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By NA L'EREDITARIETA1 Lezione 10. By NA Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosi Recessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi Definizione.

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1 By NA L'EREDITARIETA1 Lezione 10

2 By NA Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosi Recessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi Definizione classica * SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO ALLA MODALITA DI TRASMISSIONE Da questo deriva che la terminologia A/a che correttamente si usa negli incroci quando si vuole indicare la relazione fra i prodotti degli alleli e una terminologia operativa: significa che il fenotipo originato da un allele non e evidenziabile con gli strumenti che sto usando, se ce lallele A e quindi mi devo aspettare che soggetti con fenotipo A siano geneticamente Aa e questa informazione mi viene dallanalisi degli alberi genealogici o dallincrocio Inoltre va ricordato che anche utilizzando A/a non vuol dire che a e derivato da A e costituisce un sottoprodotto di A. La terminologia che si deve usare al di fuori dello studio della trasmissione e: locus A alleli A 1,A 2, A 3, A n.. (locus white in Drosophila)

3 By NA Dominanza e recessivita I Alleli: forme alternative del locus che originano fenotipi distinguibili. Nella popolazione possono esistere n alleli, ma ogni individuo diploide ne possiede 2 degli n possibili. Gli alleli si originano per effetto delle mutazioni, e generano variabilita nella popolazione. quello che conta per la dominanza e la recessivita e la funzione che svolge il prodotto del gene e la nostra capacita di vedere il prodotto e identificarlo quando si origina da alleli diversi. La mutazione che genera gli alleli ha un effetto diverso se: * avviene in un punto che non intacca lefficienza del prodotto: polimorfismo * avviene in un punto critico del prodotto: che cosa succede al prodotto?

4 By NA Dominanza e recessivita II * avviene in un punto critico del prodotto: che cosa succede al prodotto? / il prodotto non ce o e inattivo e per la sua funzione il 50% non e sufficiente:aploinsufficienza, fenotipo dominante / il prodotto e strutturalmente alterato e interagisce con il prodotto non mutato: effetto dominante negativo / il prodotto non ce o e inattivo e per la sua funzione il 50% e sufficiente:fenotipo recessivo Ricordo che e loperatore che sceglie il livello di indagine e definisce il fenotipo che vuole seguire: lindividuo, gli organi, il tessuto, le cellule, il DNA...

5 By NA Non si applicano al gene inteso come sequenza di DNA o locus. Dominanza e recessivita III In alcune patologie (es.Fibrosi Cistica) gli affetti possono essere definiti eterozigoti composti: questo perche esistono mutazioni diverse che provocano la malattia. Di fatto gli affetti non hanno un allele funzionante, ma due alleli patologici. Geneticamente sono eterozigoti perche hanno due alleli diversi, ma dal punto di vista fenotipico sono indistinguibili dagli omozigoti. Il carattere e comunque recessivo Si puo continuare ad usare il termine dominante e recessivo, ma va tenuto ben presente il significato e soprattutto non va confuso con: dominante=+diffuso, recessivo=patologico, dominante=normale etc....

6 By NA Aa aa I II III Autosomica dominante * Una persona che manifesta il carattere ha almeno un genitore con lo stesso fenotipo * Entrambi i sessi presentano il carattere * E trasmessa da entrambi i sessi * Il figlio di chi manifesta il carattere ha il 50% di probabilita di ereditare lallele e di manifestare il fenotipo Assumendo che il genitore sia eterozigote il che di solito e vero per fenotipi rari * QUINDI sono eterozigoti wt/m

7 By NA Geni strutturali : codificano per proteine con un ruolo STRUTTURALE o all interno della cellula o dopo secrezione nella matrice extracellulare Nella maggior parte dei casi queste proteine tendono ad aggregarsi per formare macromolecole con struttura complessa. Quindi il polimero che ne risulta e almeno al 50% alterato e la sua organizzazione risulta compromessa perche la loro funzione e sensibile alla dose cioe ha bisogno della quantita corretta del prodotto finale. Ma non sempre.... Perche le loro alterazioni vengono trasmesse come dominanti? I GENI STRUTTURALI

8 By NA Acondroplasi a LAcondroplasia e caratterizzata da un anormale sviluppo osseo, che ha come conseguenza una bassa statura con arti corti, testa grande, e facies caratteristica legata alla prominenza dellosso frontale. E la piu comune forma di dispalsia ossea con bassa statura la sua frequenza e compresa fra 1/15000 e 1/40000 nati vivi Il gene coinvolto in questa patologia e FGFR3 (Fibroblast growth factor receptor-3 ),e lunico le cui mutazioni siano state collegate allacondroplasia. due sole mutazioni rendono ragione di oltre il 99% dei casi. Entrambe coinvolgono lo stesso residuo amminoacidico Il suo prodotto e un recettore che ha 3 domini Ig-like, un dominio transmembrana e un dominio citoplasmatico tirosinochianasico, esplica la sua azione nel periodo dello sviluppo

9 By NA Acondroplasi a Domain structure of FGFR3 and major sites of mutations. Ig: immunoglobulin, AB: acid box, TM: transmembrane, TKp/d: proximal and distal tyrosine kinase domains, ACH: achondroplasia, HYP: hypochondroplasia, TD: thanatophoric dysplasia, SADDAN: severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans.

10 By NA considerazione importante Sembra che il ruolo fisiologico di questo recettore sia quello di controllare negativamente la proliferazione e il differenziamento nel centro di ossificazione. Le mutazioni avrebbero come risultato di mantenere sempre attivo il recettore e quindi il loro effetto si puo configurare come aumento di funzione Bisogna sempre ricordare che la dominanza attiene al fenotipo e quindi e leffetto della mutazione sulla funzione del prodotto che provoca la dominanza del fenotipo mutato sul wildtype. Quindi leffetto della mutazione dipende da: * quale e la funzione del wt: e sensibile alla dose sia in piu che in meno? e quindi: la mutazione provoca un aumento o una diminuzione dellattivita del prodotto? Questo vale per tutti i geni e i loro prodotti !!!

11 By NA Penetranza incompleta ed espressività variabile spiegano apparenti salti di generazione Irregolarità della trasmissione autosomica dominante

12 By NA Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo corrispondente: pisello verde o giallo, colore bianco, rosso, rosa o striato dei fiori, nanismo acondroplasico nelluomo, gruppo sanguigno …. Nel caso dei caratteri mendeliani classici il fenotipo corrisponde esattamente al genotipo (compatibilmente con la dominanza e la recessivita). Spesso pero a livello del singolo individuo questo puonon essere vero o immediamente evidente. Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dellallele manifestano il fenotipo. Penetranza

13 By NA Sapere che un fenotipo puo non essere completamente penetrante, e critico per studiarne la genetica o fornire consulenza genetica: un certo soggetto che non manifesta il carattere puo essere portatore dellallele mutato La penetranza e quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita : si manifesta o non si manifesta. E piu frequente nei caratteri dominanti ed e piu evidente nella genetica umana perche la genetica umana si applica ad una popolazione selvatica. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito in un ceppo invece che in un altro puo portare ad espressioni diverse del fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente Es. Osteogenesi imperfetta : fragilita ossea, sclere blu,anomalie dei denti perdita delludito.Alcuni soggetti presentano solo le sclere blu. E critico percio il livello di indagine Penetranza

14 By NA Lespressivita e il grado di gravita con cui fra gli individui che presentano il fenotipo questo si esprime: puo costituire un sottoinsieme degli individui penetranti La penetranza ridotta non e da confondere con lespressivita variabile Es. Neurofibromatosi: presenza di tumori lungo i nervi periferici e regioni di pigmentazione scura (macchie di caffelatte)Tutti i portatori presentano almeno uno dei segni, ma la gravita puo essere diversa anche allinterno della stessa famiglia: un genitore con macchie e piccoli tumori cutanei benigni puo avere un figlio che presenta tumori estesi e maligni. ( questa differenza non e prevedibile, si puo solo quantizzare il rischio di ereditare lallele non il fenotipo ) Penetranza ed espressivita

15 By NA * Se il fenotipo e sindromico SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo possono presentarsi tutti o solo in parte alla base ce lignoranza del difetto di base e/o della mutazione e tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita potrebbe essere interpretata come un effetto della espressivita variabile lallele a meno che non sia deleto o completamente inattivato, a livello molecolare e sempre dominante: il problema e avere i mezzi per vederlo al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita variabile quando allinterno dellinsieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta gravita e/o complessita diversa. Anche allinterno della famiglia ci puo essere espressivita variabile PENETRANZA ED ESPRESSIVITA SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALLINTERNO DI UNA POPOLAZIONE Espressivita variabile

16 By NA SINDROME DI WAARDENBURG Sindrome completa: sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento 1 1 sordita 2 2 sordita+ occhi di colore diverso sordita+ occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte 4 4 ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento 5 5 sordita + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte Espressivita variabile

17 By NA Marfan Il gene coinvolto in questa patologia e FBN1 (Fibrillin 1 ),sono note oltre 400 mutazioni patogenetiche, nessuna delle quali limitata a popolazioni particolari. Il suo prodotto wt e la fibrillina una proteina della matrice extracellulare che contribuisce alla formazione delle miofribrille associandosi con altre proteine, da qui leffetto dominante negativo. Questa patologia e sistemica, dal momento che e coinvolto il connettivo e si presenta con un ampio spettro di espressivita, caratteristica comune e laltezza e la lassita delle articolazioni Tipo di mutazioni: / missenso/nonsenso ~ 65% / errori di splicing ~ 10% / piccole delezioni ~ 12% / piccole insersioni/indel ~ 6% / grosse delezioni/insersioni ~2%

18 By NA Relazione genotipo-fenotipo origine molecolare della espressivita variabile La relazione genotipo fenotipo non e ben definita anche se si e cercato di stabilire una relazione fra le diverse regioni del gene e leffetto sul fenotipo della loro mutazione patogenetica, tenendo sempre presente che lespressivita e diversa anche allinterno della stessa famiglia. Generalizzando: * quelli che presentano il fenotipo neonatale (+grave) di solito hanno mutazioni nella parte centrale del gene (regione mutata tuttavia anche in alcuni con forma lieve o canonica) * Le insersioni, delezioni o errori di splicing senza perdita della frame, della regione centrale sono associate a manifestazioni piu gravi. * Mutazioni che provocano un trascritto piu corto che viene degradato rapidamente o che impediscono la maturazione post traduzionale del C- terminale, sostituzioni aa che modificano le interazioni con altre molecole hanno fenotipi da lievi a canonici

19 By NA Marfan Amenophis IV Abramo Lincoln Nicolo Paganini Sergej V. Rachmaninov

20 By NA * Gli individui che presentano il fenotipo di solito sono figli di soggetti che non presentano il fenotipo * QUINDI i genitori sono eterozigoti wt/m *Aumentata incidenza della consanguineita *Entrambi i sessi presentano il fenotipo *Ciascun figlio successivo a quello che presenta il carattere ha il 25% di probabilita di mostrarlo (I legge di Mendel) Autosomica recessiva ? ? ? ? ? ? aa Aa A-Aa Aa aa A- A- A- Aa Aa Aa aa aa A- A- aa aa A- aa INDIVIDUI CON UN FRATELLO O SORELLA CON IL CARATTERE HANNO 2/3 DI PROBABILITA DI ESSERE PORTATORI DELL ALLELE MUTATO.

21 By NA Si presentano in modalità diversa nelle varie popolazioni, sia per tipologia che per frequenza. Tutti i tipi di mutazioni sono state descritte allinterno del gene CFTR Queste mutazioni determinano una disfunzione della proteina CFTR attraverso numerosi meccanismi molecolari, in base ai quali è possibile raggrupparle in 5 differenti classi Mutazioni del gene CFTR

22 By NA FIBROSI CISTICA CLASSICA E NON

23 By NA Fibrosi Cistica CBAVD GENE CFTR Bronchiectasie diffuse Pancreatite idiopatica ETEROGENEITA ALLELICA

24 By NA Fibrosi cistica non classica Fibrosi cistica classica severalieve Severità della malattia Funzionalità CFTR residua assente ESPRESSIONE ALLELI CFTR

25 By NA Mucopolissaccaridosi Alla fine degli anni 60 test di complementazione evidenziarono che I e V erano mutazioni dello stesso gene: non complementavano

26 By NA Complementazione nelle MPS

27 By NA Mucopolissaccaridosi era gia stata individuata grazie allo studio delle famiglie: Cera variabilita fenotipica fra le famiglie, ma non allinterno Eterogeneita di locus

28 By NA Mucopolissaccaridosi Allelia multipla: e molto accentuata soprattutto se si considera la rarita delle singole malattie. Le relazioni genotipo fenotipo sono difficili anche perche molte mutazioni sono private. McKusick nel 1972 ipotizzo che il fenotipo IH e IS fossero dovuti alla presenza in omozigosi di particolari mutazioni e lintermedio IH/IS a combinazioni delle stesse, sbagliava, ma non poteva sapere che ci fosse tanta variabilita


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