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Cause di vulnerabilità: 1. Funzione prioritaria 2. Organizzazione strutturale 3. Funzione escretoria TOSSICOLOGIA EPATICA.

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1 Cause di vulnerabilità: 1. Funzione prioritaria 2. Organizzazione strutturale 3. Funzione escretoria TOSSICOLOGIA EPATICA

2 Anatomicamente è suddiviso in lobuli esagonali orientati attorno alle vene epatiche terminali (vene centrali) Allangolo del lobulo si trova il tratto portale, formato da: 1. un ramo della vena porta 2. unarteriola epatica 3. un dotto biliare TOSSICOLOGIA EPATICA

3 Il lobulo è suddiviso in tre regioni: 1. Centrolobulare 2. Mediozonale 3. Periportale TOSSICOLOGIA EPATICA

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5 Il concetto di acino viene preferito come unità funzionale ed è suddiviso anchesso in tre zone che coincidono con quelle del lobulo. TOSSICOLOGIA EPATICA

6 Il sangue che entra nellacino proviene per il 60-70% dalla vena porta (povero di ossigeno) e per il 30-40% dallarteria epatica (ossigenato) TOSSICOLOGIA EPATICA

7 La concentrazione di ossigeno è di: 9-13% nella zona 1 4-5% nella zona 3 TOSSICOLOGIA EPATICA

8 Gli epatociti della zona 1, ricchi in mitocondri, hanno le seguenti funzioni: 1. Ossidazione degli acidi grassi 2. Gluconeogenesi 3. Detossificazione dellamoniaca a urea TOSSICOLOGIA EPATICA

9 Nella zona 1 vi è una elevata concentrazione in Glutatione ridotto Nella zona 3 vi è una elevata attività del Citocromo P-450, in particolare dellisoforma 2E1 TOSSICOLOGIA EPATICA

10 I sinusoidi sono canali tra le corde degli epatociti ove il sangue percola fino alla vena epatica terminale. TOSSICOLOGIA EPATICA

11 Tre sono i tipi di cellula più importanti: 1. Cellule endoteliali 2. Cellule di Kupfer 3. Cellule di Ito TOSSICOLOGIA EPATICA

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13 CELLULE ENDOTELIALI Sono fondamentali come scavenger delle lipoproteine e delle proteine denaturate. Secernono citochine. TOSSICOLOGIA EPATICA

14 CELLULE DI KUPFER Sono macrofagi stanziali e costituiscono l80% dei macrofagi non circolanti dellorganismo. Sono presenti nel lumen dei sinusoidi e la loro funzione primaria è di ingerire e degradare materiale particolato. Sono una fonte di citochine e possono agire come cellule presentanti antigeni. TOSSICOLOGIA EPATICA

15 CELLULE DI ITO Sono note anche come cellule del grasso e cellule stellate e sono localizzate nello spazio di Disse tra le cellule endoteliali e gli epatociti. Sintetizzano il collagene e sono il sito di maggior immagazzinamento di vitamina A dellintero organismo. TOSSICOLOGIA EPATICA

16 FORMAZIONE DELLA BILE La bile è un fluido che contiene: acidi grassi glutatione fosfolipidi colesterolo bilirubina anioni organici, proteine, metalli TOSSICOLOGIA EPATICA

17 FORMAZIONE DELLA BILE Gli epatociti iniziano il processo trasportando gli acidi biliari, il glutatione e altri soluti nel lumen canalicolare, spazio formato da regioni specializzate della membrana plasmatica tra epatociti adiacenti. TOSSICOLOGIA EPATICA

18 FORMAZIONE DELLA BILE I canalicoli formano canali tra gli epatociti che mettono in connessione con una serie di canali o dotti più larghi nel fegato. I dotti biliari extraepatici sfociano nel dotto comune biliare. TOSSICOLOGIA EPATICA

19 FORMAZIONE DELLA BILE La bile può essere immagazzinata e concentrata nella colecisti prima di essere secreta nel duodeno. La colecisti è assente in alcune specie di mammiferi quali: ratto cavallo balena TOSSICOLOGIA EPATICA

20 FORMAZIONE DELLA BILE Trasportatori sono presenti nei sinusoidi e sulle membrane canalicolari degli epatociti e sono responsabili dellaccumulo di acidi biliari e bilirubina dal sangue e della loro secrezione nel lumen canalicolare. Processi attivi sono determinanti per lingresso di altri importanti costituenti della bile. TOSSICOLOGIA EPATICA

21 FORMAZIONE DELLA BILE Metaboliti dei leucotrieni, fosfolipidi, estrogeni e molti farmaci sono trasportati attraverso la membrana canalicolare da proteine note come: Multiple Organic Anion Transporter (MOAT) Multi-drug-resistant (MDR) P-glicoproteins TOSSICOLOGIA EPATICA

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23 FORMAZIONE DELLA BILE Fluidi e anioni entrano nella bile per diffusione paracellulare, transcitosi e endocitosi. I metalli sono escreti nella bile da una serie di processi (non tutti noti) e lescrezione biliare è importante nellomeostasi di Cu, Mn, Fe, Zn, Au, Al e Hg. TOSSICOLOGIA EPATICA

24 FORMAZIONE DELLA BILE meccanismi di escrezione nella bile dei metalli: 1. Passaggio attraverso la membrana sinusoidale per diffusione facilitata o endocitosi mediata da recettori 2. Immagazzinamento mediante proteine leganti o lisosomi 3. Secrezione nei canalicoli via lisosomi, meccanismi accoppiati al glutatione o specifici trasportatori della membrana canalicolare TOSSICOLOGIA EPATICA

25 CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA Popper & Schaffner, Alterazioni epatocellulari senza reazione infiammatoria (Tipo I: necrosi e steatosi) 2. Colestasi intraepatica (Tipo II) 3. Necrosi epatica con reazione infiammatoria (Tipo II: epatite virale) 4. Non classificate 5. Epatocarcinoma TOSSICOLOGIA EPATICA

26 LINEE GUIDA EPATOTOSSICITA DA FARMACI E SOSTANZE CHIMICHE U.S. Public Health Service 1979 Tipo I:prevedibile dose e tempo dipendente presente nella maggior parte degli esposti riproducibile nellanimale Tipo II:non prevedibile indipendente dal tempo e dalla dose sporadica non riproducibile nellanimale TOSSICOLOGIA EPATICA

27 TIPI DI DANNO EPATICO 1. STEATOSI 2. MORTE DELLEPATOCITA 3. COLESTASI CANALICOLARE 4. DANNO DEI DOTTI BILIARI 5. CIRROSI 6. DISORDINI VASCOLARI 7. TUMORI

28 MECCANISMI DI DANNO ZONALE sostanzameccanismospiegazione Zona 1 sovraccarico di Feperossidazione lipidica zona 1 contiene più Fe della zona 3 alcool allilicoossidazione ad acroleinazona 1 contiene più O 2 Zona 3 CCl 4 attivazione da parte del zona 3 ha più Cit. P-450 Cit. P-450 a radicale liberoe meno O 2 CCl 3 Acetaminofenesbilanciamento tra attivazionezona 3 ha più Cit. P-450 Cit. P-450 e detossificazionee meno GSH del GSH TOSSICOLOGIA EPATICA

29 radicale superossido catalasi H 2 O 2 2H 2 O + O 2 + 2H + H 2 O 2 + O 2 GSH perossidasi ROOH + 2 GSH ROH + H 2 O + GSSG Reazione di FENTON Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH + OH - radicale idrossilico

30 TOSSICOLOGIA EPATICA STEATOSI Viene definita come un aumento del contenuto in lipidi maggiore del 5% del peso 1. Eccesso di grassi liberi veicolati al fegato 2. Interferenza col ciclo dei trigliceridi 3. Aumento della sintesi o esterificazione degli acidi grassi 4. Riduzione nella ossidazione degli acidi grassi 5. Riduzione nella sintesi di apoproteine 6. Diminuzione della sintesi o secrezione di VLDL

31 TOSSICOLOGIA EPATICA MORTE DELLEPATOCITA Necrosi rigonfiamento cellulare rottura cellulare disintegrazione nucleare diffusione di cellule infiammatorie Apoptosi restringimento cellulare frammentazione nucleare formazione di corpi apoptotici assenza di infiammazione segue

32 TOSSICOLOGIA EPATICA MORTE DELLEPATOCITA La morte dellepatocita può avvenire con aspetto: 1. Focale: caratterizzata da una distribuzione randomizzata di singoli epatociti o piccoli cluster di epatociti morti 2. Zonale: predominante in zona 1 (periportale) o 3 (centrolobulare) 3. Panacinare: morte massiva di epatociti con pochi sopravvisuti segue

33 TOSSICOLOGIA EPATICA COLESTASI CANALICOLARE Definita come: 1. riduzione nel volume della bile 2. ridotta secrezione di specifici soluti nella bile

34 TOSSICOLOGIA EPATICA DANNO DEI DOTTI BILIARI (COLESTASI COLANGIODISTRUTTIVA) 1. Rigonfiamento dellepitelio biliare 2. Presenza di detriti di cellule danneggiate nel lumen duttale 3. Infiltrazione di cellule infiammatorie dal tratto portale segue

35 TOSSICOLOGIA EPATICA DANNO DEI DOTTI BILIARI (COLESTASI COLANGIODISTRUTTIVA) La somministrazione cronica di tossine che causano distruzione dei dotti biliari può portare alla loro proliferazione e alla fibrosi con esito in cirrosi biliare. Altro possibile effetto è la perdita di dotti biliari, nota come sindrome del dotto biliare evanescente. segue

36 TOSSICOLOGIA EPATICA DANNO DEI DOTTI BILIARI (COLESTASI COLANGIODISTRUTTIVA) Un caso celebre è quello noto come ittero di Epping, villaggio inglese, i cui abitanti hanno consumato prodotti provenienti da suolo contaminato con dianilina di metilene, composto usato per la produzione di resine epossidiche

37 TOSSICOLOGIA EPATICA CIRROSI E lesito terminale di un danno cronico nel quale un esteso tessuto fibroso (collagene) viene depositato come risposta allinsulto diretto o allinfiammazione. E quindi la presenza massiva di tessuto cicatriziale attorno a noduli formati da epatociti rigenerati. E irreversibile.

38 TOSSICOLOGIA EPATICA DISORDINI VASCOLARI Possono essere interessati i sinusoidi o i grandi vasi. Sinusoidi: allargamento delle finestre con intrappolamento degli eritrociti in esse o nello spazio di Disse. Conseguenza: infarcimento epatico con ipoafflusso periferico. segue

39 TOSSICOLOGIA EPATICA DISORDINI VASCOLARI Altre forme: malattia veno-occlusiva che risulta dalla ostruzione non trombotica delle venule epatiche terminali o delle vene intraepatiche più piccole. Un potenziale aspetto della patogenesi è la distruzione dellendotelio delle venule epatiche.

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41 TOSSICOLOGIA EPATICA TUMORI 1. a carico degli epatociti 2. a carico dei sinusoidi 3. epatocarcinoma androgeni e aflatossine 4. angiosarcoma CVM, arsenico, torio

42 TOSSICOLOGIA EPATICA SteatosiCCl 4, etanolo, ac. valproico Morte cellulare acetaminofene, Cu, DMF, etanolo, Fe, microcistina Colestasi canalicolare cloropromazina, ciclosporina A, 1,1,- dicloretilene, estrogeni, etanolo, Mn, falloidina Danno dei dotti biliari ANIT ( -naftilisotiocianato), dianilina di metilene CirrosiAs, etanolo, vitamina A Disordini vascolariAs, dacarbazina, microcistina Tumoriaflatossine, androgeni, torio, CVM

43 TOSSICOLOGIA EPATICA MECCANISMI DI COLESTASI 1. Falle nelle giunzioni paracellulari: queste forniscono una notevole barriera (carica) alla diffusione di soluti tra sangue e lumen canalicolare, mentre acqua e piccoli ioni diffondono liberamente. -Naftilisotiocianato (ANIT) causa falle nelle giunzioni

44 ANITfalloidina colchicinaciclosporina A Mn

45 TOSSICOLOGIA EPATICA MECCANISMI DI COLESTASI 2. Rottura della struttura o 3. dellintegrità funzionale del citoscheletro: interferenze nella formazione della bile diminuendo la velocità e la forza di contrazione canalicolare o la velocità di transcitosi attorno agli epatociti. Falloidina (2) si lega ai microfilamenti dellactina del citoscheletro e rallenta la contrazione canalicolare in maniera dose-dipendente. Colchicina (3) inibisce la polimerizzazione della tubulina nei microtubuli, inibisce la secrezione di proteine nella bile, diminuendo la transcitosi microtubulo-dipendenti delle vescicole.

46 ANITfalloidina colchicinaciclosporina A Mn

47 TOSSICOLOGIA EPATICA MECCANISMI DI COLESTASI 4. Inibizione dei trasportatori coinvolti nella formazione della bile. Ciclosporina A causa inibizione del trasporto con aumento degli acidi grassi e della bilirubina nel siero e riduzione del flusso biliare. 5. Concentrazione di forme reattive di sostanze tossiche nellarea pericanalicolare. I canalicoli sono ricchi in Cit. P.-450, ma poveri in GSH e GST con sbilanciamento tra bioattivazione e detossificazione. Mn, 1,1,-Dicloroetilene, Diclofenac

48 ANITfalloidina colchicinaciclosporina A Mn

49 TOSSICOLOGIA EPATICA MECCANISMI DI COLESTASI Sono possibili anche più meccanismi contemporaneamente: Cloropromazina altera sia la contrattilità canalicolare (2) sia il trasporto attivo di acidi grassi (4) Estrogeni alterano il trasporto degli acidi grassi per effetto sulle membrane dei sinusoidi, inclusa la riduzione della Na/K ATPasi e modificano la componente lipidica della membrana plasmatica. Riducono il numero dei trasportatori degli acidi biliari.

50 TOSSICOLOGIA EPATICA ATTIVAZIONE DELLE CELLULE SINUSOIDALI La risposta agli effetti acuti di numerose tossine può essere modificata dalla precedente esposizione ad altre sostanze con effetto sui sinusoidi. La tossicità dellacetaminofene potrebbe essere aumentata o diminuita da sostanze che attivano o inattivano le cellule di Kupfer. Allo stesso modo, la vitamina A causa un importante aumento della necrosi epatica indotta dal CCl4 attraverso il rilascio di specie reattive dellossigeno. Sostanze tossiche potrebbero stimolare la produzione di collagene da parte delle cellule di Ito.

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52 INDUZIONE ENZIMATICA Effetto sullattività degli enzimi microsomiali da parte di alcune sostanze xenobiotiche. Consiste in una aumentata attività di tali enzimi con aumentato metabolismo delle sostanze endogene e xenobiotiche.

53 INDUZIONE ENZIMATICA RECETTORE DI INDUZIONE: prodotto di un gene regolatore che, combinandosi con una molecola a basso P.M. dà inizio allespressione di un altro gene che controlla la biosintesi dellenzima

54 INDUZIONE ENZIMATICA Leffetto degli induttori enzimatici può essere: POLIVALENTE DDT, fenobarbital (in grado di indurre una vasta gamma di enzimi) SELETTIVO benzopirene (in grado di indurre il metabolismo di sostanze della stessa classe)

55 INDUZIONE ENZIMATICA Toluene, Xilene DDT, Aldrin, Dieldrin TCDD Benzopirene, Metilcolantrene Bifenilipoliclorurati Fenilbutazone Fenobarbital Etanolo (effetto cronico) Difenilidantoina

56 INDUZIONE ENZIMATICA TEST in vivo sullanimale: 1. sleeping time (tempo di sonno indotto dal fenobarbital) 2. tempo di paralisi indotto dalla zoxazolamina normale730 minuti fenilbutazone307 minuti fenobarbital102 minuti benzopirene17 minuti

57 INDUZIONE ENZIMATICA TEST in vivo sulluomo: 1. dosaggio 6-ß-idrossicortisolo urinario (aumentato) 2. dosaggio acido D-glucarico urinario (aumentato) 3. dosaggio attività GGT sierica (aumentata) 4. Determinazione dellemivita dellantipirina (ridotta)

58 INDUZIONE ENZIMATICA TEST in vitro sullanimale: 1. dosaggio delle attività enzimatiche microsomiali (idrossilazione dellanilina per i substrati di tipo II, demetilazione dellaminopirina per i substrati di tipo I) 2. dosaggio attività citocromo P-450 dopo somministrazione di induttori

59 INIBIZIONE ENZIMATICA Effetto opposto a quello dellinduzione enzimatica.

60 INIBIZIONE ENZIMATICA SKF 525 A (ß-dietilaminoetildifenilpropilacetato) Tetracloruro di carbonio (attivivazione suicida) Ozono Monossido di carbonio Metalli (Cd, Co, Pb, Se) Etanolo (effetto acuto) Desmetilimipramina


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