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La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate allinfezione da HPV Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità Torino, 20 Giugno.

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Presentazione sul tema: "La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate allinfezione da HPV Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità Torino, 20 Giugno."— Transcript della presentazione:

1 La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate allinfezione da HPV Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità Torino, 20 Giugno 2008

2 Contenuti della presentazione I vaccini contro lHPV: efficacia, immunogenicità e sicurezza. Le strategie vaccinali: criteri e scelte in Italia e allestero. Le attività di ricerca in corso.

3 Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (VLP Virus-like Particles) + Adiuvanti

4 Vaccini preventivi contro lHPV Gardasil (Merck) Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11) Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi) Adiuvante: alluminio autorizzato per luso (FDA, EMEA) registrato in Italia Cervarix (GlaxoSmithKline) Vaccino bivalente (tipi 16/18) Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®) autorizzato per luso (EMEA) registrato in Italia

5 Come si valuta lefficacia dei vaccini contro lHPV? Endpoint clinici: CIN1 CIN 2-3 HPV+ carcinoma della cervice Endpoint virologici: infezione incidente Infezione persistente presenza di genotipi specifici nelle lesioni cliniche Endpoint immunologici tassi di sieroconversione medie geometriche dei titoli anticorpali

6 GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/1 prevenzione: 1.della displasia di alto grado del collo dellutero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dellutero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 2.delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 3.delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

7 GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/2 Lindicazione è basata sulla dimostrazione di: efficacia e immunogenicità di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Lefficacia protettiva non è stata valutata nei maschi Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

8 CERVARIX: Indicazioni terapeutiche/1 prevenzione: della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente all HPV 16 e 18. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

9 CERVARIX : Indicazioni terapeutiche/2 Lindicazione è basata sulla dimostrazione di: efficacia e immunogenicità di Cervarix in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 25 anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

10 Fonte: EMEA, Gardasil, Data on file

11 GARDASIL - POPOLAZIONI UTILIZZATE PER LE ANALISI DEGLI STUDI DI EFFICACIA Somministrazione di 3 dosi entro 1 anno dallarruolamento naive (negativi alla PCR e sieronegativi) a HPV 6,11,16,18 allarruolamento e fino ad 1 mese dopo la terza dose (7°mese) assenza di violazioni maggiori dal protocollo Efficacia misurata a partire dalla visita al 7° mese Popolazione Per Protocollo (PPE Per Protocol Efficacy) (tutti gli studi 87% delle donne partecipanti): Fonte: NEJM; May 2007

12 Popolazione Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti) Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino Tutte le donne inizialmente randomizzate Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino. Fonte: NEJM; May 2007

13 EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE PPE – analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni Tipo di HPV Tipo di lesioni 99 (93-100) Lesioni associate con HPV 16 o 18 Efficacia vaccino N. casisoggettiN. casisoggetti Gruppo Placebo (N= ) Gruppo vaccino (N=10.291) Endpoints (95% CI)% CIN 2 CIN 3 Adeno-ca in situ (93-100) 98 (89-100) 100 (31-100) HPV 16 HPV (92-100) 100 (78-100) Fonte: Lancet; June 2007

14 EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO TREAT analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni Fonte: Lancet; June 2007 Tipo di HPV Tipo di lesioni 44 (31-55) Efficacia vaccino N. casisoggettiN. casisoggetti Gruppo Placebo (N= ) Gruppo vaccino (N=10.291) Endpoints (95% CI)% CIN 2 CIN 3 Adenoca in situ (34-62) 39 (21-53) 54 (< 0-86) HPV 16 HPV (28-54) 81 (59-92) Lesioni associate con HPV 16 o 18

15 EFFICACIA (%) DI GARDASIL SULLE LESIONI ASSOCIATE A HPV 16 o 18 follow-up a 4 anni STUDIO FUTURE II Fonte: modificata da NEJM % 44% 100% 57% 97% 45% 100% 28% 97% 42% 100% 79% Per protocol populationIntention to treat population Lesioni associate con HPV 16 o 18 CIN 2CIN 3 Adenoca in situ HPV 16HPV 18

16 Efficacia del Gardasil per lesioni associate con qualunque tipo di HPV (intention to treat e per protocol popoulation) - FUTURE II Lesioni associate con ogni tipo di HPV – Per protocol population 17 (1-31) Efficacia vaccino N. casisoggettiN. casi soggetti Gruppo Placebo (N= 6080) Gruppo vaccino (N=6087) Lesioni associate con ogni tipo di HPV – Intention to treat population (95% CI)% (4-44) Fonte: NEJM 2007

17 Fonte: EMEA, Cervarix, Data on file

18 Cervarix: Valutazione di efficacia Analisi pre-specificata (circa l80% dei soggetti arruolati) Donne –negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici, prima di iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese dopo la terza dose –almeno una dose di vaccino –citologia negativa allarruolamento –assenza di violazioni maggiori dal protocollo Analisi post-hoc In caso di lesione CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV: –sono stati valutati i tipi di HPV presenti al momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli eventualmente presenti in precedenti prelievi. –le lesioni CIN 2+ sono state attribuite al tipo di HPV presente nei prelievi precedenti la diagnosi. Fonte: Lancet; June 2007

19 Efficacia vaccino N. casisoggettiN. casisoggetti Gruppo Placebo (N= 7.838) Gruppo vaccino (N=7.778) Endpoints EFFICACIA DEL CERVARIX NELLA PREVENZIONE DEL CIN2+ E DELLNFEZIONE PERSISTENTE HPV 16/18+ A 15 MESI DI FOLLOW-UP DALLULTIMA DOSE DEL VACCINO (95% CI)% HPV 16 e/o 18 HPV 16 HPV ,4 (53-99) 93,3 (47-100) 83,3 (<0 -100) Cin 2+ Fonte: Paavonen Lancet; June 2007 Infezione persistente a 12 mesi HPV 16 e/o 18 HPV 16 HPV 18 Altri Hpv oncogeni Hpv oncogeni ,9 (48-90) 79,9 (48-94) 66,2 (<0 -94) 27,1 ( ) 38,2 (18-53,7)

20 Gardasil e Cervarix: stime di efficacia 100 ( ) 90 (53-99) mesi anni Bi- valente ** --18 (7-29) 44 (31- 55) 99 ( ) 3 anni anni Quadri- valente * Post hoc Pre- specifi cata ITT, tutti i tipi di HPV ITTPPENon vaccin ate vaccin ate EtàTipo vaccino % efficacia (IC 95%)Follow- up medio Numero partecipanti *Adattato da Ault, 2007** Adattato da Paavonen, 2007

21 Risposta immune allinfezione naturale da HPV Linfezione da HPV non produce viremia Gli HPV che infettano le mucose genitali non causano una risposta immune consistente. A seguito di una infezione naturale solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi serici. La protezione e la durata dellimmunogenicità a seguito di uninfezione naturale non sono note. Si pensa che reinfezioni con lo stesso genotipo siano possibili. linfezione persiste più a lungo nei soggetti immunodepressi.

22 Risposta immune alla vaccinazione contro lHPV I meccanismi di protezione dei vaccini HPV sono poco conosciuti, lattività cruciale per la protezione sembrano essere gli alti livelli di IgG neutralizzanti. I vaccini contro lHPV inducono una risposta anticorpale nella quasi totalità dei soggetti vaccinati I livelli anticorpali a seguito della vaccinazione sono più elevati rispetto a quelli indotti dallinfezione naturale, in tutte le classi di età prese in esame, e sono maggiori nei giovani (<15 anni). Il livello anticorpale minimo per la protezione è sconosciuto

23 END POINT IMMUNOLOGICI PRIMARI Media geometrica di titoli anti HPV 6, 11, 16, 18 un mese dopo la terza dose (7° mese). Proporzione di soggetti che hanno sieroconvertito a ciascuno dei 4 antigeni un mese dopo la terza dose (7° mese). Per i vaccini HPV non è stato ancora identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione. Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

24 Percentuale di sieroconversione allHPV 6, 11, 16, 18 al terzo e al settimo mese dallarruolamento 95 95, , , , ,5 100 HPV6HPV11HPV16HPV18 MESE 3 HPV6HPV11HPV16HPV18 MESE 7 Femmine anniMaschi anniFemmine anni Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

25 Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006

26 Cervarix: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose month 0month 7month 12month 18[M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53] 0% 17% 0% 12% 11% 12% 10% 6% 100% 99% 99.7% 100% Vaccine HPV-16 IgG Placebo IgG % seropositive log (ELU/ml) Months follow up time HPV-001HPV-007 Natural Infection 17 fold higher HPV-16 Harper et al. Lancet 2006; 367:

27 100% 99% 99.7% 100% 10% month 0month 7month 12month 18[M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53] log (ELU/ml) Months follow up time HPV-001HPV-007 0%0% 17% 0% 9% 13% 16% 12% 7% Vaccine HPV-18 IgG Placebo IgG % seropositive Cervarix: : sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose Natural Infection 14 fold higher Harper et al. Lancet 2006; 367: HPV-18

28 EVENTI AVVERSI La percentuale di soggetti che ha riportato un evento avverso è risultata simile tra il gruppo dei vaccinati e quello placebo. Pochi soggetti hanno riportato eventi avversi gravi e le proporzioni sono risultate analoghe tra vaccinati e placebo. Linsorgenza di malattie autoimmuni sistemiche non ha evidenziato differenze nel gruppo dei vaccinati rispetto ai placebo. I decessi avvenuti non sono risultati correlabili al vaccino.

29 Differenza di rischio (95% CI) Placebo N (%) Vaccino N (%) FUTURE II. EVENTI AVVERSI (84.4) 372 (83.0) 275 (61.4) (0.7) 3 (<0.1) 7 (0.1) (77.9) 339 (75.8) 268 (60.0) (0.9) 2 (<0.1) 5 (0.1) 6.5 ( ) 7.2 ( ) 1.4 (-5-7.8) -0.1 ( ) 0 ( ) 0 ( ) Eventi avversi entro 15 giorni n. donne vaccinate con 1 dose n. donne con follow-up completo Soggetti con 1 evento (%) Reazioni locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione Decesso Fonte: NEJM; May 2007

30 1921SAEs reported 19 (5.5%)16 (4.6%)Women with at least 1 SAE Serious adverse events 1910NOCD events reported 18 (5.2%)10 (2.9%)Women with at least 1 NOCD event reported New Onset Chronic Disease (NOCD)* 9865Adverse events reported 81 (23.5%)54 (15.4%) Women with at least 1 adverse event reported Adverse events Placebo N (%) Vaccine N (%) Cervarix: dati di sicurezza Harper et al. Lancet 2006; 367: ATP Safety analysis * Includes (not necesserely occurring): endocrine, muscolosketal, connettive tissue, immune system disorders, metabolism and nutrition, respiratory and thoracic disorder

31 Meta-analisi degli eventi avversi gravi e dei decessi in studi sulla vacinazione profilattica contro le infezioni e le lesioni HPV correlate Fonte: Rambout et al. CMAJ 2007

32 Sorveglianza post-marketing USA Al 4 giugno 2007, distribuite oltre 5 milioni di dosi I dati di farmacovigilanza statunitensi (VAERS) non hanno mostrato segnali di allarme, e non sono state intraprese misure a riguardo. La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali nella sede di iniezione, e vi sono casi dei casi di svenimento dopo liniezione. Per questo, le norme di buona pratica vaccinale prevedono che le persone vaccinate restino per almeno 15 minuti dopo la somministrazione nellambulatorio dove la vaccinazione è stata seguita. Sono stati segnalati tre decessi in associazione temporale con la vaccinazione. Cause decesso: embolia polmonare, miocardite, disturbo della coagulazione. Non vi sono evidenze di unassociazione causale con la vaccinazione.

33 USO IN GRAVIDANZA Non essendo stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici: –1.396 in vaccinate –1.436 nel gruppo placebo di cui: –112 nel gruppo vaccino –115 nel gruppo placebo con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Fonte: NEJM, May 2007; MMWR, March 2007

34 AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI DIMPIEGO Il vaccino non ha mostrato di avere effetto terapeutico. La vaccinazione non sostituisce labituale screening del collo dellutero. Non vi sono dati circa limpiego del vaccino in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. La durata della protezione conferita non è attualmente nota, è stata osservata unefficacia protettiva prolungata per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.

35 LE DOMANDE APERTE CHE NECESSITANO DI RICERCA POST-MARKETING Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo Evidenze di sicurezza derivate dallesperienza di vaccinazione su larga scala Efficacia sul campo nel ridurre lincidenza dei tumori alla cervice e altri tumori HPV -correlati Valutazione della possibile pressione selettiva sui tipi di HPV circolanti Co-somministrazione Impatto sullo screening per la prevenzione secondaria del carcinoma della cervice uterina

36 GARDASIL - RISK MANAGEMENT PLAN Studio del Registro Nazionale Norvegese per valutazione efficacia e immunogenicità a lungo termine. Studio di coorte sugli adolescenti per valutare immunogenicità ed efficacia dal 16° anno di vita Studio di sorveglianza post marketing sulla sicurezza a breve termine (60 giorni dalla vaccinazione) in USA Studio del Registro Nazionale Norvegese sulla sicurezza a lungo termine Estensione dello studio sugli adolescenti sulla sicurezza a lungo termine Durata dellefficacia e necessità di un richiamo Sicurezza Parte dello studio del Registro Nazionale NorvegesePotenziale pressione selettiva Registro delle gravidanze su base volontaria in USA e Francia Studio post-marketing di sorveglianza della sicurezza: Studio osservazionale USA Studio del Registro Nazionale Norvegese Vaccinazione in gravidanza Attività di farmacovigilanza proposteAspetti sulla sicurezza

37 Quali variabili prendere in considerazione nella programmazione di una strategia vaccinale? Importanza della condizione Efficacia del vaccino Sicurezza del vaccino Esistenza di alternative alla vaccinazione Come reagirà la popolazione Come reagiranno i servizi

38 D.G. Prevenzione Sanitaria – Ufficio Malattie Infettive e Profilassi Internazionale Necessaria decisione tempestiva per evitare pratica vaccinale selvaggia percorso condiviso tra Ministero, AIFA e Regioni Istituzione Gruppo di Lavoro: Ministero, Regioni, AIFA, ISS, esperti esterni. Elaborazione di una Raccomandazione condivisa con Coordinamento Interregionale per la prevenzione e principali società scientifiche Presentazione documento condiviso al tavolo dei LEA ed alla Conferenza Stato Regioni. Diffusioni ampia dellaccordo raggiunto ed inizio delle attività di monitoraggio della vaccinazione. Una road-map

39 Agosto 2006: Guida OMS per lintroduzione dei vaccini HPV target prioritario: pre-adolescenti tra 9 e 13 anni target secondari: ragazze tra 14 e 26 anni e i maschi USA, giugno 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni e recupero delle ragazze anni mai vaccinate o che non hanno completato il ciclo vaccinale. Il costo è a carico del cittadino con possibilità di rimborso da parte delleventuale compagnia assicurativa EU, al 15 Aprile 2006: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Francia, Germania e Italia. Strategie di vaccinazione per HPV in USA e EU

40 Status of decision making process on HPV vaccine introduction (as to January 2008) EU + EEA countries Program implemented (7) not yet (14) source: VENICE Recommendation (8)

41 Parere CSS, dell11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni Determinazione AIFA del 28/02/2007: fascia H-RR, gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di vita. Documento sottoposto alla Conferenza Stato Regioni: valutazione compartecipazione spesa per ragazze e donne da 12 a 26 anni Strategia di vaccinazione in Italia

42 Perché le dodicenni? migliore efficacia nella popolazione che non ha ancora iniziato lattività sessuale migliore risposta immunitaria al vaccino limitata esperienza circa leffetto del vaccino in gravidanza; difficoltà di invitare alla vaccinazione le adolescenti e le giovani donne non coinvolte in programmi di prevenzione attiva, e di garantirne ladesione ad un ciclo di 3 dosi; proporre una stima finanziaria dei costi sostenibile da tutte le Regioni (uniformità di accesso gratuito)

43 I punti chiave Vaccinazione delle ragazze nel corso del dodicesimo anno di età Valutare le risorse pubbliche disponibili, limpatto organizzativo e gli adattamenti necessari per essere operativi dal 1 gennaio 2008 Coordinamento delle azioni informazione/formazione operatori informazione cittadini registro delle vaccinate sorveglianza eventi avversi sorveglianza risultati

44 I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

45 Gap conoscitivi sulle strategie vaccinali bisognosi di ricerca post-marketing definizione della popolazione target accettabilità del vaccino capacità di raggiungere le donne socialmente deprivate impatto sulle politiche di screening valutazioni costi-efficacia

46 ATTIVITÀ DI RICERCA FINANZIATE DAL MINISTERO DELLA SALUTE Baseline di incidenza e mortalità per carcinoma della cervice in Italia (Istituto Superiore d Sanità) Prevalenza delle infezioni da HPV in donne anni (Agenzia di Sanità Pubblica Regione Lazio) Prevalenza delle infezioni da HPV in donne anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino) Fattibilità dellofferta vaccinale (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino) Indagine conoscenza, attitudine e pratica sulla prevenzione del carcinoma della cervice rivolta alle donne anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino) Valutazioni costi-efficacia delle strategie di prevenzione primaria e secondaria attraverso modelli matematici (CSPO Firenze)

47 Sorveglianza delle reazioni avverse dopo vaccinazione anti-HPV Obiettivi Condurre una sorveglianza attiva sulla popolazione di donne di età 9-26 anni che hanno ricevuto la vaccinazione anti-HPV Sorveglianza delle reazioni avverse comuni: per ottenere dati nazionali utili per la comunicazione agli operatori sanitari ed al pubblico e per stimare limpatto degli eventi comuni sulla compliance al completamento del ciclo vaccinale. Sorveglianza delle reazioni avverse rare: in particolare delle malattie autoimmuni per le quali la definizione di una la linea di base permetterà di stimare la frequenza attesa di tali eventi nelle donne di età 9-26 anni e confrontarla con quella osservata, stimata attraverso il record linkage delle donne vaccinate con gli archivi dei ricoveri ospedalieri e di mortalità.

48 Metodi: Organizzazione dello studio: lo studio sarà coordinato dal Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dellIstituto Superiore di Sanità. Criteri di inclusione per le ASL: saranno incluse nello studio le ASL dotate di anagrafi vaccinali informatizzate, nelle quali è possibile la registrazione dei dati di vaccinazione e di follow-up secondo un formato standard.

49 100% 66,7% 94,7% 100% 61,5% 75% 90,5% 92,3% 100% Percentuale di Asl italiane con anagrafi vaccinali informatizzate Unico software Vari software Nessuna informatizzazione A livello nazionale: 72%

50 Regioni partecipanti ASL NORDTot. Inf. Lombardia15 15 Trento1 Bolzano4 4 Emilia R11 11 ASL CENTROTot. Inf. Toscana12 12 Umbria4 Lazio12 10 ASL SUD+ITot. Inf. Molise4 Basilicata5 5 Puglia12 Sicilia9

51 Metodi: Vaccini in studio: Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD e Cervarix®, GSK Popolazione di riferimento: coorte di adolescenti anni e donne di età 9-26 anni che effettuano la vaccinazione, in co-payment, presso una struttura della ASL. Popolazione in studio: tutte le donne che si presenteranno presso una ASL per la somministrazione della vaccinazione anti-HPV e che acconsentiranno a partecipare allo studio. Eventi in studio: reazioni avverse comuni; reazioni avverse rare; reazioni avverse gravi; reazioni allergiche gravi; qualsiasi tipo di ricovero; diagnosi di malattia importante (autoimmuni, diabete,..); decesso, gravidanze.


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