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Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

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Presentazione sul tema: "Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)"— Transcript della presentazione:

1 Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

2 –antipiretiche –uricosuriche (utili nel trattamento della gotta) –anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto) I FANS comprendono farmaci con proprietà:

3 Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Un italiano su due soffre di disturbi reumatici (donne > uomini) I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità

4 Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Disturbi Reumatici Forme di artrite ad eziologia ignota Forme di artrite ad eziologia ignota Disfunzioni del tessuto connettivo connettivo Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Lupus erimatoso sistemico Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite)

5 FANS: difficoltà di classificazione FANS +/- adjuvants Pain persisting or increasing Opioids for mild to moderate pain +/- FANS +/- adjuvants Pain persisting or increasing Opioids for moderate to severe pain +/- FANS +/- adjuvants

6 FANS: difficoltà di classificazione 4 agenti vari (M) 1 SNC (N) 2 Farmacodinamici (B) 3 chemioterapici

7 FANS: difficoltà di classificazione 4 agenti vari 1 SNC 2 farmacodinamici 3 chemioterapici FANS

8 Modificatori selettivi di funzioni del SNC Sedativi Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Classificazione Clinico-Terapeutica

9 Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Analgesici (antalgici, antidolorifici) A.Narcotici (A. stupefacenti, oppiacei, op- pioidi, A. oppionarcotici, oppio- mimetici, morfinosimili) Naturali………… Sintetici………… morfina metadone A.Antipiretici (antinfiammatori, FANS) Acidi carbossilici……. Anilidi………………. Pirazoloni…………… Enoli………………… Solfonammidi e bioisost. acido acetilsalicilico (Aspirina) paracetamolo propifenazone piroxicam nimesulide AntiemicraniciNaturali…………… Sintetici…………… ergotamina sumatriptan Classificazione Clinico-Terapeutica Sottoclassificazione Chimica

10 Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei allorganismo Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare 1) Fase acuta transitoria Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG) 2) Fase subacuta Rubor Calor Dolor Tumor Proliferazione cellulare e fibrosi 3) Fase cronica Functio laesa Elementi figurati

11 Fosfolipasi A 2 ACIDO ARACHIDONICO STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Fosfolipasi A 2 LTB 4 LTC 4, LTD 4, LTE 4 PGD 2 PGE 2 PGF 2 PGF 2 PGI 2 TXA 2 Fosfolipidi 5-HPETE 5-HETE, LTA 4 5-lipossigenasi PGH 2 ciclossigenasi

12 Fosfolipasi A 2 ACIDO ARACHIDONICO 5-lipossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA 4 PGH 2 Fosfolipidi ciclossigenasi LTB 4 LTC 4, LTD 4, LTE 4 PGD 2 PGE 2 PGF 2 PGF 2 PGI 2 TXA 2 Fans Corticosteroidi STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici

13 PGD 2 PGI 2 PGF 2 PGF 2 Vasodilatazione. Contrazione della muscolatura bronchiale Vasodilatazione. Contrazione della muscolatura bronchiale Vasodilatazione, dolore e febbre. Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della funzione renale. Inibizione secrezione acida a livello gastrico e aumento muco a livello gastrico Vasodilatazione, dolore e febbre. Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della funzione renale. Inibizione secrezione acida a livello gastrico e aumento muco a livello gastrico Broncocostrizione e contrazioni del miometrio Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina. Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione della funzione renale. Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina. Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione della funzione renale. PGE 2 Ruolo delle Prostaglandine

14 Ruolo dei Trombossani e delle Prostacicline Antagonismo Funzionale TXA 2 Vasocostrizione Induzione aggregazione piastrinica Vasocostrizione Induzione aggregazione piastrinica Vasodilatazione Inibizione aggregazione piastrinica Vasodilatazione Inibizione aggregazione piastrinica PGI 2 Piastrine Cellule endoteliali Cellule endoteliali

15 Isoforme della Ciclossigenasi Produce prostanoidi che mediano linfiammazione, il dolore e laumento della temperatura E indotta E localizzata: – Siti di infiammazione – Endotelio – Cervello – Reni Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche E costitutiva E localizzata: – Mucosa gastrica – Reni – Piastrine Ciclossigenasi-1 (COX-1) Ciclossigenasi-2 (COX-2)

16 Cascata dellacido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasi COX-1COX-2 Mantenimento meccanismi fisiologici Integrità gastricaIntegrità gastrica Funzione piastrinicaFunzione piastrinica Funzione renaleFunzione renale Dolore infiammatorio Funzione renale Funzione renale Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8. X X FANS non selettivi Acido arachidonico X Inibitori specifici della COX-2

17 Pirazoloni non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Ac. Carboss. Anilidi Enoli Solfonamm. e bioisost. salicilati acidi arilacetici profeni fenamati (pro)pa(ra)cetamolo fenazoni pirazolidindioni oxicam coxib * sulidi

18 non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici profeni fenamati salicilati ac. acetilsalicilico sal M01BA N02BA B01AC guacetisal (Prontomucil)

19 Salicilati: storia ~1900 Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio J. W. Goethe

20 Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763)

21 Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) allAspirina® (1899) salicina (Leroux,1830) saligenina salicoside (Piria, 1845) ac. salicilico (Piria, 1839) salicilati ac. acetilsalicilico (Hoffman, 1897)

22 Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri) 1988: LFDA approva laspirina come potenziale farmaco salva-vita An Aspirin a Day (L. Craven, 1948)

23 Lacetilazione della ciclossigenasiase è alla base dellinattivazione permanente dellenzima Roth & Majerus Vane, 1971 Acido Arachidonico PGE 2, PGF 2 Aspirina Meccanismo dazione dellAspirina Hamberg & Samuelsson PGH 2 Aspirina PGG 2 TXA 2 Acido Arachidonico PGE 2, PGF 2

24 Aspirina Salicylic Acid Ser 530–OCOCH 3 COX-1 inattivata Ser 530–OH COOH OCOCH 3 COOH OH COOH COX-1 PGG 2 COOH o o Acido Arachidonico OOH Meccanismo dazione dellAspirina

25 25 Meccanismo dAzione dellAspirina COOH O OH 3 C N H HO O Aspirina + Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco

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27 Lacetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca catalitica Arg-120 Ser-530

28 SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI C C

29 29 Salicilati: Effetti Collaterali Disturbi gastro-intestinali: Disturbi gastro-intestinali: –Nausea e vomito –Bruciore di stomaco –Ulcerazioni gastriche –Emorragia gastro-intestinale Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori: Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori: –acidità gastrica –capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni –inibizione della formazione di PG –inibizione dellaggregazione piastrinica

30 non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici profeni fenamati -ac - metacina M01AB M02AA ketorolac indometacina etodolac lumiracoxib (Prexige) acidi arilacetici

31 31 Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico) Indometacina: Relazioni Struttura-Attività cis Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con lindolo a causa dellingombro sterico (con metile in 2 e idrogeno in 7).

32 32 Lazoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita indometacina sulindac

33 33 Nabumetone (M01AX) E un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA) nabumetone 6MNA Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti

34 non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici profeni fenamati - profene M01AE M02AA profeni flurbiprofene (Ansaid) ibuprofene In vitro: S > R In vivo: S R

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36 non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Ac. Carboss. salicilati acidi arilacetici profeni fenamati -fenamato ac. -fenamico M01AG M02AA meclofenamato ac. antranilicoac. salicilico fenamati

37 non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Anilidi (pro)pa(ra)cetamolo acetanilide (Antifebbrina) 1886 fenacetina 1887 paracetamolo (1893) 1953 propacetamolo (Pro-Efferalgan) N02BE (pro)pa(ra)cetamolo

38 5% via N-ossidazione o per ossidazione diretta proteine epatiche N-acetilCys

39 fenazoni non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Enoli Solfonamm. e bioisost. pirazolidindioni oxicam coxib -azone N02BB N02BE propifenazone fenazone metamizolo (noramminofenazone metansolfonato sodico) fenazoni sulidi Pirazoloni

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41 fenazoni non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Enoli Solfonamm. e bioisost. pirazolidindioni oxicam coxib -icam M01AC M02AA sulidi Pirazoloni oxicam piroxicam (Feldene) meloxicam (Mobic)

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43 fenazoni non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Enoli Solfonamm. e bioisost. pirazolidindioni oxicam coxib -coxib M01AH sulidi Pirazoloni coxib sulidi rofecoxib (Vioxx) valdecoxib (Bextre) lumiracoxib (Prexige) nimesulide M01AX

44 44 COX-1COX-1 Tasca idrofilica laterale COX-2 COX-2 Sito attivo CanaleIdrofobico CanaleIdrofobicoVal523apre una tasca idrofilica laterale Sito attivo Arg120 Arg120 Ile523 chiude una tasca idrofilica laterale Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

45 45 COX-1COX-1 COX-2 COX-2 Sito attivo CanaleIdrofobicoVal523apre una tasca idrofilica laterale Sito attivo Arg120 Arg120 Ile523 chiude una tasca idrofilica laterale Le Due Isoforme della Ciclossigenasi Acido Arachidonico celecoxib (Celebrex) Arg 513 His 90 Arg 513 e His 90 formano legami idrogeno con lossigeno nella catena solfonammidica

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47 47 COX-1COX-1 COX-2 COX-2 Sito attivo Val523apre una tasca idrofilica laterale Sito attivo Arg120 Arg120 Ile523 chiude una tasca idrofilica laterale Le Due Isoforme della Ciclossigenasi Acido Arachidonico flurbiprofene (Ansaid) Acido Arachidonico

48 48 COX-1COX-1 COX-2 COX-2 Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

49 fenazoni non selettivi (COX-1 + COX-2 ) analgesiciantipireticiantinfiammatori FANS selettivi (COX-2 ) Enoli Solfonamm. e bioisost. pirazolidindioni oxicam coxib -coxib M01AH sulidi Pirazoloni coxib sulidi valdecoxib (Bextre) parecoxib sodico (Dynastat)

50 La salute dei pazienti viene prima di tutto Raymond V. Gilmartin Presidente e amministratore della Merck Ottobre 2004 Ritiro del rofecoxib (Vioxx) APPROVe ( ) (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) RCT versus placebo VIGOR ( ) (VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research) RCT versus naproxene 1999Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA

51 Orientamenti attuali nelluso delle super-aspirine (prescrizione a carico del SSN): - pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore; - controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aorto- coronarico.

52 Orientamenti attuali Consumer Reports Best Buy Drugs: ibuprofene, naproxene e salsalato hanno il miglior rapporto benefici/costo ( )www.CRBestBuyDrugs.org

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