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APOPTOSI (I) E la morte cellulare programmata (origina dal nucleo), la ritroviamo in numerosi meccanismi fisiologici e patologici: - eliminazione di cellule.

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1 APOPTOSI (I) E la morte cellulare programmata (origina dal nucleo), la ritroviamo in numerosi meccanismi fisiologici e patologici: - eliminazione di cellule nell embriogenesi, per es. nella formazione del lume intestinale - eliminazione di cellule al ridursi di uno stimolo ormonale, es. nei tessuti estrogeno-sensibili del sistema riproduttivo femminile. - selezione clonale dei linfociti per l induzione di tolleranza al self durante lo sviluppo - eliminazione di cellule in tessuti ad elevata velocita di ricambio, per es. le cellule epiteliali di rivestimento dell intestino

2 APOPTOSI (II) La morte cellulare programmata la ritroviamo in numerosi meccanismi fisiologici e patologici: -uccisione di cellule infettate da virus da parte dei linfociti T citotossici -eliminazione di cellule portatrici di danni al DNA per infezione, irradiazione o agenti citotossici -eliminazione di cellule neoplastiche nei tumori -morte di cellule nervose in malattie neurodegenerative (malattia di Alzheimer).

3 APOPTOSI (IV) L apoptosi puo essere iniziata: - dall attivazione di un recettore di membrana causanti una cascata di segnali che attiva le caspasi (induzione da citochine mediata dal recettore per il fattore di necrosi tumorale, TNFR) - dalle vie del danno: - alterazione della membrana mitocondriale (aumento dei livelli di calcio libero nel citoplasma, danno da radicali liberi, anossia cellulare, morte cellulare mediata dalle perforine rilasciate dai linfociti T citotossici) - danno irreparabile del DNA (sistema p53-p73): danno da radiazioni, agenti chemioterapici antitumorali - danno della membrana cellulare (mediato dall attivazione della sfingomielinasi e conseguente generazione di ceramide): danno da radiazioni, radicali liberi.

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8 PTPC= complesso dei pori di transizione della permeabilita AIF: Apoptosis Inducing Factor

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10 APOPTOSI (V): regolazioni (I) L apoptosi viene finemente regolata. -Bilancia delle proteine appartenenti alla famiglia Bcl-2. -Bid, bad, bax,…: significato pro-apoptotico -Bcl-2, Bcl-x,……: significato anti-apoptotico Che stabilisce, in ultima analisi, l apertura o la chiusura dei pori mitocondriali. Anche tramite splicing alternativo (che origina prodotti di diversa potenza) e tramite modificazioni post-traduzionali (ad es. cambiamento della forma della molecola – Bax).

11 (cromatina addensata, bolle citoplasmatiche)

12 TECNICA TUNEL TUNEL usa la Terminal deoxynucleotidyl Transferase per catalizzare il legame con dUTP coniugata con fluoresceina isotiocianato (FITC) alle rotture a doppio filamento del DNA (rivelazione della frammentazione del DNA mediante marcatura terminale di dUTP catalizzata da TdT -> TUNEL). Fixed cells were washed in PBS and permeabilized for 2 minutes on ice in 0.1% Triton X-100, 0.1% sodium citrate. Then cells are washed, resuspended in 50µl of TUNEL reaction mixture (Boehringer Mannheim), containing dUTP-FITC and TdT, and incubated for 60 minutes at 37° in the dark. After that, the samples were washed and resuspended in 2µg/ml propidium iodide (PI) and RNAse for at least two hours before the analysis. Flow cytometric analyses were performed using a FACSORT (Becton Dickinson), detecting dUTP-FITC with channel FL1

13 Necrosi: morte dal citoplasma Necrosi. Patogenesi: carenza ATP, aumento concentrazione calcio, danno del citoscheletro, metaboliti reattivi dell ossigeno, danno delle membrane.

14 Danno cellulare subletale: fegato di alcolista. V = vacuolo grasso


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