. 2.Cancerogeno sospetto per luomo: lagente è risultato cancerogeno negli animali da esperimento a livello di dosi, per vie di somministrazione, per sedi, per tipologie istologiche o per meccanismi che sono considerati rilevanti per lesposizione dei lavoratori. Gli studi epidemiologici disponibili sono controversi o insufficienti per confermare un incremento del rischio di cancro per gli individui esposti. 3.Cancerogeno per gli animali: lagente è risultato cancerogeno negli animali da esperimento a dosi relativamente alte, per vie di somministrazione, per sedi, per tipologie istologiche o per meccanismi che non sono considerati rilevanti per lesposizione dei lavoratori. Gli studi epidemiologici disponibili non confermano un incremento del rischio di cancro per gli individui esposti. Levidenza disponibile suggerisce come improbabile che lagente causi il cancro nelluomo tranne a livelli o per vie non probabili o in situazioni di esposizione non comuni. 4.Non classificabile come cancerogeno per luomo: i dati esistenti sono inadeguati per classificare lagente per quanto riguarda la sua cancerogenicità per luomo e/o gli animali. 5.Non sospetto di essere cancerogeno per luomo: lagente non è sospettato di essere cancerogeno per luomo sulla base di studi epidemiologici appropriatamente condotti sulluomo. Questi hanno un follow-up sufficientemente prolungato, storie espositive affidabili, dose sufficientemente elevate e potere statistico adeguato per concludere che lesposizione allagente non comporta un rischio significativo di cancro per luomo. Levidenza che indica mancanza di cancerogenicità negli animali da esperimento viene considerata ed è supportata da altri dati pertinenti.

59 limiti di esposizione occupazionale La maggior parte degli stati membri dellUnione Europea ha proprie liste di limiti di esposizione occupazionale (Francia, Germania, Regno Unito, Danimarca), altri paesi, tra cui lItalia fanno riferimento ai valori raccomandati dallACGIH.

60 NORMATIVA DI RIFERIMENTO IN ITALIA Decreto Legislativo 626/94 Titolo VII – protezione da agenti cancerogeni e/o mutageni Decreto Legislativo 25 febbraio 2000, n. 66 ATTUAZIONE DELLE DIRETTIVE 97/42/CE E 1999/38/CE, CHE MODIFICANO LA DIRETTIVA 90/394/CEE, IN MATERIA DI PROTEZIONE DEI LAVORATORI CONTRO I RISCHI DERIVANTI DA ESPOSIZIONE AD AGENTI CANCEROGENI O MUTAGENI DURANTE IL LAVORO Linee Guida del Coordinamento Tecnico per la Prevenzione degli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e Bolzano. Decreto Legislativo 9 aprile 2008, n. 81 Attuazione dell'articolo 1 della legge 3 agosto 2007, n. 123, in materia di tutela della salute e della sicurezza nei luoghi di lavoro

61 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI LA CUTE Cause principali: Idrocarburi aromatici policiclici (IPA): fuliggine (epiteliomi dello scroto degli spazzacamini); catrame e pece (carcinomi cutanei in varie sedi); olii minerali non raffinati (meccanici, addetti alle raffinerie). Arsenico e composti arsenicali: insetticidi arsenicali (tumori dellepidermide palmo-plantare). Raggi ultravioletti: radiazioni solari (carcinomi della cute esposta di pescatori, marinai, agricoltori). Radiazioni ionizzanti: raggi x e y (tumori cutanei, dita e polsi, nei radiologi e nei tecnici).

62 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI CAVITA NASALI e SENI PARANASALI Cause principali: Nichel e composti (raffinatura del Ni con vecchie tecniche) Produzione alcool isopropilico (metodo con acidi forti) Lavorazione del legno (inalazione di polvere di legni duri) Produzione di scarpe (inalazione di polvere di cuoio) Produzione di cromati (esposti a composti di cromo)

63 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI POLMONE Cause principali: Amianto: carcinoma polmonare nei produttori e utilizzatori di materiali di amianto per coibentazioni (navi, treni, tubazioni), lastre di cemento-amianto (eternit), ecc …Si ricorda leffetto sinergico tra esposizione ad asbesto e fumo di sigaretta nello sviluppo di tumori. Arsenico e composti di arsenico inorganico: insetticidi arsenicali (produttori, utilizzatori quali i viticultori); minerali di arsenico (minatori allestrazione). Composti di Cromo esavalente: produzione cromati, cromatori. Composti di Nichel: fusione, elettrolisi del Ni. Idrocarburi aromatici policiclici (IPA): esposizione al catrame negli asfaltatori; produzione di alluminio, di coke, di gas dal carbone

64 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI POLMONE Altre cause Bis(clometil)etere (BCME): produzione di clorometil-metiletere Berillio: soggetti molto esposti, spesso già affetti da berilliosi. Cadmio: di recente definizione, in soggetti particolarmente esposti. Silice: aumentata frequenza nei soggetti già affetti da silicosi. Radon: nei minatori di uranio e di ematite.

65 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI PLEURA e altre MEMBRANE SIEROSE Mesotelioma maligno da esposizione ad amianto Localizzazione prevalentemente pleurica, talvolta peritoneale; scarsa relazione dose-risposta (possibile anche in soggetti con esposizione breve e di modesta entità); più pericolosa la crocidolite, meno pericoloso il crisotilo; tempo di induzione medio 30 anni (da 10 a 40 anni); problema anche ambientale.

66 * Rischio di cancro polmonare e fumo di sigaretta Non fumatori non esposti 1 Fumatori non esposti 5 Non fumatori esposti 10 Fumatori esposti 50

67 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI VIE URINARIE Causa principale: amine aromatiche, in particolare: 2-naftilamina: produzione e uso di coloranti azoici; produzione e distillazione del gas dal carbone; benzidina: produzione e uso di coloranti azoici; 4-aminodifenile: produzione e uso di coloranti azoici; > Tumori della vescica a cellule di transizione (uroteliomi), > a vario grado di malignità, > papillari e non papillari, > età media alla diagnosi di anni inferiore alle neoplasie vescicali non professionali.

68 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI VIE URINARIE e probabilmente anche: 4-cloro-o-toluidina: produzione di 4-cloro-o-toluidina o-toluidina amine aromatiche non identificate: produzione della gomma (vulcanizzazione), produzione di auramina, fucsina e clordimeform, tintura dei tessuti, parrucchieri

69 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI APPARATO EMOPOIETICO cause principali: Benzene: leucemie acute non linfoblastiche. Numerosi casi in Lombardia anni 30-60, Turchia anni 70, Cina aa 90. Luso del benzolo (forma commerciale del benzene) come solvente nella produzione di calzature, giocattoli e nellindustria del rotocalco è stato proibito in Italia fin dagli anni 60, con drastica riduzione dei casi (gli ultimi risalgono allinizio degli anni 70). Ancora aperta è la discussione se anche basse dosi di benzene (presenti in piccola percentuale nelle benzine, nel fumo di sigaretta,ecc) possano causare leucemie.

70 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI APPARATO EMOPOIETICO altre cause: Radiazioni ionizzanti: leucemie mieloidi croniche e acute. Casi fra i radiologi negli anni Attualmente, per i miglioramenti tecnici delle apparecchiature, sono estremamente improbabili. Ossido di etilene: sospetto responsabile di tumori dellapparato linfoemopoietico. Utilizzato come sterilizzante. TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIFEGATOTUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIFEGATO

71 * TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALI FEGATO Cause principali Cloruro di vinile monomero: angiosarcoma epatico. Tumore molto raro. Il rischio è stato marcatamente ridotto per la drastica diminuzione dellesposizione professionale.

72 Permettetemi ora alcune considerazioni personali su: Esposizione dei lavoratori ad agenti cancerogeni e livelli di esposizioneEsposizione dei lavoratori ad agenti cancerogeni e livelli di esposizione A proposito di sorveglianza sanitariaA proposito di sorveglianza sanitaria Prevenzione primaria e secondariaPrevenzione primaria e secondariaCRITICITA

73 Livelli di esposizione agenti cancerogeni ambientali, iatrogeni e comportamentali cancerogeni anche sul posto di lavoro Partendo dalla certezza che tutti noi indistintamente conviviamo ogni giorno con unenorme varietà di agenti cancerogeni ambientali, iatrogeni e comportamentali, chi si trova nella condizione di essere esposto ogni giorno anche ad agenti cancerogeni anche sul posto di lavoro, deve avere la possibilità di essere messo in condizione di conoscere quantomeno il suo livello di esposizione, dato che la permanenza negli ambienti di lavoro è estremamente rilevante, rappresentando quasi un terzo del tempo di vita a sua disposizione.

74 Esposizione dei lavoratori ad agenti cancerogeni Nel caso che sia impossibile il ricorso ad un sistema chiuso lobiettivo da raggiungere è quello di provvedere affinchè il livello di esposizione dei lavoratori sia ridotto al più basso valore tecnicamente possibile. Il livello di esposizione ridotto al più basso valore tecnicamente possibile è cosa diversa dallesposizione nulla. Lammissione da parte del datore di lavoro di aver creato e mantenuto dei lavoratori esposti ad agenti cancerogeni è unammissione di responsabilità che necessita, a mio avviso, di un accertamento più approfondito in termini penali, ma anche, come più spesso avviene in altri paesi, in termini civili e assicurativi.

75 Alcuni punti critici Posto che sia verosimile che non esista una soglia di esposizione corrispondente ad un rischio zero: ipersuscettibilità acquisitaipersuscettibilità genetica 1.Eventuali proposte di screening per identificare quelle categorie di lavoratori per i quali lesposizione a taluni agenti cancerogeni presenta rischi particolarmente elevati (D.L. 66/2000 art. 64 comma j) vanno considerate con estrema cautela, sia che si alluda ad una ipersuscettibilità acquisita (ad esempio i fumatori), sia che si alluda ad una ipersuscettibilità genetica, spesso ignorata dal portatore. Il tutto nel rispetto del principio che lesposizione a cancerogeni deve comunque essere più bassa possibile. 2.Per nessun tipo di tumore, alla cui eziologia possano contribuire esposizioni professionali, sono disponibili test adeguati per essere utilizzati in programmi di screening per la diagnosi precoce rivolti a soggetti asintomatici

76 A proposito di Sorveglianza sanitaria 1.Il controllo sanitario, completo di indagine anamnestica accurata e di esame clinico, particolarmente mirato sugli organi bersaglio, se noti, del cancerogeno cui il lavoratore è esposto, va effettuato al meno una volta lanno. 2.La visita medica potrà, se ritenuto necessario, essere integrata da accertamenti complementari. 3.In occasione di tale controllo sarà rinnovata ai lavoratori linformazione sul significato e sui limiti della sorveglianza sanitaria stessa, sui fattori favorenti linstaurarsi della malattia, sul riconoscimento precoce dei sintomi ad essa riferibili, sul corretto uso dei dispositivi di protezione individuale e collettivi, sulle corrette procedure di lavoro. Questo terzo elemento è il più pregante dal punto di vista delle reali ricadute in termini di efficacia preventiva.

77 Criticità della Sorveglianza sanitaria diagnosi precoce La sorveglianza sanitaria presenta notevoli aspetti critici, in quanto non riesce ancora ad esprimere efficaci contenuti preventivi, limitandosi, nel migliore dei casi, alla diagnosi precoce dei tumori professionali. Al medico del lavoro, oggi chiamato medico competente, è affidata la responsabilità della sorveglianza sanitaria degli esposti a rischio cancerogeno e/o mutageno, azione sicuramente molto complessa, densa di attese, che esprime non solo valenze cliniche, ma ben più importanti e decisive valenze atte a migliorare la gestione del rischio.

78 Prevenzione secondaria diagnosi precoce Per prevenzione secondaria dei tumori professionali (Forni 1966) si intende la diagnosi precoce delle neoplasie, in una fase che permetta ancora un trattamento risolutivo della malattia. Ricordo che le Linee Guida del Coordinamento Tecnico per la Prevenzione degli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e Bolzano dichiarano: per nessun tipo di tumore alla cui eziologia possano contribuire esposizioni professionali sono disponibili adeguati test per essere utilizzati in programmi di screening per la diagnosi precoce, rivolti a soggetti asintomatici.... Omissis... In linea di principio, i medici competenti vanno scoraggiati dal porre in opera qualsiasi intervento di screening per la diagnosi di tumori, rivolto a soggetti asintomatici. Possono invece essere incoraggiati (se si verificassero gli adeguati presupposti scientifici e logistici) a partecipare a ricerche per la valutazione dellefficacia di nuove proposte di screening. Risultati più validi si ottengono con sistemi di intervento mirati associati alla citologia esfoliativa (ETP dellutero, del polmone e della vescica)

79 Criticità della Sorveglianza sanitaria Nel percorso applicativo del Titolo VII del D.Lgs. 626/1994, così come modificato dal D.Lgs. 66/2000, e ripreso dal D.Lgs. 81/2006 si incontrano alcuni nodi critici che possono interferire nella resa della sorveglianza sanitaria: La classificazione degli agenti cancerogeni e/o mutageni Lincertezza nella caratterizzazione dei cancerogeni e dei mutageni Il processo di valutazione del rischio.

80 Lincertezza nella caratterizzazione dei cancerogeni e dei mutageni La normativa prevede criteri dettagliati per una corretta valutazione del rischio al fine di evidenziare le caratteristiche dellesposizione, valutando la possibilità cha ha la sostanza cancerogena di penetrare nellorganismo, secondo le diverse vie di assorbimento. Tenendo conto che (A. Forni 1966) gli organi bersaglio dei cancerogeni diretti sono rappresentati prevalentemente dalle vie di ingresso, mentre gli organi bersaglio dei cancerogeni indiretti possono essere rappresentati sia dalle vie di ingresso (se lattivazione avviene direttamente a livello degli epiteli con cui viene in contatto), sia nelle sedi di trasformazione metabolica (prevalentemente a livello epatico e in minor misura renale) sia a livello delle sedi di accumulo e di eliminazione (esempio vescica), Ne deriva che spesso la valutazione dellesposizione risponde a criteri approssimativi incapaci di dettagliare le effettive condizioni di esposizione e leffettivo rischio cui sono sottoposti i lavoratori. Ne deriva inoltre che la misura del rischio risponde a considerazioni precauzionali (come daltra parte è giusto che sia) piuttosto che a criteri scientificamente basati.

81 Quale sorveglianza sanitaria ? Fermo restando che la sorveglianza sanitaria è un obbligo sancito per legge e la cui omissione è sanzionata penalmente, rimane il quesito su quale debba essere il suo contenuto e sulle attese che in essa vengono riposte. Bisogna inoltre ricordare che uno degli obiettivi della sorveglianza sanitaria è lespressione del giudizio di idoneità alla mansione specifica (art. 41 D.Lgs. 81/2008). In questo scenario di incertezze anche il giudizio di idoneità per gli esposti a cancerogeni e mutageni, comporta per il medico competente difficoltà etiche e pratiche ben più pesanti rispetto alla gestione di altri rischi professionali. Al medico del lavoro si chiede di accollarsi un gravoso debito sociale le cui conseguenze sono tutte e solo a carico di questo sanitario. Fonte: intervento ANMA – Convegno Modena 28/settembre/2001

82 Prevenzione primaria Stante levidenza che le attuali conoscenze non sono assolutamente in grado di soddisfare le attese di una sorveglianza sanitaria degli esposti ad agenti cancerogeni e mutageni come richiesta dal dettato normativo: prevenzione primaria è attuabile invece una prevenzione primaria intesa come individuazione di fattori di rischio individuali e la loro correzione attraverso consigli comportamentali, informazione, educazione sanitaria, ecc.

83 Il ruolo dellinformazione e della formazione nella prevenzione e protezione da agenti cancerogeni e mutageni Il cancro rimane sempre al secondo posto tra le cause di morte precoce dopo linfarto e le malattie cardiovascolari. Uno dei motivi principali delle difficoltà che si incontrano nel combattere questa malattia letale risiede nella scarsa conoscenza cha ancora si ha sul meccanismo che da luogo alla formazione di cellule neoplastiche; a questo si aggiunge la difficoltà nellidentificazione e classificazione delle sostanze cancerogene e mutagene

84 LA PREVENZIONE Viene sempre più riconosciuto come estremamente importante il ruolo della PREVENZIONE nei confronti di: 1.Inquinamento ambientale 1.Inquinamento ambientale (indoor e outdoor) 2.Alimentazione 3.Abitudini voluttuarie 4.Inquinamento in ambiente di lavoro Per quanto riguarda in particolare gli ambienti di lavoro la promulgazione di normative specifiche traccia le linee di un comportamento scrupoloso (e continuativo) da tenere al fine di ridurre i rischi connessi al tipo di attività produttiva. Nella corretta gestione del rischio è importante, importantissimo, manipolare ed impiegare le sostanze cancerogene e/o mutagene seguendo precise norme di sicurezza e attuare le seguenti condizioni: I pericoli devono essere noti Le procedure di impiego devono far parte del bagaglio culturale del datore di lavoro Deve esserci ampia disponibilità di adeguati mezzi di protezione, sia individuali che collettivi Bisogna provvedere scrupolosamente alla informazione e formazione dei lavoratori Deve essere disponibile un piano di emergenza atto a minimizzare lesposizione accidentale

85 Informazione e formazione Per poter essere veramente in grado di cooperare alla prevenzione dei rischi, i lavoratori dovrebbero essere pienamente informati. In particolar modo uno dei cardini nella rimozione del rischio nei luoghi di lavoro è rappresentato dalle informazioni fornite dalle schede di sicurezza (Ghelli e Baroncelli – 1994, Ignatowski e Weiler – 1995, Bressa – 1997) Linformazione dovrebbe pure riguardare i rischi e gli effetti relativi alle attività svolte con sostanze/processi cancerogeni, le concentrazioni prevedibili di esse durante le attività sul luogo di lavoro e le misure preventive da adottare. Questultimo aspetto dovrebbe tradursi in particolare in regole operative dettagliate e d in un processo formativo specifico dei lavoratori impegnati in attività ad alto rischio e e/o di elevata responsabilità (Barone – 1997) La formazione è importante non solo perchè fornisce conoscenze e competenze ai lavoratori, permettendo un miglior controllo dei rischi, ma anche perchè facilita la partecipazione attiva delle maestranze al processo di realizzazione della sicurezza in senso globale (Frasca – 1996) La conoscenza da parte di ciascun lavoratore delle caratteristiche del proprio ambiente di lavoro in termini di rischio favorisce infatti la presa di coscienza che i singoli atti comportamentali possono avere in alcune circostanze un peso rilevante ai fini della sicurezza (Russo 1996) Linformazione e al formazione risultano quindi estremamente importanti per unapercezione corretta dei rischi, in quanto si è osservato che i soggetti, presi singolarmente, tendono a sottovalutare alcuni fattori di rischio e ne sopravvalutano altri senza apparente motivazione Linformazione e al formazione risultano quindi estremamente importanti per una percezione corretta dei rischi, in quanto si è osservato che i soggetti, presi singolarmente, tendono a sottovalutare alcuni fattori di rischio e ne sopravvalutano altri senza apparente motivazione (Bressa e Cecconi – 1996)

86 Cassazione – Sez. Penale sentenza n del 3 giugno Omissis... La Suprema Corte interpretando il Testo fondamentale in tema di norme antinfortunistiche – il DPR 547/55 – ha costantemente affermato che il compito del datore di lavoro, o del dirigente cui spetta la sicurezza sul lavoro – che sono coloro che debbono, ex lege, garantire la incolumità psico-fisica del lavoratore – è un compito molteplice, articolato, cha va dalla istruzione dei lavoratori sui rischi di determinati lavori e sulla necessità di adottare certe misure di sicurezza, alla predisposizione di queste misure.... Omissis... In altri termini, il datore di lavoro o il direttore della sicurezza del lavoro debbono avere la cultura, la forma mentis del garante di un bene prezioso qual è certamente lintegrità del lavoratore; ed è da questa doverosa cultura che deve scaturire il dovere di educare il lavoratore a fare uso degli strumenti di protezione e il distinto dovere di controllare assiduamente, a costo di essere pedanti, che il lavoratore abbia appreso la lezione ed abbia imparato a seguirla.

87 Incombenze amministrative È da temere che uninterpretazione troppo rigida e troppo formale della norma, piuttosto che verso una soluzione veramente preventiva, vada invece verso un appesantimento delle incombenze di tipo amministrativo in capo alle aziende, con ben scarsi benefici per la salute dei lavoratori. La riduzione a mero problema amministrativo dellintero sistema rappresenterebbe un sostanziale fallimento dello spirito della norma. Quanto invece lapplicazione delle norme e delle Linee Guida possa stimolare un progresso nel campo della cancerologia occupazionale lo si potrà verificare solo dai risultati ottenuti in un prossimo futuro.

88 BIBLIOGRAFIA: I tumori professionali, C. Marmo, A. Di Agostino e C. Melino, ed. Società Editrice Universo – Roma. Oncologia dalla clinica alla medicina legale, a cura di Luigi Palmieri, Giuffrè Editore – Milano 2006 Atti del Convegno: Aspetti emergenti della sorveglianza sanitaria nelle nuove forme di lavoro e cancerogeni – Firenze 19/aprile/2001 Atti del Convegno RisCh – Prevenzione e Protezione da agenti Cancerogeni e Mutageni – Modena 28/settembre/2001 Le neoplasie da lavoro e le attività a rischio - Matteo Marco Riva, Paolo Leghissa e Giovanni Mosconi - Unità Operativa Medicina del Lavoro - Ospedali Riuniti di Bergamo Definizione di priorità attuali per la prevenzione del cancro occupazionale in Italia - Azienda Sanitaria Unica Regionale n. 8 Regione Marche Corso Integrato di Medicina del Lavoro 5°anno, 2°semestre [2006 – 2007], Prof. Plinio Carta - Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori e di Fisiopatologia Respiratoriae di Dipartimento di Sanità Pubblica - Sezione di Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Cagliari. I tumori professionali – Dot. Roberto Vercellino Convegno nazionale: i valori di riferimento nella stima e gestione del rischio cancerogeno – Torino 13/dicembre 2004 A.N.M.A. – Convegno Modena 28/settembre/2001 Decreto Legislativo 626/94 Titolo VII – protezione da agenti cancerogeni e/o mutageni - Decreto Legislativo 25 febbraio 2000, n. 66 – Linee Guida del Coordinamento Tecnico per la Prevenzione degli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e Bolzano – Decreto Legislativo 81/2008 Titolo IX sostanze pericolose, Capo II protezione da agenti cancerogeni e mutageni

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