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INTRODUZIONE ALLANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona.

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Presentazione sul tema: "INTRODUZIONE ALLANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona."— Transcript della presentazione:

1 INTRODUZIONE ALLANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona

2 STRATIFICAZIONE SCOPI: valutare e controllare i confondenti valutare e descrivere i modificatori deffetto ExposureDisease ? Mediator Confounder Effect modifier valutare il ruolo di una covariata

3 1. Confounding A confounding variable is associated with the exposure and it affects the outcome, but it is not an intermediate link in the chain of causation between exposure and outcome.

4 Stima corretta (aggiustata) OR=1 Drinker Non-drinker Lung cancerNo lung cancer example OR=3 grezzo Drinker Non-drinker Lung cancerNo lung cancer Lung cancer No lung cancer smokers Non smokers OR=1

5 Esercizio: Il fumo è un confodente della relazione tra consumo di alcool e tumore al polmone perché è un determinate della malattia ed è associato allesposizione! Lassociazione stimata condizionalmente al potenziale confondente (entro strati del potenziale confondente) è libera da confondimento. La stima corretta è una media ponderata delle stima strato-specifiche. Verificate (e stimate) sulla base dei dati precedenti: - lassociazione tra fumo e tumore al polmone - lassociazione tra fumo e consumo di alcool

6 VALUTAZIONE DEL CONFONDIMENTO : stima grezza stima corretta x 100 stima corretta confronto tra la stima grezza e la stima corretta (ottenuta controllando leffetto del potenziale confondente) nellesempio: stima grezza=3 stima corretta = 1 Intensità del confondimento- 3 1 x 100 = 200% 1 Nellesempio

7 Lanalisi stratificata consiste nella: i)Definizione degli strati in base ai livelli della covariata/e in studio; ii)Valutazione dellassociazione entro ogni strato; iii)Stima di una misura aggiustata su tutti gli strati, quando appropriato. RR RR RR RR la covariata è: grezzo strato1 strato2 aggiustato confondente modificatore ES1: SI NO ES2 : non app. NO SI ES3: (?) SI SI ES4: NO NO

8 Introduzione alle stime di Mantel- Haenszel Lesempio mostra che non è mai appropriato utilizzare la stima di associazione grezza (marginale) in presenza di potenziali confondenti (o modificatori deffetto) non controllati col disegno. Quindi, le misure che ci informano sulavera relazione tra esposizione e malattia sono quelle condizionali (aggiustate) stimate entro strati della covariata.

9 Introduzione agli stimatori di Mantel-Haenszel Misure aggiustate: –Caso 1: le stime condizionali (entro strato) sono differenti. In questo caso la covariata è un modificatore deffetto. Una misura aggiustata nasconde tale effetto. –Caso 2:le stime condizionali sono identiche o simili. La misura aggiustata è la miglior stima di associazione

10 STIMATORI DI MANTEL ed HAENSZEL Semplici stime proposte per ottenere misure di associazione aggiustate sotto lipotesi di effetto (associazione) uniforme negli strati. H 0 : 1 = 2 =... = k = omogeneità delleffetto tra gli strati Definito il vero parametro di associazione tra esposizione e malattia, gli stimatori M.H sono calcolati sotto la seguente H 0 :

11 Spermicidi No spermicidi Casi Controlli STIMATORI DI MANTEL ed HAENSZEL casi cancer controlli OR=3.4 CasiControlli Indagine caso controllo sulluso materno di spermicidi prima del concepimento (Esposizione) e nascita di un bambino con sindrome di Down (outcome) con in funzione delletà della madre (covariata) Età della madre =35 OR=3.5 OR=5.7

12 The Mantel-Haenszel Summary Odds Ratio Exposed Not Exposed CaseControl ab c d Ti

13 STIMATORE DI MH dell OR condizionale (aggiustata)

14 STIMATORI DI MANTEL ed HAENSZEL casi cancer controlli OR=3.4 CasiControlli Continuazione esempio Età della madre =35 OR= Sotto HO spermicidi No spermicidi

15 Cochran-Mantel-Haenszel Test of Conditional Independence The (Cochran)-Mantel-Haenszel statistic tests the null hypothesis that exposure and disease are independent when conditioned on the confounder. H 0 : 1 = 2 =... = k = lodds ratio è sempre uguale a 1 in tutti gli strati

16 CMH test of conditional independence Exposed Unexposed DiseaseNo Disease ab cd Strata k NkNk

17 TEST DI MANTEL ed HAENSZEL casi cancer controlli CasiControlli Continuazione esempio Età della madre = Sperm. NO Sperm.

18 IL test di MH è una misura globale di associazione tra lesposizione e la malattia sotto lassunzione di uniformità del rischio nei vari strati. Lassociazione è presente quando viene rifiutata H0 (p<0.05). Quando lipotesi di uniformità del rischio è palesemente violata il test e le stime di MH non sono utilizzabili.

19 Breslow-Day Test Come valutare lipotesi di uniformità dellassociazione tra i vari strati H 0 : 1 = 2 =... = k = lodds ratio è sempre uguale a (la stima di MH) in tutti gli strati

20 Breslow-Day Test Breslow-Day test statistics takes the form: Under H 0, Breslow-Day test statistics has a chi-squared distribution with degrees of freedom k-1.

21 Nellesercizio sull utilizzo di spermicidi e nascita di un bambino con sindrome di down il test di BD: Quindi la stima di MH è appropriata.

22 Stimatori e test di MH o analoghi sono stati derivati anche per gli studi di coorte o cross- sectional. Qualsiasi software statistico prevede la possibilità di analisi stratificata dei dati con il calcolo dei test condizionali di indipendenza, dei test di eterogeneità e delle stime aggiustate.

23 STEP DELLANALISI STRATIFICATA e 1. Calcolare ed esaminare le stime deffetto strato-specifiche 2. Valutare la presenza di modificazione della misura deffetto ( test statistico per lomogeneità delleffetto. Es test di Breslow e Day) 3a. In presenza di eterogeneità delleffetto riportare e descrivere le stime deffetto strato-specifiche stimare una misura deffetto aggiustata per valutare limpatto netto dellesposizione (se le stime vanno nello stesso senso) 3b. In assenza di eterogeneità delleffetto calcolare una singola stima di sintesi (pooled) tra gli strati 4. Test per lindipendenza condizionale tra lesposizione e la malattia ( es test di Mantel-Haenszel)

24 peso alla nascita OR [95% Conf. Interval] normopeso ( kg) sottopeso (<2.5kh) sovrappeso(>4.2kg) ) Crude M-H combined Test of homogeneity (M-H) chi2 = 2.51{txt} Pr>chi2 = Test that combined OR = 1: Mantel-Haenszel chi2(1) = 5.10 Pr>chi2 = Associazione tra eventi stressanti durante la gravidanza (lutto, di- vorzio, perdita del lavoro) e insorgenza di asma nel bambino in funzione del peso alla nascita.

25 Il peso alla nascita non è un modificatore deffetto (test per lomogeneità dellassociazione non significativo) ne un confondente (la stima grezza e quella aggiustata sono simili. Lassociazione tra il verificarsi di eventi stressanti e linsorgenza di asma nel bambino è statisticamente significativa (p<0.05 test di MH). La miglior stima dellassociazione è quella aggiustata (MH)

26 Esempio 2: Tassi di mortalità età-specifici per malattie coronariche nei medici inglesi maschi per abitudine al fumo. [Rothman KJ & Greenland S. Modern Epidemiology. 2nd Edition. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998; pag. 259] IR grezzo = 1.7 ( potrebbe essere confuso dalletà)

27 2 = per omogeneita = p-value = prob( H 0 vera) = ipotesi nulla di omogeneità del rapporto fra tassi rifiutata modificazione della misura di effetto Misura di associazione aggiustata (uquivalente a MH per dati di incidenza) IR = 1.42 STRATO 1: IR 1 = 5.7 STRATO 2: IR 2 = 2.1 STRATO 3: IR 2 = 1.5 STRATO 4: IR 2 = 1.4 STRATO 5: IR 2 = 0.9

28 IN PRESENZA DI MODIFICAZIONE DELLA MISURA DEFFETTO: RIPORTARE E DESCRIVERE LE STIME STRATO-SPECIFICHE non si presenta una singola stima di sintesi delleffetto... ( non fornisce informazioni sul pattern di variazione delle stime strato-specifiche) … ma si riportano i risultati dellanalisi (stime e intervalli di confidenza) separatamente per ogni strato si può descrivere il pattern di variazione delle stime strato-specifiche tramite un modello di regressione solo se a ciascun strato può essere assegnato un valore numerico sensato ciascuna stima strato-specifica deve essere opportunamente pesata

29 ETA Esempio 2 (continua): IC95% approssimato: exp{ln(IR i ) 1.96*ES[ln(IR i )]} IC95% esatto:

30 differenza tra log(rischi relativi) per unità di cambiamento in AGE i ( passaggio da una classe di età a quella successiva) modello lineare pesato w i 1/2 ln(IR i ) = w i 1/2 (a + b*AGE i ) + w i 1/2 i w i = 1 / VAR[ln(IR i )] = (1/A 1i + 1/A 0i ) -1 AGE i = {1,2,3,4,5} ^ ^ a = b = (IC95%: to 0.074) rapporto tra rischi relativi per unità di cambiamento in AGE i exp(b) = exp( 0.297) = ^ ETA

31 ESERCIZIO Example: Gender Bias at Berkeley? (From: Sex Bias in Graduate Admissions: Data from Berkeley, Science 187: ; 1975.) Crude RR = (1276/1835)/(1486/2681) =1.25 (1.20 – 1.32) Denied Admitted FemaleMale

32 Relazione tra rischio di non ammissione e sesso in funzione del corso scelto Crude RR = 1.25 (1.20 – 1.32) Stratum specific RR s: A.46 ( ) B 0.86 ( ) C 1.05 ( ) D 1.02 ( ) E 0.96 ( ) F 1.01 ( ) Maentel-Haenszel Summary RR:.97 Cochran-Mantel-Haenszel Test is NS.

33 Summary Crude RR = 1.25 (1.20 – 1.32) Stratum specific RR s:.46 ( ) 0.86 ( ) 1.05 ( ) 1.02 ( ) 0.96 ( ) 1.01 ( ) Breslow-Day test rejects (p=.0023)


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