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1 Meccanismi di regolazione della glicemia. 2 Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio, dei.

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1 1 Meccanismi di regolazione della glicemia

2 2 Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine: InsulinaGlucagone Aumento di glucosio nel sangue liberazione di insulina Si lega a recettori di membrana nelle cellule epatiche Lega recettori di membrana negli adipociti e nelle cellule muscolari Incrementa l’attività della glicogeno-sintetasi Esocitosi e attivazione dei trasportatori di glucosio Incrementa la rimozione del glucosio Rimozione del glucosio dal sangue Deposito come glicogeno Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di glucagone Si lega ai recettori di membrana Aumento di cAMP, attivazione della chinasi cAMP-dipendente Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Degradazione di glicogeno a glucosio Attivazione dell’adenilato ciclasi Rilascio di glucosio nel sangue

3 3 Il pancreas è costituito da due tipi principali di tessuto: gli Acini che secernono succo digestivo destinato a riversarsi nel duodeno gli Isolotti di Langherans che secernono insulina e glucagone direttamente nel sangue Il pancreas umano contiene da 1 a 2 milioni di Isole di Langherans, ciascuna con diametro di 0,3 mm in stretto contatto con i capillari sanguigni Contengono 3 tipi principali di cellule: alfa, beta, delta.

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9 9 Alfa sono circa il 25% del totale, secernono glucagone Beta sono le più numerose, il 60% del totale, secernono insulina Delta il 10% secernono somatostatina È presente inoltre almeno un altro tipo di cellule, denominato PP che secernono un ormone a funzione incerta chiamato peptide pancreatico Legato probabilmente alla regolazione della secrezione esocrina del pancreas.

10 10 Questo ormone, isolato per la prima volta dal pancreas nel 1922, da Banting e Best, ha mutato radicalmente il destino del diabetico grave Ma sono soprattutto le turbe del metabolismo dei grassi, che sono le usuali cause di morte tra i diabetici, per aterosclerosi ed acidosi. Sono gravi anche le alterazioni del metabolismo proteico che portano il diabetico a grave consunzione Prima dell’avvento dell’insulina i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non potevano sopravvivere più di qualche giorno o mese (solo raramente la sopravvivenza era di qualche anno). INSULINA E LE SUE FUNZIONI Storicamente la nozione di insulina è associata allo zucchero nel sangue

11 11 giorni concentrazione Effetti della rimozione del pancreas sulla glicemia e sulla concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi (non esterificati) e di acido acetacetico

12 12 La sua secrezione è associata ad una grande disponibilità di energia cioè viene secreta quando è abbondante l’apporto di alimenti energetici con la dieta È indispensabile per immagazzinare le sostanze energetiche in eccesso I carboidrati: vengono immagazzinati come glicogeno nel fegato e nel muscolo I grassi: l’ormone ne favorisce l’accumulo nel tessuto adiposo conver- te inoltre in grassi tutti gli zuccheri non depositati come glicogeno Le proteine: l’insulina favorisce la captazione degli Aa e la sintesi proteica intracellulare INSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTE

13 13 L’insulina è una proteina di piccole dimensioni PM Secreta come prepro-ormone PM viene scissa nel reticolo endopla- smico in pre-ormone PM 9.000, che viene successivamente degradato nel golgi nella forma attiva, che viene impacchettata nei granuli secretori

14 14 Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina nelle cellule beta pancreatiche

15 15 – controlli sulle cellule  – controlli sulle cellule 

16 16 l’insulina secreta nel sangue si trova in forma non legata ha un emivita di soli 6 minuti, viene allontanata dal circolo dopo circa 10÷15 minuti tranne la quota legata ai recettori l’insulina viene degradata ad opera dell’enzima insulinasi del fegato, e in minor misura nel rene per poter avere effetto sulle cellule bersaglio l’insulina si deve legare ad un recettore di membrana la proteina recettore di PM daltons, viene attivata dal legame con l’ormone È il recettore attivato che determina gli effetti metabolici successivi

17 17 Si presenta in due isoforme che differiscono per la presenza HIR-B o meno HIR-A di una catena di 12 Aminoacidi localizzata all’estremità COOH terminale della subunità A extracellulare del recettore Le due isoforme hanno una diversa affinità di legame per l’ormone ed anche una diversa cinetica di internalizzazione il che suggerisce che le diverse isoforme abbiano una diversa attività biologica tale da modulare nei diversi tessuti una adeguata risposta allo stimolo insulinico IL RECETTORE INSULINICO HIR

18 18 IRS-1

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20 20 L’azione dell’insulina sul trasporto del glucosio coinvolge la trasduzione di proteine trasportatrici definite carrier I trasportatori di glucosio rappresentano una famiglia di proteine con differenti isoforme tessuto-specifiche denominate GLUT L’insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano a livello intracellulare dopo la rimozione dell’insulina. PROTEINE Carrier

21 21 Assorbimento intestinale del fruttosio Captazione di glucosio mediata da insulina Captazione nei neuroni e in altri tessuti Regolazione del rilascio di insulina, altri aspetti dell’omeostasi glucidica Captazione basale del glucosio, trasporto attraverso la barriera emato-encefailca Funzione 1÷2 =5 <1 15÷20 1÷2 K m glucosio (mmol/L) Intestino, rene Muscolo, adipe Cervello, rene, placenta, altri tessuti Cellule B pancreatiche, fegato, rene, intestino Tutti i tessuti specialmente eritrociti, cervello Tessuti GLUT 5 GLUT 4 GLUT 3 GLUT 2 GLUT 1 Trasportatore Trasportatori di glucosio

22 22 MUSCOLO TESSUTO ADIPOSO FEGATO EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

23 23 la membrana del muscolo a riposo è poco permeabile al glucosio durante la maggior parte della giornata, il muscolo dipende, per le sue richieste energetiche, dagli ac.grassi non dal glucosio la permeabilità della membrana muscolare al glucosio aumenta quan- do è sotto l’effetto dell’insulina INSULINA E MUSCOLO

24 24 Se lo zucchero non viene utilizzato immediatamente dal muscolo per fini energetici, viene depositato sotto forma di glicogeno La quantità di glicogeno depositato non supera il 2%, ma essendo la massa muscolare corporea rilevante, i depositi di glicogeno muscolari sono ovviamente importanti Il glicogeno depositato viene utilizzato al bisogno quando cioè il mu- scolo si contrae in condizioni anaerobiche nelle quali il glicogeno vie- ne degradato ad acido lattico durante l’esercizio fisico in questo caso l’utilizzo del glucosio non richiede elevate quantità di insulina poiché il muscolo in queste condizioni diviene molto permea- bile al glucosio, per ragioni non ancora note, anche in assenza dell’ormone

25 25 Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)

26 26 INSULINA E FEGATO uno degli effetti più importanti dell’ormone è quello di immagazzina- re come glicogeno nel fegato la maggior parte del glucosio assorbito dall’intestino dopo un pasto il glicogeno immagazzinato viene poi degradato a glucosio e liberato nel sangue, quando tra un pasto e l’altro la concentrazione dello zuc- chero diminuisce così da impedire che la glicemia si abbassi troppo

27 27 Meccanismo d’azione INSULINA E FEGATO l’insulina inibisce la fosforilasi epatica che provoca la scissione del glicogeno in glucosio aumenta l’attività della glicochinasi, enzima che induce la fosforila- zione del glucosio entrato nell’epatocita aumenta l’attività degli enzimi che inducono la sintesi del glicogeno, fosfofruttochinasi, glicogenosintetasi l’effetto è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell’organo fino a 100 gr. circa il 6% della massa epatica

28 28 Azione dell’insulina sul fegato, trasportatore GLUT-2

29 29 Effetti dell’ormone sul cervello le cellule cerebrali utilizzano solamente glucosio É essenziale che la glicemia sia mantenuta sopra ad un determinato li- vello critico. sono permeabili al glucosio senza l’intervento dell’insulina (GLUT-1) Se la quantità dello zucchero va al disotto di mg/100 ml si ha shock ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita di coscienza e coma.

30 30 EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI GRASSI l’insulina induce l’aumento dell’immagazzinamento dei grassi quando il glucosio nel fegato non può più essere depositato come glicogeno, viene degradato in Piruvato e convertito in Acetil CoA l’attivazione dell’acetil Coa carbossilasi converte acetilCoA in malonilCoA prima tappa della sintesi degli ac. Grassi gli ac. grassi vengono convertiti in trigliceridi che liberati dagli epatociti sono trasportati al tessuto adiposo legati a lipoproteine entrano negli adipociti grazie alla lipoprotein-lipasi che scinde i trigliceridi in ac. grassi che possono essere così assorbiti

31 31 l’insulina ha altri due effetti importanti nell’immagazzinamento dei grassi nelle cellule adipose inibisce la lipasi ormono-sensibile e questo inibisce la liberazione degli ac. grassi nel sangue promuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio che è utiliz- zato sia per la sintesi di ac. grassi che di  -glicerofosfato sostanza che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi

32 la mancanza di insulina provoca negli epatociti: 1: la rapida  -ossidazione dei grassi nei mitocondri… vengono prodotte forti quantità di CoA 2: questo eccesso di CoA viene convertita in Ac. acetace- tico e liberato nel sangue viene metabolizzato in ACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICO ACETONE INDUCENDO CHETOSI ED ACIDOSI

33 33 EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE -L’insulina promuove il trasporto di molti Aa all’interno delle cellule (val, leu, isoleu, phe) **(anche l’ormone della crescita ha lo stesso effetto, ma gli Aa sono diversi) -l’insulina agisce sui ribosomi aumentando la trasduzione dell’ mRNA e aumenta inoltre la trascrizione di porzioni di DNA -inibisce il catabolismo delle proteine -deprime la gliconeogenesi epatica

34 34 L’INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON L’ORMONE SOMATOTROPO dopo la rimozione del pancreas e dell’ipofisi, nessuno dei due ormoni è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono somministrati singolarmente, ma se gli ormoni sono somministrati in associazione si manifesta la ripresa della crescita in maniera eclatante il sinergismo si manifesta poiché i due ormoni agiscono favorendo l’as- sorbimento e il metabolismo di Aa differenti

35 35 CONTROLLO DELLA SECREZIONE a valori normali di glicemia 80÷90 mg/100ml la secrezione di insulina è minima  25 ng/min/kg di peso quando la conc. di glucosio plasmatico sale di 2-3 volte rispetto al va- lore normale la secrezione dell’ormone aumenta in due fasi distinte l’aumento della conc. plasmatica di insulina indotta dal glucosio può arrivare ad essere anche 400÷600 volte superiore rispetto al basale, quindi un aumento drammatico che ricade altrettanto rapidamente quando la conc. di glucosio torna ai valori di digiuno

36 36 come l’insulina il glucagone è un grosso polipeptide PM 3490 costituito da una catena di 29 Aa Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di glucagone Si lega ai recettori di membrana Aumento di cAMP, attivazione della chinasi cAMP-dipendente Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Degradazione di glicogeno a glucosio Attivazione dell’adenilato ciclasi Rilascio di glucosio nel sangue Glucagone GLUCAGONE E LE SUE FUNZIONI il glucagone, secreto dalle cellule  ha effetti diametralmente opposti a quelli dell’insulina l’effetto principale è quello di far aumentare il tasso glicemico per le sue proprietà di aumentare la glicemia viene indicato come fattore IPERGLICEMIZZANTE

37 37 il GLUCAGONE Ormone peptidico di 29 aa Sintetizzato dalla cellule  PARASIMPATICO aumento gluconeogenesi epatica aumento glicogenolisi epatica aumento lipolisi aumento GLICEMIA

38 38 Risposta endocrina all’ipoglicemia

39 39 Effetto del glucagone sul flusso totale dei substrati energetici Glucosio-6-P GLICOGENO glucosio amino acidi grassi liberi chetoacidi Tessuto adiposo

40 40 EFFETTI SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO Glycogen phosphorylase active _1_AUMENTO DELLA GLICOGENOLISI

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42 42 _2_AUMENTO DELLA GLUCONEOGENESI _3_AUMENTO DELLA LIPOLISI

43 43 Effetto stimolante dell’attività fisica L’aumento dell’attività fisica induce l’aumento della secrezione del glucagone, anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il vantaggio di impedire l’abbassamento della glicemia durante lo sforzo muscolare

44 44 ALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTI Altri ormoni che aumentano la glicemia: GH ormone della crescita dall’ipofisi anteriore Cortisolo dalla corteccia surrenale Adrenalina dalla midollare del surrene Gh e Cortisolo inibiscono l’utilizzazione di glucosio favorendo quella dei grassi L’Adrenalina aumenta la glicogenolisi epatica e stimola la lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo

45 45 Glucocorticoidi e cortisolo Sotto controllo di ACTH ipofisario –Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera) –Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG) –T 1/2 =100 min EFFETTI: –Aumento di gluconeogenesi, glicogenolisi, lipolisi, biosintesi proteica (come glucagone, ma più lento) Può causare diabete (diabete surrenalico) –Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone) PATOLOGIE PRINCIPALI –Morbo di Addison: insufficienza surrenalica  ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza, ipotensione –Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali)  iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea

46 46 Effetti del cortisolo sui flussi energetici facilita la mobilizzazione di nutrienti (catabolico) mantiene la produzione di glucosio dalle proteine facilita il metabolismo dei grassi STIMOLA INIBISCE

47 47 Effetti dell’adrenalina sul metabolismo Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Diminuita secrezione di insulina Aumentata secrezione di glucagone

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49 49 Depositi di grasso Glicogeno muscolare e proteine FEGATO gluconeogenesi Sintesi di glicogeno glicogenolisi insulina metabolismo del cervello Acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue GH glucagone adrenalina glucagone adrenalina Carboidrati della dieta Glucosio nel sangue aminoacidi nel sangue insulina cortisolo

50 50 SOMATOSTATINA Le cellule Delta delle isole del Langherans secernono somatostatina che è un piccolo polipeptide di 14 Aa con una emivita nel sangue di soli 3 minuti Tutti i fattori correlati all’ingestione di cibo possono indurre la secrezione della somatostatina Aumento della glicemia Aumento del tasso ematico di aminoacidi Aumento degli acidi grassi Aumento della concentrazione di vari ormoni gastrointestinali

51 51 A sua volta la somatostatina ha vari effetti inibitori Agisce all’interno delle stesse isole del Langherans inibendo la secrezione dell’insulina e del glucagone Riduce la motilità dello stomaco, della cistifellea e del duodeno Riduce l’attività secretoria e di assorbimento in tutto il tratto gastroinestinale Impedendo la secrezione di insulina e di glucagone riduce l’utilizzo ed il rapido esaurimento dei nutrienti assorbiti rendendoli disponibili per più tempo La somatostatina viene secreta anche dall’ipotalamo come ormone inibitore dell’ormone della crescita che va ad inibire la secrezione di ormone Somatotropo dall’adenoipofisi

52 52 CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM o di tipo I) Diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM o di tipo II) Diabete mellito gravidico FORME SPECIFICHE Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY) Mutazioni del recettore dell’insulina Dabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori tossici o nutrizionali) Diabete secondario a interventi chirurgici o a pancreatite Diabete secondario a sindromi genetiche Diabete secondario a endocrinopatie. Diabete ipofisario e diabete surrenalico

53 53 - Controllo della Glicemia - diabete

54 54 TERAPIA INSULINICA Le preparazioni insuliniche possono essere classificate in funzione della loro durata d’azione in composti a: Breve durata d’azione Intermedia durata d’azione Lunga durata d’azione E in funzione della specie di origine in: Derivati umani Derivati suini Derivati bovini

55 55 DOSAGGIO IN UNITA’ A scopo terapeutico le dosi e le concentrazioni di insulina sono espresse in Unità. Un’unità è equivalente alla quantità di ormone richiesta per ridurre a digiuno nel coniglio la concentrazione plasmatica di glucosio a 45 mg/dl Lo standard internazionale è una miscela di insuline di origine bovina e suina contenente 24U/mg, oggi queste sono state sostituite dalle forme umane ricombinanti per evitare la formazione di anticorpi

56 56 FABBISOGNO GIORNALIERO La produzione di insulina in un soggetto normale è compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa Unità /Kg peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può arrivare a circa 6 U/Kg

57 57 ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE Tolbutamide Clorpropamide Tolazamide Acetoesamide ANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE Gilburide Glipizide Glicazide SULFANILUREE

58 58 SULFANILUREE Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β del pancreas Incremantano la concentrazione di insulina riducendone la clearance epatica La somministrazione cronica però riporta i livelli di insulina pari a quelli prima del trattamento (per desensibilizzazione dei recettori) Stimolano anche il rilascio di somatostatina e possono inibire lievemente la secrezione di glucagone

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60 60 Meglitinidi Repaglinide Nateglinide Aumento rilascio di insulina da cellule beta recettore canale K+ sito distinto da SU Azione più rapida di SU Glucosio-dipendente Breve emivita (1.5 h) Mitiglinide: in sperimentazione

61 61 USI CLINICI Diabete II tipo in pazienti che non riescono a tenere sottocontrollo la glicemia con la sola dieta Associazione con insulina in alcuni pazienti con diabete I tipo, sfruttando la capacità delle sulfaniluree di aumentare la sensibilità all’insulina Dose giornaliera abituale di tolbutamide è di 500 mg, mentre la dose massima efficace è di 3 g

62 62 BIGUANIDI Metmorfina e fenformina Sono anti-iperglicemizzanti, non inducono il rilascio di insulina dal pancreas, ne provocano ipoglicemia Non hanno effetti sulla produzione di cortisolo e glucagone Aumentano la sensibilità dei tessuti all’insulina. Riducono la gluconeogenesi

63 63 Biguanidi Meccanismo d’azione Attivazione protein chinasi AMP dipendente (AMPK) Riduzione biosintesi/Aumento ossidazione acidi grassi Riduzione sintesi VLDL Riduzione gluconeogenesi epatica Aumento captazione glucosio/glicolisi Riduzione assorbimento intestinale del glucosio Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa Non modificato il rilascio di insulina euglicemizzanti piuttosto che ipoglicemizzanti Riduzione glicemia a digiuno: mg/dl Riduzione HbA1c: %

64 64 AMPK: protein chinasi AMP dipendente ACC: Acetil CoA Carbossilasi SERPB-1: Sterol Regulating Element Binding Protein-1

65 65 FineFine


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