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IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato.

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Presentazione sul tema: "IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato."— Transcript della presentazione:

1 IUSS Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato

2 IUSS Dr. A. Orlandi Targets and receptors Definire i medical needs Identificare e validare targets/recettori coinvolti nel processo che genera la malattia Ricercare lead compounds che interagiscono con il target Ottimizzare il lead per generare un potenziale farmaco Fase di drug development

3 IUSS Dr. A. Orlandi Target validation Attività che mira a confermare le funzioni e gli effetti del target Risponde alle domande: Qualè la funzione del target? Quali meccanismi correlati alla malattia regola? Quanto è importante il meccanismo che genera la malattia? Qualè l indice terapeutico atteso per una molecola che interagisce con il target? Tests in vitro (su cellule o tessuti) Tests in vivo (knockout mice)

4 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions Principali targets: Enzimi Recettori intracellulari (citoplasma, nucleo) Recettori sulla superficie cellulare: G protein, ion channel receptors, catalytic receptors Tipologie di farmaco: Idrofilo: permane nel flusso sanguigno per tempi brevi, non attraversa la membrana cellulare Idrofobico: permane nel flusso sanguigno per tempi lunghi (anche giorni), richiede un carrier per il trasporto nel sangue

5 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions Agonista: molecola/farmaco che attiva una reazione Antagonista:molecola/farmaco che inibisce una reazione o blocca l accesso al recettore di altri agonisti Nel caso degli enzimi, le due attività sono indicate come induttore e inibitore

6 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions

7 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions I recettori sono molecole complesse L interazione è specifica Avviene solo in alcune parti del recettore L interazione è reversibile

8 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions A seconda del numero e tipologia delle molecole, l interazione può essere: Allosterica: quando due molecole si legano a zone diverse del recettore Omotropica: se le due molecole sono chimicamente uguali Eterotropica: se le due molecole osno chimicamente diverse Competitiva: se le molecole competono per lo stesso sito di legame

9 IUSS Dr. A. Orlandi L aspirina L enzima PGHS (prostaglandin H 2 synthase) produce prost. H 2, responsabile di infiammazioni e febbre PGHS consta di 2 subunità proteiche con lunghi canali nei quali entra l acido arachidonico che viene convertito in prost. H 2 La molecola dell aspirina ha la giusta forma e dimensioni per entrare nei canali e bloccare la formazione di prost. H 2 L aspirina blocca anche altri PGHS: ad es. quelli che proteggono lo stomaco potenzialmente favorendo il sanguinamento Ibuprofene e naproxene bloccano soltanto i canali per l acido arachidonico, evitanto gli effetti collaterali sullo stomaco

10 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions Tipologie di legame farmaco/recettore: Covalente: legame forte, raro, interazione prolungata Interazione elettrostatica: legame più debole, comune, in particolare: -Legame idrogeno, molto diffuso -Van der Waals Interazione idrofobica: diffusa nel citoplasma

11 IUSS Dr. A. Orlandi Drug interactions Negli enzimi, i farmaci possono agire come: Inibitori competitivi: competono con il substrato per legarsi al sito attivo Inibitori non competitivi: si legano ad un sito diverso da quello attivo (sito allosterico) riuscendone a modificare le interazioni con il substrato

12 IUSS Dr. A. Orlandi Esempi Omeoprazolo (Losec, AZ): inibitore della pompa protonica per la prevenzione del relapse nell esofagite da riflusso Captoril (Capoten, BMS): inibitore ACE per il trattamento dell ipertensione Imanitib mesylate (Gleevec, Novartis): inibitore della tyrosine kinase per il trattamento della leucemia cronica mieloide Sertraline (Zoloft, Pfizer): inibitore selettivo della serotonina per il trattamento della depressione

13 IUSS Dr. A. Orlandi Principali classi di recettori G protein coupled receptors (GPCR) : classe principale, coinvolta nelle patologie: Asma Ipertensione Infiammazioni Cancro CNS 30% dei farmaci agisce su questo recettore Ci sono circa 1000 GPCRs, a solo 50 di loro corrisponde

14 IUSS Dr. A. Orlandi G protein coupled receptor

15 IUSS Dr. A. Orlandi Ion channel receptors Classe importante, coinvolta nelle patologie : Cardiovascolari Ipertensive CNS - 30% dei farmaci agisce su questo recettore - Ci sono circa 1000 GPCRs, a solo 50 di loro corrisponde Ligand gated (synaptic transmitters) Voltage gated

16 IUSS Dr. A. Orlandi Fasi dello sviluppo di un farmaco Drug discovery Targets & receptors Small molecules drugs Large molecules Drug development Farmacodinamica Farmacocinetica Tossicologia Sviluppo chimico Sviluppo farmaceutico Sviluppo analitico cGLP compliance Clinical Trials Studi clinici cGCP compliance Produzione cGMP compliance Immissione in commercio Requisiti regolatori

17 IUSS Dr. A. Orlandi Discovery di piccole molecole (MW< 500 Da) Irrational approach Raccolta di prodotti naturali Estrazione per lo screening Creazione Lead Compound Ottimizzazione 1-5 Kg materiale (piante, animali) Biodiversità Rispetto regole 1-5 Kg materiale (piante, animali) Biodiversità Rispetto regole Estrazione con alcool Tannino e clorofilla rimossi Estrazione con alcool Tannino e clorofilla rimossi

18 IUSS Dr. A. Orlandi Irrational approach Norme per la protezione della biodiversità Convention on Biological Diversity (CBD, 1993) Permesso precedente la raccolta di campioni ABA (Access and Benefit-Sharing Agreement) Si stabiliscono le regole per l osservazione, lo sviluppo e la condivisione dei vantaggi derivanti dall uso dei prodotti naturali Deve essere dichiarato in anticipo come si intendono sfruttare i prodotti raccolti Se l ABA non è rispettato, i brevetti derivanti dai principi attivi estratti sono invalidati

19 IUSS Dr. A. Orlandi Irrational approach Esempi Uno dei primi inibitori ACE (teprotide) fu isolato dal veleno di una vipera del Sud America Le tetracicline sono antibiotici derivati dai batteri il cui meccanismo d azione prevede il legame ai ribosomi batterici impedendo la sintesi proteica. La clorotetraciclina fu isolata dal Streptomicies aureofaciens, dallo Streptomicies rimosus si ricavò l ossitetraciclina

20 IUSS Dr. A. Orlandi Irrational approach Screening Per trovare il composto che, legandosi selettivamente al recettore, riesce ad influire sulla malattia si sottopongono a valutazione (screening) centinaia di migliaia di composti. Ogni volta che viene riscontrata un interazione con il recettore, si parla di HIT Il Lead più promettente viene ottimizzato per migliorarne le proprietà chimico-fisiche, farmacocinetiche, tossicologiche prima degli studi clinici

21 IUSS Dr. A. Orlandi Lab automation & robotics HTS e UHTS I reagenti per il test sono o depositati sul vassoio O aggiunti come liquidi Il piatto può essere incubato L interazione viene evidenziata dall emissione di un segnale (radioattività, fluorescenza, luminescenza)

22 IUSS Dr. A. Orlandi HTS & UHTS Fattori importanti: - Robotica per dispensare i reattivi (10 -9 a L), ink jet technology -I-I test devono essere specifici e sensibili -V-Varie tipologie di test: cell based, enzyme based, binding -C-Cell based importanti per le informazioni su biodisponibilità, citotossicità, meccanismo biochimico


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