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1 La validità di un test diagnostico Prof. Roberto de Marco Sensibilità e specificità Confronto tra differenti test diagnostici Determinazione della soglia.

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1 1 La validità di un test diagnostico Prof. Roberto de Marco Sensibilità e specificità Confronto tra differenti test diagnostici Determinazione della soglia ottimale del test

2 Induction period Latency period

3 Prevenzione primaria = Rimozione dei fattori di rischio (ad esempio, campagne contro il fumo o contro lalcoolismo) o riduzione degli effetti dellesposizione (vaccinazioni). Prevenzione secondaria = Individuazione precoce dei casi tramite uno screening (ad esempio, Pap test per il tumore dellutero, mammografia per il tumore del seno, sangue occulto nelle feci per il tumore del colon). Prima che si instauri la malattia: La malattia si è instaurata, ma non è ancora evidente dal punto di vista clinico: Prevenzione terziaria = Terapia appropriata e riabilitazione per prevenire o ridurre le conseguenze negative della malattia stessa (ad esempio, assistenza agli infartuati e riabilitazione). La malattia si è manifestata clinicamente: Prevenzione primaria, secondaria e terziaria

4 1) Somministrazione di un test diagnostico poco costoso e poco invasivo a larghi settori della popolazione a rischio per una determinata patologia per identificare gli individui ammalati prima che la malattia si riveli dal punto di vista clinico. Screening Lo scopo dello screening è diagnosticare precocemente la malattia, quando è ancora curabile, per ridurne la mortalità e morbilità

5 9/10/2002Natural history; population screening5 Survival time after diagnosis – lead time Pre-detectable Detectable, preclinical Clinical Disability or death Possible detection via screening Clinical detection Age: Lead time

6 Screening per il tumore al collo dellutero (PAP test) via esame citologico Screening per il tumore della mammella via mammografia in donne di età >50 Screening utili agli individui: Test cutaneo con tubercolina Screening per linfezione streptococcica per prevenire la febbre reumatica Screening utili alla collettività: Obiettivo del test: Classificazione dei soggetti in POSITIVI (alta probabilità di essere malati) NEGATIVI (alta probabilità di essere sani)

7 7 SCREENING

8 8 Pt.s in early stages respond well to treatment Pt.s in early stages respond well to treatment Patients with advanced disease do poorly Patients with advanced disease do poorly Earlier diagnosis, better chance of survival Earlier diagnosis, better chance of survival Mammography is tool for early detection Mammography is tool for early detection EX: Mammography

9 9 Mammography: Risk v. Benefit Breast cancer in United States in 2009 (estimated): Breast cancer in United States in 2009 (estimated): New cases: 192,370 (female); 1,910 (male) Deaths: 40,170 (female); 440 (male) New cases: 192,370 (female); 1,910 (male) Deaths: 40,170 (female); 440 (male) Us population 306 million in deaths /million Us population 306 million in deaths /million Mortality risk from mammography induced radiation is 5 deaths/ million pts. using screen film mammography Mortality risk from mammography induced radiation is 5 deaths/ million pts. using screen film mammography More risky to refuse mammography! More risky to refuse mammography!

10 10 Based on review of RCTs Based on review of RCTs Screening mammography mortality reductions were Screening mammography mortality reductions were 15% for women in their 40s15% for women in their 40s 14% for women in their 50s14% for women in their 50s 32% for women in their 60s32% for women in their 60s SCREENING BENEFITS US Preventive Service Task Force (USPSTF)

11 11 For every 1000 mammograms women (8-10%) asked to return for addition evaluation women (8-10%) asked to return for addition evaluation told that there is nothing of concern told that there is nothing of concern 20 are asked to return in 6 months 20 are asked to return in 6 months Probably benign (<2% prob of malignancy)Probably benign (<2% prob of malignancy) 15 (1-2%) recommended to have a biopsy 15 (1-2%) recommended to have a biopsy 2 to 5 will have cancer2 to 5 will have cancer have benign biopsy10-13 have benign biopsy Harms of Screening: Additional Intervention Davey MS. about…/breastscreening.ppt

12 popolazione malati test + falsi positivi falsi negativi veri

13 malati a c sani b d Test + Test - a+c b+d Validità di un test di screening Falsi positivi Falsi negativi GOLD STANDARD

14 malati a c sani b d Test + Test - a+c b+d Sensibilità: Sensibilità: probabilità che un test sia positivo nei malati Sen=pr(T + |M + ) Sen=a/(a+c) malati a c sani b d Test + Test - a+c b+d Specificità: Specificità: probabilità che un test sia negativo nei sani Spe=pr(T - |M - ) Spe=d/(b+d)

15 Dipende da: Considerazioni cliniche sulla malattia in studio Obiettivo dellintervento Scelta del livello ottimale di sensibilità e specificità: Malattie molto rareAlta sensibilità (per non rischiare di perdere i pochi casi) Malattie molto letali e lintervento nelle fase precoci può permettere un aumento della sopravvivenza o una miglior prognosi Alta sensibilità Se lintervento successivo alla diagnosi non modifica di molto la storia naturale della malattia Bassa percentuale di falsi positivi Studi epidemiologiciBassa percentuale di falsi positivi

16 malati a c sani b d Test + Test - a+c b+d Valore predittivo nei positivi (V+): Valore predittivo nei positivi (V+): probabilità che chi ha il test positivo sia malato V(+)=pr(M + |T + ) V(+)=a/(a+b)* malati a c sani b d Test + Test - a+c b+d V(-)=pr(M - |T - ) V(-)=d/(c+d)* Valore predittivo nei negativi (V-): Valore predittivo nei negativi (V-): probabilità che chi ha il test negativo sia sano * Formule valide solo nel caso di un campione random classificato contemporaneamente rispetto al test e al gold standard

17 Esercizio: si considerino: individui asintomatici di cui affetti da M+ Sensibilità=90% Specificità=90% A.Calcolare il numero di veri positivi e di falsi positivi e il valore predittivo che ci si aspetta in questa popolazione di individui B.Qual è la prevalenza della malattia? C.Qual è la prevalenza della malattia misurata da questo test di screening? M+M- T+ T- VP=Sen*10000=0.90*10000=9000 VN=Spe*90000=0.90*90000=81000 PREV=10000/100000=0.1=10% PREV(test)=18000/100000=18% FP= =9000 V(+)=90000/18000=50%

18 Esercizio: cont Si calcolino il numero di falsi positivi, di falsi negativi e il valore predittivo positivo nel caso in cui lo stesso test venga sottoposto a un gruppo di popolazione che ha una prevalenza del 30%- Confrontate i risultati e commentate

19 19 Example: Mammography screening of unselected women Disease status Disease status Cancer No cancer Total Cancer No cancer Total Positive ,117 Positive ,117 Negative 47 62,295 62,342 Negative 47 62,295 62,342 Total ,280 63,459 Total ,280 63,459 Prevalence = 0.3% (179 / 63,459) Prevalence = 0.3% (179 / 63,459) Se = 73.7% Sp = 98.4% PV+ = 11.8% PV– = 99.9% Source: Shapiro S et al., Periodic Screening for Breast Cancer

20 20 Effect of Prevalence on Positive Predictive Value PV+ = 64% PV+ = 88% Sensitivity = 93%, Specificity = 92% Surgical biopsy (gold standard) Cancer No cancer Prev. Without palpable mass in breast Fine needle Positive % aspiration Negative 1 91 With palpable mass in breast Fine needle Positive % aspiration Negative See

21 La maggior parte dei test dignostici produce un risultato quantitativo Per discriminare tra sani e malati è necessario disporre di un valore soglia o cut off Situazione ideale: sani e malati restituiscono valori del test differenti Cut off immediatamente determinato Situazione reale: sovrapposizione nella distribuzione di sani e malati

22 Esempio:

23 23 Sensibilità e specificità sono antagoniste. A parità di strumento diagnostico, ogni aumento nella sensibilità comporta una diminuzione nella specificità. Quando il costo dei falsi positivi uguaglia quello dei falsi negativi, la scelta del cut-off ottimale può essere ottenuta da criteri statistici.

24 GRAFICO DEL LIVELLO DECISIONALE Indice di Youden: Sen+Spe-1

25

26 Utilizzati per rappresentare le CURVE ROC Come variano sensibilità e specificità al variare del cut off?

27 Le curve ROC () ( Receiver operating characteristic ) diabetici giovani diabetici anziani 160 mg 175 mg 145 mg 130 mg

28 Esercizio: la tabella riporta i risultati del test ELISA per HTLV-III tra pazienti con AIDS e donatori di sangue sani (Weiss et al., 1985): per ogni valore del cut off sono specificati i pazienti che risultano negativi al test. A.Calcolare per ognuno dei valori del test i livelli di specificità e sensibilità B.Valutare, in base al valore dellindice di Youden, qual è il valore soglia ottimale..

29 Lindice di Youden permette di ottenere quel valore soglia che minimizza la probabilità trovare falsi positivi e falsi negativi: Nel nostro caso, tale valore è pari a 3

30 La signora R.P ha 24 anni. Uno dei suoi fratelli e uno zio materno sono affetti da emofilia; suo padre e un altro fratello ne sono immuni. La signora non presenta emofilia manifesta. Sottoposta al test di Riza essa risulta positiva. Qual è la probabilità che essa sia una portatrice? probabilità a priori: P(H 1: )=0.5= p Sen=0.94 Spe=0.82 Prob. che il test sia positivo se la signora è portatrice prob. che chi ha il test positivo sia portatore La signora è figlia di una portatrice nota probabilità a priori: P(H 0: )=1-0.5= 1- p

31 31 Talvolta la validità di uno strumento di misura non può essere stabilita (assenza di un gold standard). In tal caso è necessario che almeno la sua affidabilità (riproducibilità) sia buona!

32 MISURA DELLA RIPRODUCIBILITA TRA DUE OPERATORI osservatore 1 a b c d oservatore R1R1 R2R2 C1C1 C2C2 N P o = a+d N = observed proportion of agreement P e = R1C1R1C1 N + R2C2R2C2 N expected proportion of agreement by chance = K= P o - P e 1 - P e Se(K) = 2 2 2

33 CONCORDANZA TRA 2 CLINICI NELL ESAMINARE LO STESSO GRUPPO DI 100 FOTO DEL fondo oculare SECONDO CLINICO RETINOPATIA ASSENTE RETINOPATIA MODERATA / SEVERA PRIMO CLINICO RETINOPATIA ASSENTE RETINOPATIA MODERATA / SEVERA CONCORDANZA OSSERVATA = = 78% CONCORDANZA ATTESA in base al caso attesi per la cella a = 56 x = 32,5 attesi per la cella d = 44 x = 18,5 CONCORDANZA dovuta al caso = Exp(a) + Exp(d) totale 32,5 + 18,5 = 100 = 51%

34 ASSENZA DI CONCORDANZA 0% COMPLETA CONCORDANZA 100% CONCORDANZA OSSERVATA = 78% CONCORDANZA ATTESA in base al caso 32,5 + 18,5 100 = 51% CONCORDANZA non dovuta al caso 78% - 51% = 27% POTENZIALE CONCORDANZA non dovuta al caso 100% - 51% = 49% KAPPA KAPPA = CONCORDANZA OSSERVATA non dovuta al caso CONCORDANZA POTENZIALE non dovuta al caso = 27% 49% 55% = 55%

35 Concordanza osservata (P 0 ) e K di Cohen (*) nella risposta alle stesse domande di un questionario di screening in due occasioni temporalmente vicine sintomiP0K+K-K C.I. (90%) 1) sibili ) Con mancanza di respiro ) senza raffreddore ) Costrizione ) Mancanza di respiro ) Attacco di tosse ) Asma ) Farmaci per asma ) Raffreddore allergico Valori di riferimento Valori di riferimento (Londis J.R. Koch G.G., Biometrics 1977; 33: ) Valori di Kconcordanza K<.40scarsa.40 < K <.60moderata.60 < K <.80notevole K >.80quasi perfetta


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