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Lespressione di una piccola minoranza di geni, nei mammiferi, è determinata dalla propria origine parentale.

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Presentazione sul tema: "Lespressione di una piccola minoranza di geni, nei mammiferi, è determinata dalla propria origine parentale."— Transcript della presentazione:

1 Lespressione di una piccola minoranza di geni, nei mammiferi, è determinata dalla propria origine parentale

2 Le cellule somatiche diploidi contengono due copie di ciascun cromosoma, una ereditata dal padre ed una dalla madre. I cromosomi materno e paterno di una coppia sono chiamati omologhi, in quanto geni che controllano le stesse caratteristiche ereditarie sono localizzati sugli stessi loci. Di solito viene usata linformazione contenuta in ambedue le copie geniche, ma alcuni geni vengono espressi solo se sono stati trasmessi dal padre, mentre altri solo se vengono trasmessi dalla madre. In questo caso necessita un marcatore per distinguere due copie di un gene altrimenti identiche. Tale marcatura si realizza tramite metilazione Interessa le citosine (C), in posizione 5, delle sequenze dinucleotidiche CG. Nel genoma dei mammiferi vi sono circa coppie CG che si estendono per 1-2 kb e sono localizzate in prossimità dei siti di inizio della trascrizione, costituendo regioni dette isole CpG

3 TESSUTO-SPECIFICO cellule somatiche cellule somatiche si trasmette stabilmente per mitosi si trasmette stabilmente per mitosi Metiltrasferasi di mantenimento Metiltrasferasi di mantenimento ( Dnmt1 ) SVILUPPO-SPECIFICO SVILUPPO-SPECIFICO gameti gameti si instaura ex novo dopo meiosi si instaura ex novo dopo meiosi Metiltrasferasi de novo Metiltrasferasi de novo ( Dnmt3a e Dnmt3b )

4 La metiltrasferasi di mantenimento agisce da stampo sul filamento parentale, per la metilazione del nuovo filamento. Tale schema viene ereditato alle cellule figlie, assicurando in tal modo che nei tessuti differenziati sia mantenuto il profilo di espressione genica appropriato anche nel caso in cui le cellule vengano sostituite o ne siano aggiunte di nuove LIMPRINTING DURANTE LA DIVISIONE CELLULARE

5 La metiltrasferasi de novo rinnova limprinting ad ogni generazione : quindi, durante la gametogenesi, l'imprinting viene cancellato e ripristinato successivamente in base al sesso del soggetto LIMPRINTING DURANTE LA GAMETOGENESI Femmina entrambi i geni che trasmette alla progenie NON saranno imprinted (entrambe le copie saranno attive) Il gene segue un imprinting paterno Maschio saranno imprinted entrambe le copie (entrambe NON funzionanti)

6 X Y X il gene B dei cromosomi sessuali ha imprinting paterno X 132

7 LA METILAZIONE È REGOLATA DURANTE LO SVILUPPO Per ogni embrione che si forma, l'imprinting viene azzerato e ristabilito, poiché subito dopo la fecondazione lintero genoma subisce unonda di demetilazione (ad opera di enzimi Demetilasi) per ristabilire limprinting nelle nuove cellule somatiche necessita lintervento di Dnmt3a e Dnmt3b

8 modificazioni ereditabili della struttura della cromatina che influenzano lespressione genica senza alterare il DNA La differenza non riguarda il genotipo, cioè la quantità e qualità dei geni ereditati, ma la loro espressione, cioè il fenotipo Linformazione epigenetica è meno permanente di un cambiamento della sequenza del DNA, e di solito (ma non sempre) viene cancellata durante la formazione di uova e spermatozoi

9 Entrambi i topi hanno il gene sul cromosoma materno attivato, mentre quello sul cromosoma paterno è soggetto ad imprinting ed è quindi metilato. Prima della fase meiotica limprinting viene cancellato e poi reimpostato solo sul maschio dopo lo sviluppo delle cellule germinali. Il topo maschio (XY) ha lo stesso schema di imprinting dei genitori, mentre la femmina (XX) ha lo schema opposto. Questo diverso pattern dimprinting può causare differenze fenotipiche nella progenie.

10 Il gene per il fattore di crescita simile allinsulina 2 (Igf-2) è necessario per la crescita prenatale. Topi che non lo esprimono hanno alla nascita metà delle dimensioni di un topo normale. Soltanto la copia paterna di Igf-2 è trascritta ed ha importanza per il fenotipo. Topi con un gene Igf-2 mutato di derivazione paterna sono nani Topi con un gene Igf-2 difettoso di origine materna sono normali

11 Nella maggior parte dei casi la metilazione silenzia lespressione del gene. In alcuni casi, però, limprinting può attivare la funzione di un gene. Nel caso di Igf-2 la metilazione di un elemento isolatore sul cromosoma di derivazione paterna ne blocca la funzione e permette ad un enhancer distante di attivare la trascrizione del gene Igf-2. Sul cromosoma di derivazione materna lisolatore non è metilato e il gene Igf-2 non è trascritto. livello trascrizionale Limprinting agisce a livello trascrizionale: è infatti nota l'esistenza di geni regolatori che controllano quali geni vadano accesi e quali spenti.

12 Sui cromosomi ereditati dalla femmina, la proteina CTCF si lega ad un isolatore, bloccando linterazione fra lenhancer e lIgf-2, che non è quindi espresso. A causa dellimprinting, lisolatore sul cromosoma ereditato dal padre è metilato, ciò lo rende inattivo bloccando lattacco della proteina CTCF, e permette pertanto allenhancer di attivare la trascrizione del gene Igf-2.

13 La mancata efficienza di imprinting nelle cellule somatiche può portare al cancro. Le cellule cancerose, in certi casi di tumore maligno (di Wilms) e in molti casi di cancro al colon, hanno entrambe le copie di Igf-2 espresse, mentre invece è solo quella del padre che dovrebbe esserlo. Metilazione ridotta Metilazione ridotta (espressione genica aumentata) di proto-oncogeni può portare al cancro; Metilazione eccessiva Metilazione eccessiva (espressione genica diminuita) di geni soppressori dei tumori può portare alla stessa conseguenza; Cellule renali colpite dal tumore di Wilms

14 Alcuni di questi geni sono coinvolti nella regolazione della crescita del feto: i geni paterni partecipano a rimuovere i nutrienti in modo aggressivo dal corpo della madre, per cui sono espressi nel trofoblasto e nelle membrane extraembrionarie; i geni materni si oppongono alleffetto dei geni paterni, "proteggono la madre" provocando laccumulo di nutrienti per le cellule discendenti, e sono espressi soprattutto nellembrione. Alcuni di questi geni sono coinvolti nella regolazione della crescita del feto: i geni paterni partecipano a rimuovere i nutrienti in modo aggressivo dal corpo della madre, per cui sono espressi nel trofoblasto e nelle membrane extraembrionarie; i geni materni si oppongono alleffetto dei geni paterni, "proteggono la madre" provocando laccumulo di nutrienti per le cellule discendenti, e sono espressi soprattutto nellembrione. Nelluomo la maggioranza dei geni soggetti a imprinting è autosomica. Molti dei geni umani soggetti a imprinting si trovano raggruppati in due localizzazioni principali nel genoma: una zona di circa Nelluomo la maggioranza dei geni soggetti a imprinting è autosomica. Molti dei geni umani soggetti a imprinting si trovano raggruppati in due localizzazioni principali nel genoma: una zona di circa 1 Mbp si trova sul cromosoma 11 mentre un secondo raggruppamento, esteso per 2,3 Mbp, si trova sul cromosoma 15. Attualmente è stato provato che circa 60 geni umani sono soggetti ad imprinting. Attualmente è stato provato che circa 60 geni umani sono soggetti ad imprinting.

15 La mancanza di un imprinting genetico corretto che coinvolge i geni del cromosoma 15 causa Due sindromi complesse che influenzano lo stato ormonale, il metabolismo e la capacità di movimento. SINDROME DI ANGELMAN SINDROME DI PRADER-WILLI

16 Le due malattie sono di solito causate da una microdelezione che colpisce il braccio lungo del cromosoma 15 ma, mentre nella PWS il cromosoma colpito è quello di origine paterna, nella AS è quello di origine materna. Il fatto che le due malattie siano clinicamente molto diverse è imputabile al fatto che i geni presenti in quella stes- sa regione genomica sono espressi diversamente nei cromosomi ereditati dalluno o dallaltro genitore. Mentre la AS è causata dalla mancata espressione del solo gene UBE3A, la PWS è causata dalla mancata espressione di più geni.

17 Delezioni di certe regioni cromosomiche causano un fenotipo differente se presenti sul cromosoma paterno o materno. Sindrome di Prader-Willi Sindrome di Angelman Cromosoma materno Cromosoma paterno

18 microbrachicefalia lingua protusa allesterno spazio tra i denti ritardo mentale grave riso ingiustificato epilessia Aspetti clinici: mani e piedi piccoli ipogonadismoobesità ritardo mentale medio facies caratteristica problemi comportamentali PWA

19 La malattia di Prader-Willi è causata nel 70% dei casi da delezionenel 25% da disomia uniparentale e il restante 5% da mutazioni che modificano il processo di imprinting: queste molteplici circostanze portano allassenza del segmento del braccio lungo del cromosoma 15 PATERNO. La malattia di Prader-Willi è causata nel 70% dei casi da delezione nel 25% da disomia uniparentale e il restante 5% da mutazioni che modificano il processo di imprinting: queste molteplici circostanze portano allassenza del segmento del braccio lungo del cromosoma 15 PATERNO. ipotonia centrale neonatale ed infantile, scarsa capacità suttoria che migliora con letà; ipotonia centrale neonatale ed infantile, scarsa capacità suttoria che migliora con letà; carente accrescimento nellinfanzia, problemi relativi alla deglutizione; carente accrescimento nellinfanzia, problemi relativi alla deglutizione; alimentazione forzata; alimentazione forzata; iperfagia che tra i 12 mesi e i 6 anni provoca un aumento di peso e lobesità; iperfagia che tra i 12 mesi e i 6 anni provoca un aumento di peso e lobesità; facies tipica: corto diametro bifrontale, lati della bocca rivolti verso il basso, fessure palpebrali a mandorla; facies tipica: corto diametro bifrontale, lati della bocca rivolti verso il basso, fessure palpebrali a mandorla; ipogonadismo, ipoplasie genitali, pubertà incompleta, sterilità ipogonadismo, ipoplasie genitali, pubertà incompleta, sterilità lieve o medio ritardo mentale. lieve o medio ritardo mentale.

20 Anche in questo caso la malattia è provocata dalla delezione del segmento del cromosoma 15, ma MATERNO. Essa è diagnosticabile tra i 3 e i 7 anni, periodo nel quale le caratteristiche sintomatiche diventano evidenti. I soggetti affetti compiono movimenti a scatto, velocemente, e ridono ingiustificatamente. microcefalia grave ritardo mentale grave ritardo mentale atassia o anomalia completa nella deambulazione atassia o anomalia completa nella deambulazione facies caratteristica: ipertrofia di lingua e mandibola, depressione occipitale, sclere blu facies caratteristica: ipertrofia di lingua e mandibola, depressione occipitale, sclere blu epilessia e alterazioni motorie. epilessia e alterazioni motorie.

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