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La trombosi arteriosa: cosa deve sapere il medico non specialista. Il ruolo del cardiologo Renato Rosiello Laboratorio di Cardiologia Interventistica U.O.

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1 La trombosi arteriosa: cosa deve sapere il medico non specialista. Il ruolo del cardiologo Renato Rosiello Laboratorio di Cardiologia Interventistica U.O. di Cardiologia Azienda Ospedaliera Carlo Poma Mantova

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3 Tombosi arteriosa Il comune denominatore in tutti i pazienti ricoverati per SCA è un evento coronarico o tromboembolico nel quale gioca un ruolo determinante la trombosi: la rottura di una placca aterosclerotica, lattivazione della cascata emocoagultiva e delle piastrine e la conseguente formazione di un trombo

4 Ruolo delle piastrine e della fibrina nella instabilizzazione di placca Fibrinolytic ineffective Antiplatelet effective Platelet-Rich Thrombus Antiplatelet Effective Fibrinolytic Ineffective Unstable Angina Platelets Platelet-Fibrin Thrombus Antiplatelet Effective Fibrinolytic Effective Acute MI Fibrin

5 Adhesion Activation Aggregation Meadows et al. Circulation Res. 2007;100: Platelet vWF Receptor (GP1b) Intact Endothelium Endothelial Damage Collagen vWF (Α 2 β 3 Integrin) Platelet Collagen Receptor (GPIa) TXA 2 ADP aspirin ticlopidine clopidogrel prasugrel ticagrelor TXA 2 Receptor ADP (P2Y 12 ) Receptor Abciximab, eptifibatide, tirofiban GP IIb/IIIa Receptor GP = glycoprotein; vWF = von Willebrand factor; ADP = adenosine diphosphate; TX = thromboxane. Targets della trombosi mediata dalle piastrine

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22 Quale trattamento I cardini del trattamento per le SCA Terapia con anticoagulanti, trombolitici ed antiaggreganti piastrinici Terapia complessa che utilizza vari farmaci la cui azione è specifica per un particolare punto della cascata della coagulazione

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41 Terapia antiaggregante combinata Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death) at 30 months by category inclusion criteria Bhatt al. N Engl J Med 2006

42 Major Adverse Cardiac Events Duplice antiaggregazione dopo impianto di stent coronarici ticlopidina vs clopidogrel Bhatt et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:9-14

43 Duplice antiaggregazione dopo impianto di stent coronarici ticlopidina vs clopidogrel Moussa CIRC M ller CIRC Bertrand CIRC (CLASSICS) Taniuchi CIRC (TOPPS) Studio clopidogrel ticlopidina p value NECESSITA DI SOSPENSIONE DELLA TERAPIA (neutropenia, diarrea, rush etc.)

44 Stent metallici (BMS) Duplice antiaggregazione dopo impianto di stent coronarici Classe I For post-PCI patients receiving a BMS, dual antiplatelet therapy should be given for a minimum of 1 month given for a minimum of 1 month (level of Evidence: A) ACC/AHA 2007 PCI Guidelines update

45 Stent medicati (DES) Il problema della trombosi tardiva Duplice antiaggregazione dopo impianto di stent coronarici NEI TRIALS RANDOMIZZATI LINCIDENZA CUMULATIVA AD UN FOLLOW-UP DI 9-12 MESI = 0.7 – 1.2% NEI REGISTRI REAL WORLD, PIÙ RAPPRESENTATIVI DELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA, LINCIDENZA E 2-3 VOLTE SUPERIORE Kaul S et al. JACC 2007

46 PCI Guidelines 2005 Classe I In patients who have undergone PCI, clopidogrel 75 mg daily should be given for at least 3 months after sirolimus stent implantation, and 6 months after paclitaxel stent implantation, and ideally up to 12 months in patients who are not at high risk of bleeding. (Level of Evidence: B) PCI Guidelines UPDATE 2007 Classe I For all post-PCI stented patients receiving a DES, clopidogrel 75 mg daily should be given for at least 12 months if patients are not at high risk of bleeding. (Level of Evidence: B) Durata della duplice antiaggregazione dopo impianto di stent medicati ACC/AHA PCI Guidelines

47 For patients with clinical features associated with stent thrombosis, such as renal insufficiency, diabetes, or procedural characteristics such as left main, bifurcating left main, single patent coronary vessel, multiple stents or treatment of a bifurcation lesion, extended DAT beyond 1 year may be reasonable. Durata della duplice antiaggregazione dopo impianto di stent medicati ACC/AHA 2007 PCI Guidelines update

48 Durata della duplice antiaggregazione dopo impianto di stent medicati J Cardiovasc Med 2007;8: In patients with coronary anatomy who are at very high risk of fatal stent thrombosis (left main, last remaining vessel), the antiplatelet thetapy with ASA and a tienopyridine following DES implantation should be permanent, until different scientific evidence become available

49 Clopidogrel and Prasugrel Formazione dei metaboliti attivi Pro-drug Pre-hepatic metabolism Esterases in blood (? Small intestine) Hepatic Metabolism Cytochrome P450 Prasugrel Clopidogrel Active Metabolite HOOC * HS N N O O F F N N S S O O Cl O O CH 3 C C HOOC * HS N N O O Cl OCH 3 N N S S O O Cl O O CH 3 C C N N S S O O F F O O N N S S O O C C H H 3 3 C C O O F F O O 85% Inactive Metabolites Esterases in blood

50 Inibizione dellaggregazione piastrinica Prasugrel vs Clopidogrel p < vs. Clop 300 mg, 600 mg and 75 mg p < vs. Clop 300 mg/75 mg Inhibition of Platelet Aggregation (%) Loading DoseMaintenance Doses * * * * * * * * ** * * * Days Time Day 1, Hours Clop Pras 60 mg 10 mg 300 mg 600 mg Payne et al., Am J Cardiol 2006; 98 (Suppl 7):14 75 mg

51 Main Trial - Cumulative Incidence of Primary Endpoint and TIMI Major Bleeds Clopidogrel - Prasugrel Days after Randomization Key Safety: Non-CABG TIMI Major Bleed Primary Efficacy: CV Death, Nonfatal MI, Nonfatal Stroke P = 0.03 P < Wiviott S et al. NEJM 2007;357: Prasugrel vs Clopidogrel TRITON-TIMI 38

52 Timing of Benefit (landmark analysis) Prasugrel Clopidogrel P=0.01 Prasugrel Clopidogrel P=0.003 Primary Endpoint: CV Death/ Nonfatal MI/ Nonfatal Stroke LOADING DOSEMAINTEINANCE DOSE Prasugrel vs Clopidogrel TRITON-TIMI 38 Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

53 TIMI 38 stent analysis Stent Thrombosys: (N=12844) % of Subjects 1 year: 1.06 vs 2.15% HR 0.48 [ ], P< % 1.13% 52% DAYS CLOPIDOGREL PRASUGREL Wiviott ACC 2008

54 Ticagrelor (AZD 6140): an oral reversible P2Y 12 antagonist Ticagrelor is a cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP) OH OH O OH N F S N H N N N N F Direct acting Not a prodrug; does not require metabolic activation Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y 12 receptor Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel Reversibly bound Degree of inhibition reflects plasma concentration Faster offset of effect than clopidogrel Functional recovery of all circulating platelets

55 8,688 8, Cumulative incidence (%) Clopidogrel Ticagrelor HR 0.88 (95% CI 0.77–1.00), p=0.045 No. at risk Clopidogrel Ticagrelor 9,291 9,333 8,875 8,942 8,763 8,827 Days after randomisation Clopidogrel Ticagrelor ,688 8,673 8,286 8,397 6,379 6,480 Days after randomisation HR 0.80 (95% CI 0.70–0.91), p< ,437 8,543 6,945 7,028 4,751 4,822 Ticaglelor vs clopidogrel PLATO Primary efficacy endpoint over time (composite of CV death, MI or stroke) Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:

56 Single Antiplatelet Rx PlaceboAPTC CURETRITON-TIMI 38 DAT Higher IPA +60% +38% +32% -22% -20% -19% ASA ASA+ Prasugrel Reduction In Ischemic Events Increase in Major Bleeds ASA+ Clopidogrel Antiaggreganti piastrinici nel paziente cardiovascolare ad alto rischio NET CLINICAL BENEFIT

57 Linee guida ESC trattamento della FA Aspirina 325 mg/die –Età < 60 anni senza malattia cardiaca –Età < 60 anni con malattia cardiaca ma senza fattori di rischio per ictus: scompenso cardiaco, EF < 35%, ipertensione arteriosa –Età > 60 anni senza fattori di rischio* Anticoagulanti orali –Età 60 anni con diabete o pregresso by- pass aorto-coronarico (INR 2.0) –Età 75 anni (INR 2.0) –Scompenso cardiaco ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006

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60 Conclusioni Nonostante una terapia medica aggressiva abbia sostanzialmente modificato la storia naturale della CAD, la possibilità di una simile terapia medica esiste anche per la prevenzione primaria. È importante che il rapporto costo/beneficio per popolazioni potenzialmente eleggibili venga valutato per ogni specifico trattamento. Se ciò non avvenisse potrebbe accadere che 200 soggetti senza storia di CAD debbano ingerire compresse (effetti tossici?) per un periodo di 5 anni, allo scopo di evitare la morte coronarica di uno di loro.


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