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LE NUOVE VACCINAZIONI Dottor Roberto Cionini Modena 17 Ottobre 2009.

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2 LE NUOVE VACCINAZIONI Dottor Roberto Cionini Modena 17 Ottobre 2009

3 HPV

4 * Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer 2007;121: Distribuzione percentuale dei carcinomi del collo dellutero, per tipo di HPV in Europa % 73.8% 78.2% 82.2% 85.1% 86.7% 87.9% 88.9% 8 tipi di HPV sono responsabili del 90% dei cancri del collo dellutero Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%)

5 Dati OMS 2008 Nel mondo morti/anno per cancro cervicale nuovi casi/anno di cui: - Africa: America Latina: Asia:

6 Patologie Cervicali e Genitali HPV-correlate in Europa Altri TUMORI GENITALI: Tumori Vulva e Vagina ~ / anno LESIONI GENITALI PRECANCEROSE VIN e VAIN ~ / anno CONDILOMI GENITALI Diagnosi di MST più frequente (1 diagnosi su 3 di MST) * (*). d0a9a d0a9a Parkin DM, et al. Cancer incidence in five continents (CIS). Volume VIII. P Daling JR, et al.. Gynecol Oncol 2002;84: Madeleine MM,. J Natl Cancer Inst 1997;89: Daling JR, et al. Gynecol Oncol 2002;84: Madeleine MM, J Natl Cancer Inst 1997;89: Dodge JA, Gynecol Oncol 2001;83: Van Beurden et al. Cancer 1995;75: Hording U, Gynecol Oncol 1995;56: Jones RW. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22: CANCRO DEL COLLO DELLUTERO: diagnosi / anno decessi / anno LESIONI CERVICALI PRECANCEROSE (CIN 2/3 ) CIN2/3 / anno LESIONI CERVICALI POTENZIALMENTE PRECANCEROSE (CIN 1) CIN1 / anno Ferlay et al, Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0 ARC Press, Insinga RPAm J Obstet Gynecol 2004;191: Smith J Int J Cancer 2007;121: Clifford GM Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2005;14:

7 La piramide degli esiti delle infezioni da HPV ad alto rischio 1 000

8 Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine:Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) In Usa la raccomandazione di vaccinare i soggetti di sesso femminile di età compresa fra 9 e 26 anni con preferenza per la fascia anni. Catch-up vaccinazione è raccomandata per donne di età compresa fra 13 e 26 anni non precedentemente vaccinate La vaccinazione non rappresenta una alternativa allo screening routinario che deve essere eseguito anche dalle donne vaccinate Markowitz LE,Dunne EF,Saraiya M et all.:Centers for Disease Contro and Prevention. MMWR Recomm.Rep.2007 Mar 23;56(RR-2):1-24

9 Induction of immune memory following administration of prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine La schedula a 3 dosi è in grado di determinare livelli anticorpali alti,efficaci e stabili per almeno 5 anni,superiori a quelli osservati a seguito dellinfezione naturale. Essendo in grado di determinare una robusta memoria immunitaria è verosimile che titoli anticorpali alti si mantengano per un tempo più lungo. Sven-Eric Olsson et all.Vaccine 25,Issue 26,Pages ,21 June 2007

10 Long term efficacy of Human Papillomavirus vaccination Presenza di anticorpi sierici a livelli elevati dopo ciclo completo,a 5 anni per il quadrivalente (Gardasil);a 6,4 anni per il bivalente (Cervarix) Ault KA Ginecol.Oncol:2007 Nov 107 (2 Suppl-1):

11 98% delle donne sieropositive per entrambi HPV-16/18 a 6.4 anni 98% delle donne sieropositive per entrambi HPV-16/18 a 6.4 anni Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 Infezione naturale Risposta Anticorpale ELISA Infezione naturale a 6.4 anni Risposta Immune elevata e sostenuta contro HPV-16 e 18 ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159

12 Elevata correlazione tra anticorpi nel sangue e nella cervice, sito dellinfezione 1 Più anticorpi nel sangue, più anticorpi a livello della cervice 1. S. Poncelet et al., 24th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop PS19-25, (2007).

13 Vaccino (N=393) n Controlli (N=383) n Eventi avversi Donne con almeno un evento avverso riportato 110 (28%)126 (32.9%) Numero di eventi avversi riportati Malattia Cronica di Nuova Insorgenza(NOCD)* Donne con almeno un NOCD riportato 18 (4.6%)21(5.5%) Numero di NOCD riportati2123 Eventi avversi seri (SAE) Donne con almeno un SAE riportato31 (7.9%)39 (10.2%) Numero di SAEs riportato3646 Sicurezza Generale a 6.4 anni ITT analisi N = numero di soggetti inclusi in ogni gruppo; n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo Follow up esteso *ex. diabete mellito, malattia autoimmune ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159

14 Sicurezza nella Riproduzione Gravidanze/Esiti in Gravidanza* Cervarix TM N=130 Controlli N=131 n%n% Gravidanza in corso 4 3.1% 9 6.9% Neonato sano % % Aborto spontaneo* % % Interruzioni di Gravidanza 6 4.6% 5 3.8% Gravidanze anomale 1 0.8% 3 2.3% Nati morti 1 0.8% 1 Neonati con malformazioni 1 0.8% 5 3.8% Prematuri 2 1.5% 2 *Il totale non include gravidanze ectopiche. N = numero di donne gravide incluse in ogni gruppo; n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo ITT analisi Follow up esteso ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159

15 Effetti collaterali (VEARS) Al 30 Giugno 2008 VEARS ha ricevuto un totale di 9749 segnalazioni di potenziali reazioni avverse dopo vaccinazione HPV. -Nel 94% dei casi si trattava di eventi non seri -Nel 6% si trattava di eventi seri;per VEARS il limite è compreso fra 10-15%;pertanto gli eventi avversi seri sono minori di quelli riscontrabili per gli altri vaccini

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18 Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination Anafilassi:2,6 casi/ dosi CMAJ.2008 Sep9;179(6): Epub 2008.Sep-1 Brotherton JM MdMphetall

19 Endpoint Vaccine efficacy P-value %96.1% CI HPV-31/ –100< HPV-31/33/45/52/ –84.1< HPV-31/33/35/39/45/52/51/56/58/ –82.4< A9 species (HPV-31/33/35/52/58) –82.6< A7 species (HPV-39/45/59/68) – oncogenic HPV types (HPV-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68) –87.0<0.0001

20 Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al In conclusion, the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine provided protection against CIN2+ lesions that were associated with HPV-16 and HPV-18 as well as lesions that were associated with non-vaccine types HPV-31,HPV-33, and HPV-45; together, these fi ve types are responsible for about 82% of all cervical cancers

21 Lancet Jul 25;374(9686): Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al

22 Lancet Jul 25;374(9686): Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al La proporzione di donne con avventi avversi seri, patologie importanti, malattie croniche di nuova diagnosi e nuova insorgenza di malattie autoimmuni è risultata comparabile nei gruppi delle soggette vaccinate con HPV 16/18 vaccine e nei controlli

23 Descamps D, Hardt K, Spiessens B, et al. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention. A pooled analysis of 11 clinical trials. Human Vaccines 2009 The safety profi le of the HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine was generally similar to that of the control vaccine. In a pooled analysis of data from almost girls and women participating in phase II and III trials (including our trial), the vaccine was shown to be generally well tolerated, with a favourable safety profile in women of all ages.

24 25th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE MAY , MALMÖ, SWEDEN Immunogenicity and safety of HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine up to 7.3y 7.3 years The HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine offers high and sustained antibody levels and 100% seropositivity against both HPV-16 and HPV-18 up to 7.3 years after vaccination with a favourable safety profile. This is the longest follow-up reported for any licensed HPV vaccine. De Carvalho et al

25 Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix TM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009;

26 Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix TM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009;

27 Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix TM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009;

28 Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix TM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; Discussione Currently, no serologic correlate has been defined for protection afforded by HPV vaccines. Preclinical data suggest that transudation of neutralizing antibodies to the site of infection constitutes the primary mechanism for protection against HPV- 16/18 infection following vaccination with HPV L1 VLPs.

29 Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix TM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years Einstein MH, Human Vaccines 5:10, ; October 2009; Discussione Although the clinical importance of these differences in immune response is unknown, they may represent determinants of duration of protection against HPV-16 and -18. Long-term follow-up studies evaluating the duration of immune response and efficacy in disease prevention for both vaccines are necessary to determine the clinical relevance, if any, of the immunological differences observed between vaccination with Cervarix and Gardasil ®.

30 I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati globali di certezza. Lunica certezza è che ogni anno si perdono circa 1500 donne. Se aspettassimo il 2020 (studio finlandese), perderemmo donne

31 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) – Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Vaccino dopo 18 mesidopo mesidopo mesi* HPV 16HPV 18HPV 16HPV 18HPV 16HPV 18 Gardasil ( 1) 100%86%100%76%98,80%65% Cervarix ( 2) 100%99,70%99% 100% *51-53 mesi con Cervarix; 60 mesi per Gardasil; 1) con Luminex test; 2) con Elisa Test

32 Gardasil Seropositivity Rates for Anti-HPV 6, 11, 16, and 18 (N=2818) ultimo dato di immunogenicità presentato allFDA dalla Merck HPV type Seropositivity rate at Month 24 (95% CI) Anti-HPV % (94.5, 96.6%) Anti-HPV % (96.8, 98.3%) Anti-HPV % (99.2, 99.9%) Anti-HPV % (71.8, 75.9%) US FDA review of the Gardasil License Application Vaccinated Women years

33 Natural infection A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-18 Anti-HPV-18 Sieropositività 98% Anticorpi Neutralizzanti

34 a 6.4 anni protezione crociata mantenuta verso le infezioni incidenti dai tipi HPV- 45 e 31 Tipi HPV Cervarix ® Controlli Efficacia Vaccinale nn%95 % CI HPV HPV ATP analisi HPV-16, 18, 45 e 31: Responsabili di 80% dei carcinomi squamosi di >80% degli adenocarcinomi n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo Analisi combinata dello studio iniziale di efficacia e dello studio di follow-up esteso ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159

35 AS04: improving immune response Adapted from Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24:

36 AS04 and B cell production day 60day 210 HPV16 pre day 60day 210 HPV18 pre =Al(OH) 3 =AS04 Median Q3 Q1 Q3 Q1 3.6 x* 2.2 x HPV specific B cell: frequency vaccine * statistically significant (p<0.05, Wilcoxons test)

37 Serum and mucosal antibodies R = R = R = years years years Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serumLog ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum Anti-HPV-16Anti-HPV-18 Presentazione di T. Schwarz – Eurogin 2007 M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl 3, S106 (2006) S. L. Giannini et al., Vaccine 24, 5937 (2006)

38 Eficacia,immunogenicità e sicurezza del vaccino ricombinante quadrivalente contro il Papillomavirus umano (tipi 6,11,16,18)in donne di anni:uno studio randomizzato in doppio cieco N.Munoz et all. Lancet 2009;373: Nella popolazione PPE lefficacia è stata: 90,5% nei confronti del 1° endpoint co-primario (incidenza combinata dellinfezione di durata superiore o uguale a 6 mesi e della malattia cervicale e genitale esterna correlate allHPV 6,11,16,18 -83,1% nei confronti del 2° endpoint co-primario (incidenza combinata dellinfezione di durata superiore o uguale a 6 mesi e della malattia cervicale e genitale esterna correlate allHPV 16,18 -Nella popolazione ITT lefficacia è stata: -74,6%nei confronti dellinfezione e 30,9% nella malattia cervicale esterna da HPV 6,11,16,18.

39 Natural infection A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-16 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Sieropositività 98%

40 VARICELLA

41 Varicella... in Italia: 1 caso di varicella Al minuto Circa 1440 casi Dalle 7 alle 11 ospedalizzazioni Al giorno Circa 42 mila casi di varicella Al mese

42 Varicella... in Italia:

43 LETALITÀ PER VARICELLA IN SOGGETTI SANI < > 30 Numero di morti per casi anni

44 numero di casi/anno Ospedalizzazioni per varicella per classi di età 0-14 anni anni> 65 anni Lombardia ToscanaLazioPuglia

45 numero di casi/anno Encefalite post-varicella per classi di età 0-14 anni anni> 65 anni Lombardia ToscanaLazioPuglia

46 Encefaliti postvaricella %

47 GVR fimp 2004 GVR fimp 2004

48 GVR fimp 2004 GVR fimp 2004

49 Varicella: complicanze Dipartimento di Pediatria, Firenze Dimissioni tra 1 gennaio giugno 2006 in bambini< 18 anni 349 bambini ricoverati di cui 13 (3.7%) avevano comorbilità significative 261 bambini (74.8%) di età media 41 mesi con complicanze di varicella di cui –Disturbi neurologici in 100 bambini (38,3%), –Infezioni della cute e dei tessuti molli in 63 bambini (24,1%), –Infezioni delle basse vie respiratorie in 57 bambini (21,8%) –Anomalie ematologiche in 24 bambini (9,2%) Mortalità 0.4% (1/261 bambini) La varicella è associata a potenziali complicanze gravi ed ospedalizzazioni anche in soggetti sani senza fattori predisponenti Marchetto S et al Acta Paediatr Oct;96(10):1490-3

50 Sieroprevalenza della varicella nelle donne in età fertile Indagine condotta in Toscana tra gennaio 2001 e dicembre donne di età compreso tra 17 e 42 anni Alfonsi V et al, Vaccine 2007; 25(32): Complessivamente ~ 20% donne in età fertile sono suscettibili alla varicella Età (anni) Suscettibilità alla varicella

51 Quanto costa un caso di varicella? Costi diretti () visite ricoveri farmaci Costi indiretti () Bambino * Adulto * 11 giorni in media di assenza dal lavoro Coudeville e Giaquinto, Pharmacoeconomics, 2004 Giaquinto C, Studio Pedianet 2001 Fornaro, Pediatr Infect Dis J Coudeville Vaccine. 1999

52 Impatto della vaccinazione anti-varicella sullutilizzo del sistema sanitario in USA Livello in epoca pre-vaccinale pre-vaccino post-vaccino ospedalizzazioni -88% visite -59% costi -74% Zhou F et al., JAMA 2005;294: Inizio della vaccinazione: 1995

53 Ricoveri per varicella come diagnosi principale (Italia) N ospedalizzazioni Varicella diagnosi principale (COD.052) ricoveri

54 Vaccini VARILRIX (GSK): virus vivo attenuato (OKA-rit),ottenuto per diffusione virale in colture di cellule diploidi umane VARIVAX (MERK): ceppo vivo attenuato OKA coltivato su cellule diploidi umane

55 Progra mma vaccin azione mortalità/ ,041 mortalità/ ,014 Decline in Mortality Due to Varicella after Implementation of Varicella Vaccination in the United States Decline in Mortality Due to Varicella after Implementation of Varicella Vaccination in the United States Nguyen H. Q., Jumaan A. O., Seward J. F. N Engl J Med 2005; 352: , Feb 3, mortalità/ Bianchi 0,037 mortalità/ Negri 0,066 66

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60 Gabutti G, 2009 Belgio Classi di età < 5 anni5-9 anni10-14 anni15-19 anni20-29 anni 48,812,65,85,13,3 Finlandia69,122,96,93,33,0 Germania67,413,84,45,92,3 Irlanda58,718,38,15,76,2 Israele519,44,710,84,9 Italia78,338,918,318,111,2 Lussemburgo279,93,42,83,2 Olanda49,32,21,2,30,0 Regno Unito52,421,710,38,17.1 Slovacchia67,130,18,84,93,7 Spagna66,824,18,36,26,9 Sieronegatività stratificata per classi di età in 11 Paesi (ESEN)

61 vaccinazione universale contro la varicella a 1 anno di età in tutti i nuovi nati negli Stati Uniti (1996), Canada, Brasile, Giappone, Corea, Australia, Uruguay, Germania, Finlandia in Italia, vaccinazione universale a 1 anno di età in Sicilia (2002), nel Veneto, in Puglia, in Toscana e in altre Regioni con vaccino monocompotente o con MPRV in Italia vaccinazione a 12 anni per i suscettibili, in quasi tutte le Regioni italiane

62 Incidenza di varicella per gruppi di età e per anno. Sicilia

63 Copertura vaccinale in USA per varicella MMWR 2004, 53: / 2005, 54:272-4/ 2005, 54:717-21; 55:988-93, 2006 AnnoTasso di copertura % ,9% ,2% ,5% ,8% ,3% ,6% ,8% ,5% ,9%

64 Incidenza di casi di varicella per 1000 abitanti, per età , Antelope Valley Età Valore di p < 1 anno anni anni anni anni anni e più0, Totale Seward J.F. et al. (CDC), JAMA 287:606-11, 2002

65 frequenza della varicella breakthrough dopo 1 dose temuto trasferimento del virus vaccinico dal vaccinato al convivente suscettibile dubbi sulla durata dellimmunità anche dopo 2 dosi rapporto fra vaccinazione contro la varicella e frequenza dellherpes zoster relativa benignità della varicella effetti collaterali spiacevoli

66 la trasmissione del virus Oka da un vaccinato a un suscettile è eccezionale solo 5 volte, con 6 casi secondari, su centinaia di milioni di dosi nel mondo il rischio è presente solo se sviluppa un esantema varicelloso in un soggetto vaccinato nella pratica è possibile non tener alcun conto della trasmissibilità del virus vaccinale Red Book, 28° ed., 2009, pag. 724

67 comparsa di varicella a distanza di tempo dalla vaccinazione contro la varicella la varicella breakthrough è tanto più frequente quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione nel 50% dei casi si tratta di una forma lieve con meno di 50 elementi la contagiosità di una forma lieve è inferiore a quella di una forma di media entità o grave

68 comparsa di varicella a distanza di tempo dalla vaccinazione contro la varicella la varicella breakthrough è tanto più frequente quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione nel 50% dei casi si tratta di una forma lieve con meno di 50 elementi la contagiosità di una forma lieve è inferiore a quella di una forma di media entità o grave

69 Pediatr Infect Dis J : In una scuola elementare con 880 studenti sono vaccinati con una dose il 97% e con due dosi il 39% 53 bambini, che avevano ricevuto una dose, e 25 bambini che avevano ricevuto due dosi, si ammalano di varicella tutti quelli che avevano ricevuto una dose e l80% di quelli che avevano ricevuto due dosi si ammalano di una forma lieve varicella, con meno di 50 elementi

70 dopo MPRV (prima dose) il rischio relativo per convulsioni in corso di febbre è di 2,2 volte superiore in confronto alluso di MPR + V (p < 0,05). questo rischio è concentrato fra il 5° e il 12° giorno dopo la vaccinazione dopo 0-30 giorni il rischio è simile il rischio non è più presente alla seconda dose LACIP ha tolto la preferenza per il vaccino MPRV nelle raccomandazioni 2008 Un fenomeno simile non è stato descritto dopo la vaccinazione con Priorix tetra CDC, MMWR 2008, 57:258-60; Jacobsen SJ et al, Vaccine 2009, 27:

71 lherpes zoster può insorgere in soggetti vaccinati con VVZ con una frequenza minore che dopo la varicella è possibile comunque che in un futuro lontano i casi di herpes zoster possano aumentare per la riduzione dei richiami esogeni asintomatici, legati alla diminuzione del numero dei casi di varicella, grazie alla vaccinazione la varicella è la manifestazione primaria in un soggetto suscettibile; lherpes zoster è dovuto alla riattivazione del VVZ, latente nei gangli nervosi

72 Ped.Infec.Dis.J. June 2009 Civen R. et all Riduzione dellincidenza di H.Z. in soggetti vaccinati per varicella rispetto ai soggetti che avevano contratto la malattia naturale.

73 Ped.Inf.Dis.J Aug;28(8):746-8 Angelini P.et all Segnalato un caso di Anemia Aplastica insorta 3 settimane dopo la vaccinazione in un soggetto immunocompetente. Si tratta di un evento possibile,raro,che deve essere sempre tenuto in considerazione dai medici

74 Vaccine 2009 Mar 18,27 (13): Acute Cerebellar Ataxia in the Netherlands:a study on the association with vaccination and varicella zoster infection Incidenza di ACA (Atassia Cerebellare Acuta) in bambini di età inferiore a 5 anni - 0,15: dosi di vaccino - 5: casi di VZV infezione

75 Modelling the impact of varicella vaccination on varicella and zoster Karhunen M,Leino T Epidem.Infect.2009 Oct 2:1-13 La vaccinazione determinerà nei prossimi 50 anni un aumento di casi di varicella in giovani adulti (35 anni) Tuttavia la schedula a 2 dosi sarà in grado di ridurre drasticamente la trasmissione del virus della varicella nella popolazione

76 ROTAVIRUS

77 THE FACE OF ROTAVIRUS Diarrhea Vomiting Dehydration Shock Death

78 Rotavirus: ogni anno sono responsabili a livello mondiale di circa 1/3 degli episodi di diarrea acuta Bacteria nddRotavirus Calicivirus Rotavirus Escherichia coli Parassiti Altri batteri Paesi industrializzati Adenovirus Calicivirus Astrovirus Adenovirus Astrovirus ndd Paesi in via di sviluppo Lincidenza di RVGE è simile nei paesi industrializzati ed in quelli in via di sviluppo 1 1 Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570 Figure:Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659

79 Il Virus G1P[8] VP4VP7 Tipo C, D, E, F, G GP (1-14 ) G2P[4]G3P[8]G4P[8] Reoviridae Famiglia Gruppo B (7) VP6 G9P[8] A Modificato da 1 Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; 2 Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005;15:29-56 Sotto-gruppo (2) I II Le due proteine strutturali VP7 (G protein) e VP4 (P protein) inducono la produzione di Ab neutralizzanti

80 Nomenclatura dei ceppi di rotavirus G1 P[8] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G1 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il genotipo P [8] G2 P[4] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G2 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il genotipo P [4]

81 Nomenclatura dei ceppi di rotavirus G1 P1A[8] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G1 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il sierotipo P1 (sottotipo P1A) ed il genotipo P [8] G2 P1B[4] Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il sierotipo\genotipo G2 Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il sierotipo P1 (sottotipo P1B) ed il genotipo P [4]

82 Protezione fornita dallinfezione naturale La maggior parte dei bambini sono infettati più di una volta Linfezione naturale attenua la severità delle infezioni successive –I bambini diventano immuni dopo 1–3 infezioni Infezioni ripetute sostenute dallo stesso ceppo sono generalmente rare 2 infezioni conferiscono virtualmente il 100% di protezione contro le diarree moderate/severe da rotavirus, indipendentemente dal sierotipo –Limmunità produce una guarigione accelerata da una infezione successiva –Non protegge da una re-infezione o da una forma lieve di malattia Bernstein et al, J Infect Dis –283; Ward and Bernstein, J Infect Dis –904; Velazquez et al, N Eng J Med –1028; Offit Pa, J Infect Dis 1996; Vesikari, Lancet –1541; Velazquez et al, J Infect Dis –1609; Offit, Novartis Found Symp –113; Jiang B et al. Clin Infect Dis 2002; Anderson EJ et al, Lancet Infect Dis 2004

83 ROTAVIRUS: SEGMENTED RNA VIRUS WITH A WHEEL SHAPE VP7 Neutralization antigen (G serotype) VP4 Neutralization antigen (P serotype) VP2 Core VP1, VP3 Subcore VP6 Subgroup antigen Double-shelled capsid: outer (VP4, VP7) and inner (VP6) Genome: 11 segments of dsRNA

84 Modalità di trasmissione - 1 Principale: Feco-orale Altre possibili modalità: –Secrezioni respiratorie (droplets) –Contatto persona-persona (mani) –Superfici ambientali contaminate La trasmissione avviene independentemente dal livello igienico-sanitario Fischer et al Vaccine 2004; 22S:S49-S54 Dennehy Pediatr Infect Dis J 2000;19:S103–5; Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health 2000;8(5):305–30; Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998:4(4):561– 70;

85 Age, months India Myanmar Mexico Japan Taiwan Spain USA Cumulative % of Rotavirus positive infants A DEMOCRATIC VIRUS

86 Modalità di trasmissione - 2 Contagiosità elevata Dose minima infettante bassa: 10 PFU Elevata concentrazione nelle feci: >10 10 virioni/g Eliminazione prolungata (8-10 gg) Elevata resistenza su mani, superfici, acqua Fischer et al Vaccine 2004; 22S:S49-S54 Dennehy Pediatr Infect Dis J 2000;19:S103–5; Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health 2000;8(5):305–30; Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998:4(4):561– 70;

87 Epidemiologia I Rotavirus sono i principali agenti etiologici della gastroenterite acuta (GE) nei bambini di tutto il mondo Globalmente ogni anno causano > 135 milioni di casi di GE acuta infantile Ogni anno determinano circa decessi, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo Distribuzione dei circa decessi da rotavirus stimati ogni anno in bambini <5aa. di età 1 punto = 1000 decessi 1 Parashar et al, Emerg Infect Dis (4) 561–570; 2 Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health (5) 305–331; 3 Parashar et al, Emerg Infect Dis (5) 565–572; Parashar UD et al, Emerg Infect Dis 2006; 12:304-6

88 RVGE Incidenza globale stimata Figure: Glass et. al., The Lancet. 2006;368: milioni visite ambulatoriali 114 milioni episodi a domicilio 1 : : 50 EventoRischio decessi 2,4 milioni ospedalizzazioni 1 : 5 1 : 1

89 RVGE può colpire a qualsiasi età MA Le conseguenze cliniche sono fortemente influenzate dalletà: - I neonati di età inferiore a 12 mesi hanno difficoltà a correggere lequilibrio idro-elettrolitico Il peso maggiore della malattia si registra nei soggetti <12 mesi di età –Il picco di incidenza delle forme sintomatiche si registra nei soggetti di 6-24 mesi di età I soggetti più giovani sono i più colpiti da RVGE Bishop RF. Arch Virol 1996 Clark HF et al. In: Vaccines, 2004

90 Picchi epidemici di malattia da rotavirus in EU Ryan et al, J Infect Dis S12–-S18 picco epidemico: 6-24 mesi N° di pazienti Con infezione da rotavirus

91 Rotavirus GE Impatto epidemiologico nei Paesi industrializzati ed in via di sviluppo ospedalizzazionidecessi Livello socio-economico Basso Medio- basso Medio- alto Alto Parashar et al, Emerg Infect Dis (5) 565–572

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93 Epidemiologia Punti chiave 1 Linhares and Epidemiology Paesi in via di sviluppoPaesi sviluppati IncidenzaPraticamente universale 1 Età della prima infezione clinicamente rilevante Bassa <1 aa di età 1 Più elevata 6 mesi–2 aa 1 StagionalitàPoco marcata 2 Inverno 2 SierotipiG1–G4 ma anche sierotipi inusuali 3,4,5 G1–G4 3 CostiSpesso non definiti 6 Alti 6 MortalitàElevata: decessi/aa 7 Bassa : <1.000 decessi/aa 7 1 Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health (5) ; 2 Cook et al, Bull WHO ; 3 Parashar et al, Emerg Infect Dis (4) 561–570; 4 Ramachandran et al, J Clin Microbiol –439; 5 Leite et al, Arch Virol –2374; 6 Tucker et al, JAMA –1376; 7 Parashar et al, Emerg Infect Dis (5) 565–572

94 Europa Incidenza stimata di RVGE (25 Paesi) Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J 25(1):S7-S visite ambulatoriali 2.8 milioni di casi a domicilio 1 : : 54 End-pointRischio 231 decessi ospedalizzazioni 1 : 7 1 : 1 RVGE è la patologia infettiva prevenibile mediante vaccinazione più frequente in ambito pediatrico: si stimano circa 3.6 milioni di RVGE tra i 23.6 milioni di bambini di età <5aa ogni anno

95 Europa Ospedalizzazioni da RV La lunghezza della degenza varia nei diversi paesi –Francia 1 and Spagna 2 : 4 gg –UK 3 : 2 gg Rischio cumulativo di ospedalizzazione da RV in bambini di età <5aa –1/40 in UK 3 –1/33 in Finlandia 4 –1/20 in Polonia 5 –1/17 in Irlanda 6 1 Marie-Cardine et al.. Clin Infect Dis 2002;34(9):1170-8; 2 Gil et al. Abstract, ESPID annual meeting, May 2002; 3 M.J. Ryan et al, Journal of Infectious Diseases 1996;174(suppl 1):S12-8; 4 Vesikari et al, Acta Pediatr 1999;S426:24-30; 5 Mrukowicz et al. Abstract: JPGN 2003; 6 M. Lynch et al, Pediatr Infect Dis J 2001;20:693-8

96 RVGE Peso sociale I Rotavirus sono altamente contagiosi e si trasmettono efficacemente in comunità chiuse, come guardia pediatrica, centri di diagnosi e cura ed abitazioni 1 GE rappresenta uno stress per il bambino ed impegna pesantemente la famiglia –Soprattutto nei casi di severa disidratazione, si rendono necessari ospedalizzazione e monitoraggio per numerosi giorni 2

97 RVGE Peso economico RVGE ha un impatto significativo su: –Famiglia 1 Perdita di produttività per chi accudisce il bambino –Sistemi sanitari 2,3 Competizione per le scarse risorse, posti-letto inclusi Sovraccarico delle strutture durante i mesi invernali in UE 1 –Società 1 Perdita di produttività Consumo di risorse sanitarie I costi per ospedalizzazione e cure mediche sono alti nei paesi industrializzati 4 1 Carabin et al, Pediatrics 1999;103(3):556–564; 2 Arredondo, Health Policy 1997;42(1):39–48; 3 Avendano et al, Ped Infect Dis J 1993;12(11) 897–902; 4 Glass R et al. Abstract: 3rd WSPID Santiago, Chile, Nov

98 RVGE in UE Impatto economico sulla Sanità Pubblica Non ben definito, perchè: Gli studi a disposizione sono pochi e sono stati condotti in pochi paesi europei: –Sono focalizzati sulle ospedalizzazioni –Forniscono pochi dati sulle cure primarie Impossibilità di trarre conclusioni o estrapolazioni: –Metodologie differenti per: Indagini epidemiologiche Indagini di laboratorio –Differenze sostanziali tra i sistemi sanitari nei diversi paesi

99 Ogni anno si registrano: casi in bambini < 5 aa visite ambulatoriali ospedalizzazioni se nosocomiale: incremento medio della durata della degenza: gg 9 decessi Costo medio di un caso : 1930 Costi diretti : 28 milioni I costi indiretti possono costituire il 60-70% del costo totale Melliez H et al, RICAI,2003 Piednoir E et al, Journal of Hospital Infection,2003 Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in EU: lesempio francese

100 Costo medio di un caso : 2442 Costi annuali: 6.2 M Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in EU: lesempio austriaco Fruhwirth et al. Paediatr Infect Dis J 2001

101 Impatto RVGE in Italia nei bambini <5aa di età Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J2005

102 Epidemiologia Conclusioni Lintervento preventivo contro i rotavirus rappresenta una priorità considerato limpatto epidemiologico che questi agenti etiologici hanno nel mondo industrializzato ed in via di sviluppo Le attuali misure preventive hanno una valenza limitata Il miglioramento del livello igienico-sanitario, della qualità dellacqua e lapproccio terapeutico non garantiscono il controllo su larga scala dellinfezione rotavirale Rimane lesigenza di approfondire lepidemiologia molecolare dei rotavirus, ancora troppo poco conosciuta e sicuramente importante per attuare un adeguato piano di prevenzione.

103 Obiettivi della vaccinazione anti-rotavirus Mimare la risposta immune conseguente allinfezione naturale per: Proteggere contro le forme di malattia moderate/severe Prevenire le ospedalizzazioni e le morti Attenuare la severità e la durata di malattia Ridurre i costi socio-economici

104 Storia dei vaccini RV Vaccini contenenti ceppi non umani approccio Jenneriano RIT4237, ceppo bovino WC-3, ceppo bovino RRV, ceppo rhesus LLR, ceppo agnello, licenziato in Cina Vaccini riassortanti uomo-animale UmanoAnimale Rotashield (BioVirx)G1, G2, G4RRV Rotateq (SanofiP MSD)G1, G2, G3, G4P1[8]WC-3 Vaccino riassortante uomo-bovino UK, NIH Vaccini contenenti ceppi umani - Ceppi comuni attenuati Rotarix (GSK), G1P1[8] - Ceppi isolati occasionalmente da neonati asintomatici RV3 Ceppo neonatale indiano

105 1 Ruiz-Palacios GM et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22 Insorgenza IS Rix4414 n ~ 31,000 Placebo n ~ 31,000 RR IS Rix4414 vs Placebo (95% CI) IS entro 31gg post- dose 1 o (0.30;2.42) (0.25;1.24) IS tra dose 1 e 30-90gg post-dose 2 Trial clinici di fase III:> soggetti Nessun incremento di rischio per IS tra Rix4414 e placebo 1

106 Efficacia clinica nelle GA gravi da RV Efficacia Vaccino (95% CI) 84.7 ( ) 84.8 (71.1 – 92.7) P-value < Vaccinati n=9009 Placebo n= N soggetti con RV GE severa Clinica Scala Vesikari punteggio 11 Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22

107 Scala Vesikari Punteggio Efficacia vaccino (% CI) Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita Efficacia clinica nelle GA gravi da RV: classi >11 - > 19

108 Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22Velazquez et al, 46th ICAAC, 2006; abs G-617 In una meta-analisi presentata allICACC 2006 lefficacia di RIX4414 verso il sierotipo G2P[4] risulta > 70% Efficacia vaccino (%) Efficacia clinica nelle GA gravi da RV: sierotipi prevalenti

109 Efficacia clinica nelle GA gravi da RV: ospedalizzazioni Efficacia vaccino [95% CI] 85 ( ) P-value < Vaccinati n=9009 Placebo n= N soggetti ospedalizzati Clinica Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita Efficacia verso lospedalizzazione per GE da qualsiasi causa42%

110 87% [ 80;92] 96% [90;99] 100% [82;100] Efficacia vaccino (%) Efficacia del vaccino [95% CI] Vesikari T et al. ESPID, Basel, Switzerland May 3-5, 2006 Abstract 75 95% [78;99] 100% [45;100] 100% [65;100] 96% [86;100] 75% [-386;100] Efficacia vaccino (%)

111

112 RIX 4414 Conclusioni Il vaccino anti-rotavirus con ceppo umano attenuato, RIX4414, si è dimostrato efficace verso i sierotipi G1 e non G1, sicuro e ben tollerato nei neonati 2 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il potenziale di prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dellinfanzia: DTPa, HBV, Hib, IPV, Meningococco coniugato e Pneumococcco coniugato E stato registrato in 97 Paesi

113 Vaccino vivo attenuato pentavalente umano- bovino (WC3) riassortante 3 dosi per os a partire dalla 6a-12a settimana (intervallo tra le dosi: 1-2 mesi) PRV

114 Studio REST Rotavirus Efficacy and Safety Trial

115 Vesikari T et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22 Insorgenza ISPRV n ~ 34,000 Placebo n ~ 34,000 RR IS PRV vs Placebo (95% CI) * IS entro 42gg post- dose 1 o (0.4;6.4) (0.3;1.8) ** IS 1 anno post-dose 1 Trial clinici di fase III:> soggetti Nessun incremento di rischio per IS tra PRV e placebo *N= lattanti sani di età compreso tra 6-12 settimane di vita al momento della prima dose hanno ricevuto 3 dosi di vaccino o placebo con un intervallo di 4-10 settimane tra le dosi **N=56.310

116 Vesikari T et al, N Engl J Med, 2006 Vaccino N=34035 Placebo N=34003 Eventi Avversi Gravi803 (2.4%)859 (2.5%) PRV Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di fase III (> soggetti)

117 % di febbre, vomito, diarrea ed ematochezia, entro 42 gg dopo qualsiasi dose, sovrapponibili tra vaccinati e placebo 1 Vesikari et al N Engl J Med 2006;354: Eventi avversi Incidencza(%) FebbreVomitoDiarreaEmatochezia

118 PRV: efficacia vs placebo PRV è efficace nel prevenire RVGE sostenuta da ceppi G1-G4 1 –74% (95% CI ) efficacia verso RVGE di qualsiasi severità –98% (95% CI ) efficacia verso RVGE severa 1 Vesikari et al N Engl J Med 2006;354:23-33.

119 PRV Riduzione di ospedalizzazioni ed accessi al PS 1 Vesikari et al N Engl J Med 2006;354: % Efficacia vaccino G1 95 [91.6; 97.1] G2 88 [<0-98.5] G3 93 [49.4;99.1] G4 89 [ ] 100 [ ] G9 G [<0-100] Ceppo

120 PRV Conclusioni Il vaccino vivo attenuato pentavalente umano-bovino riassortante si è dimostrato efficace, sicuro e ben tollerato nei neonati 3 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il potenziale di prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dellinfanzia: DTPa, HBV, Hib, IPV, Pneumococco coniugato Licenziato da FDA e d EMEA (registrato in 56 paesi) Raccomandato dai CDC per limmunizzazione di routine dei bambini negli USA

121 ACIP 2006 Analisi farmaco-economica Un programma vaccinale con 3 dosi a 2, 4 e 6 mesi permetterebbe di evitare ogni anno nei bambini <5aa: visite accessi al PS ospedalizzazioni 13 decessi

122 La vaccinazione rappresenta la migliore opzione per il controllo delle RVGE RVGE acuta è una malattia universale che colpisce tutti i bambini <5aa Non esiste un fattore di rischio noto che permetta di predire un decorso grave (diarrea severa e disidratazione) Nessun trattamento specifico disponibile Problema etico legato ai decessi Non sono identificabili gruppi a rischio

123

124 Calendario FIMP 2008 Vaccino 3°mese (1) 4° mese 5° mese 6° mese 11° mese 13° mese 5 anni annI anni ESA (2) ESA dTpa (3a) TETRA (3) tetra MPR PCV Men C (4) Men C (4a) Varicella (5) Rotavirus (6) Rota Epatite A In aree endemiche 2 dosi Influenza Influenza (7) HPV HPV (8) HPV (9)

125 Impatto della vaccinazione in Belgio

126 Safety and efficacy of human Rotavirus Vaccine during the first 2 years of life in Asian Infant.Randomised,double-bind,controlled study K.B. Phua et all. Vaccine 2009 (in press) Efficacia: G1P[8] :100% non G1 :93,6% G3P[8] :94,5% G9P[8] :91,7% (sierotipo emergente) Sicurezza: 1. Nessun caso di IS (intussuscezione) è stato riportato entro 31giorni dalla vaccinazione casi (8 con RIX 4414 e 4 nel gruppo placebo) sono stati riportati compresi fra la prima dose e i due anni di vita.Tutti i casi si sono verifati fra il 57°e 561°giorno dopo la vaccinazione. 3. Tutti i casi si sono risolti favorevolmente e non è stato trovato alcun rapporto di correlazione con la vaccinazione

127 WHO Dimostrata efficacia del Vaccino Rotavirus in USA,Europa ed America Latina. Viene raccomandata linclusione della vaccinazione nei Piani Nazionali Vaccini,laddove la malattia rappresenti un impatto significativo sulla pubblica salute e siano presenti adeguate risorse economiche

128 Finland introduces Rotavirus Vaccine into the National Vaccination Programme in September 2009 H.Nohynek et all. Rapporto costo-efficacia favorevole Assenza di relazione con IS e M.di Kawasaki Monitoraggio sistematico per la rilevazione degli eventi avversi e delleventuale mutamento nella prevalenza dei sierotipi circolanti nel 2011

129 OGNI STUDIOSO USA IL METTERE IN DUBBIO MA IN CERTI CASI MI VIENE IN MENTE UNA FRASE DI SIR FRANCIS BACON, UNO DEI PADRI DEL METODO INDUTTIVO E DELLA LOGICA SCIENTIFICA:Se luomo vuole cominciare con certezze, allora finirà con lavere dei dubbi; ma se sarà contento di cominciare con dei dubbi, allora finirà per avere delle certezze

130 Grazie per lattenzione


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