Milano 27-9-06Bruno M. Cesana1 Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica Listituzione, il Comitato Etico di Niguarda, le problematiche.

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1 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana1 Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica Listituzione, il Comitato Etico di Niguarda, le problematiche attuali Bruno Mario CESANA Professore Associato di Statistica Medica Università degli Studi di Brescia

2 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana2 D.M. 15/7/1997; GU n. 191-18/8/1997 Recepimento delle linee guida dellU.E. di Buona Pratica Clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche sui medicinali ICH E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (CPMP/ICH/135/95) art. 4: (Istituzione dei Comitati Etici e Comitati di riferimento): Paragrafo 3 dellAllegato 1: Comitato Etico Indipendente (IEC / IRB) deve…

3 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana3 Legislazione (1) D.M. 18/3/1998; GU n. 122 28/5/1998 Linee guida di riferimento per listituzione e il funzionamento dei comitati etici D.M. 18/3/1998; GU n. 122 28/5/1998 Modalità per lesenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche C.M. n. 6 2/7/2002 GU n. 214 12/9/2002 Attività dei comitati etici istituiti ai sensi del DM 18 Marzo 1998: -Regole di trasparenza dei dati e loro pubblicazione -Studi clinici non interventistici (osservazionali) D.M. 18/5/2003; GU n. 173 28/7/2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica D.Lvo n. 211 24/6/2003; GU n. 184 9/8/2003 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa allapplicazione della buona pratica clinica nellesecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico

4 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana4 Legislazione (2) D.M. 17/12/2004; GU n. 43 22/2/2005 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative allesecuzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini di miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dellassistenza sanitaria -Documento Programmatico sulla Sperimentazione Clinica. Guida alla adozione dei decreti attuativi (5-2-04). -Nota per la corretta gestione di procedure correlate alla esecuzione delle ricerche cliniche dei medicinali (23-2-04). D.M. 2/8/2005; GU n. 210 9/9/2005 Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici D.M. 12/5/2006 GU n. 194 22/8/2006 Requisiti minimi per listituzione, lorganizzazione e il funzionamento dei comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali

5 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana5 Legislazione Regione Lombardia DECRETO N° 11960 del 13/7/2004 Approvazione delle linee guida sugli studi osservazionali e non interventistici (elaborate dal Comitato Etico Regionale)

6 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana6 Comitato Etico: DEFINIZIONE D.M. 12 / 5 / 2006, Art. 1. Comitato etico Il comitato etico è un organismo indipendente che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Può svolgere anche una funzione consultiva in relazione a questioni etiche connesse con le attività scientifiche e assistenziali, allo scopo di promuovere i valori della persona umana.

7 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana7 Comitato Etico: INDIPENDENZA 2.5 composizione dei Comitati etici - significativa presenza di componenti (almeno la metà) non dipendenti dalla istituzione - il presidenza è di norma, esterno alle strutture per le quali opera il comitato etico (e CM n.6 8/4/99) 3. Indipendenza dei Comitati Etici è garantita: - mancanza di subordinazione gerarchica - assenza di rapporti gerarchici tra i vari C.E.; - estraneità e mancanza di conflitti di interesse - non cointeressenze di tipo economico…

8 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana8 Comitato Etico: COMPETENZE etici scientifici metodologici 2.4 La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifiche e lesperienza necessaria a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti. documentata conoscenzaesperienza nelle sperimentazioni cliniche dei altre materie di competenza I componenti dei comitati etici devono avere una documentata conoscenza e / o esperienza nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali e nelle altre materie di competenza del comitato etico.

9 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana9 Comitato Etico: FUNZIONAMENTO svolge i compiti ed opera D.L.vo n. 211 del 15/7/2003 Buona Pratica Clinica 5.1 Il comitato etico svolge i compiti ed opera conformemente e secondo le modalità previste dal D.L.vo n. 211 del 15/7/2003 e dalle norme di Buona Pratica Clinica (GCP) di cui allallegato 1 al decreto ministeriale 15 Luglio 1997.

10 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana10 Comitato Etico: RIFERIMENTI 5.2 La valutazione etica, scientifica e metodologica degli studi clinici : - D.L.vo n. 211 del 15/7/ 2003, - Dichiarazione di Helsinki nella sua versione più aggiornata, - Convenzione di Oviedo (7/4/97, n.145 28/3/01) - Le norme di buona pratica clinica (GCP) - Le linee guida aggiornate dellAgenzia Europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) in tema di valutazione dellefficacia dei medicinali… - La larga bibliografia esistente in materia…

11 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana11 Comitato Etico: COMPITI (1) Art. 7 DM 12/5/2006: IL PARERE UNICO (C.E. del centro coordinatore - studi multicentrici - o del centro - studio monocentrico) Per un farmaco di nuova istituzione (giudizio di notorietà abrogato D.L.vo 211/2003) nei casi di competenza: sufficienti datiqualità sicurezza nelluomo Valutazione che per il medicinale siano disponibili sufficienti dati relativi alla qualità ed alla sicurezza nelluomo in rapporto alle indicazione terapeutica proposta per la sperimentazione clinica (con risultati favorevoli dalla letteratura internazionale)

12 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana12 Comitato Etico: COMPITI (2) IL PARERE del Comitato Etico Valutazione scientifica ed etica: pertinenzarilevanzala pertinenza e la rilevanza della sperimentazione clinica e del disegno dello studio rischiinconvenienti prevedibili vantaggioi rischi e gli inconvenienti prevedibili siano stati soppesati rispetto al vantaggio per il soggetto incluso nella sperimentazione e per gli altri pazienti attuali e futuri protocolloIl protocollo dello studio superiorità / non- inferiorità)Il modello di studio (studi di superiorità / non- inferiorità)

13 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana13 Comitato Etico: COMPITI (3) IL PARERE del Comitato Etico Valutazione etica e scientifica: adeguatezzacompletezzaladeguatezza e la completezza delle informazioni scritte da comunicare al soggetto (consenso informato) procedurala procedura da seguire per sottoporre allo stesso il consenso informato (minori, persone non in grado di dare il loro consenso informato) placebolimpiego del placebo ( Art. 5, 3, DM 12/5/2006 )

14 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana14 Comitato Etico: COMPITI (4) IL PARERE del Comitato Etico Fattibilità: idoneitàidoneità dello sperimentatore e dei suoi collaboratori dossierdossier per lo sperimentatore adeguatezzaadeguatezza della struttura sanitaria

15 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana15 Comitato Etico: COMPITI (5) IL PARERE del Comitato Etico Aspetti assicurativi (medico-legali): risarcimento in caso di danni o di decessole disposizioni previste in materia di risarcimento in caso di danni o di decesso imputabili alla sperimentazione clinica. dei danni copertura della responsabilità civile della sperimentatoredel promotore della sperimentazione.le disposizioni in materia di assicurazioni relative al risarcimento dei danni cagionati ai soggetti dallattività di sperimentazione, a copertura della responsabilità civile della sperimentatore e del promotore della sperimentazione.

16 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana16 Comitato Etico: COMPITI (6) IL PARERE del Comitato Etico Aspetti economici: importi modalità di retribuzioneimporti e le eventuali modalità di retribuzione… di qualsiasi natura a favore degli sperimentatori indennità dei soggettieventuale indennità dei soggetti inclusi nella sperimentazione elementi rilevanti del contrattogli elementi rilevanti del contratto tra il promotore della sperimentazione e il centro sperimentale

17 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana17 Comitato Etico: COMPITI (7) IL PARERE del Comitato Etico Aspetti economici (Art. 6 D.M. 15/5/2006): promotore tutte le spese aggiuntivecopertura da parte del promotore della sperimentazione di tutte le spese aggiuntive per le sperimentazioni, attrezzature, materiale inventariabile, materiale di consumo e i medicinali da impiegare nella sperimentazione, compreso il medicinale di confronto o leventuale placebo.

18 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana18 Comitato Etico: COMPITI (8) IL PARERE del Comitato Etico Valutare: modalità di arruolamento dei soggetti le procedure per diffondere linformazione pazienti (garantito il diritto alla diffusione e pubblicazione dei risultati: art. 5.c D.M. 12/5/06)

19 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana19 Comitato Etico: COMPITI (9) IL PARERE del Comitato Etico Valutare situazioni in cui si applicano le norme relative a sperimentazioni no-profit miranti al miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dellassistenza sanitaria (DM 17/12/06). Valutare situazione in cui si applicano le norme relative alluso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione (DM 8/5/03). Valutare le sperimentazioni su dispositivi medici (DM 2/8/05). Gli studi genetici (consenso informato ).

20 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana20 Regione Lombardia Linee guida per gli studi osservazionali Decreto 11960 - 13 / 7/ 2004 Allegato 1 Linee-guida sugli studi osservazionali (o non interventistici) 1.Quadro di riferimento 2.Definizioni 2.1. Studi epidemiologici 2.2. Studi farmacoepidemiologici 2.3. Studi di farmacosorveglianza 2.4. Studi di valutazione 2.4.1 Qualità della cura / descrizione profili assistenziali 2.4.2. Studi osservazionali prospettici

21 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana21 Comitato Etico: COMPITI (10) IL PARERE del Comitato Etico Ricorrono effettivamente gli estremi per considerare uno studi come osservazionali (usuale pratica clinica) ? - approvazione formale di quelli prospettici - presa datto per i rimanenti.

22 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana22 CIRCOLARE 12 ottobre 1999. N. 16 Irregolarità nelle procedure autorizzative e nella esecuzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali conformemente agli orientamenti internazionali in materia un fatto meramente burocratico tutela della salute e dei diritti dei pazienti sottoposti alla sperimentazione alla tutela dei pazienti che usufruiranno dei farmaci approvati sulla base dei risultati di dette sperimentazioni Le citate procedure, conformemente agli orientamenti internazionali in materia, lungi dallessere un fatto meramente burocratico, costituiscono norme finalizzate alla tutela della salute e dei diritti dei pazienti e dei volontari sani sottoposti alla sperimentazione, nonché norme finalizzate alla tutela dei pazienti che usufruiranno dei farmaci approvati sulla base dei risultati di dette sperimentazioni.

23 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana23 Comitato Etico: COMPITI (11) ULTERIORI INCOMBENZE: la gestione degli eventi avversi le comunicazioni (Ministero, Osservatorio, sponsor, altri C.E.) Il rispetto della tempistica secondo le norme di legge Il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche approvate

24 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana24 lL COMITATO ETICO DEL NIGUARDA: COMPOSIZIONE

25 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana25 Il Comitato Etico di Niguarda Composizione (9/2006) Componenti ex officio (2): Dr.sa G.Venturelli (Farmacista), Dr. L.Munari (Dir. Sanitario) Componenti dipendenti (8): Dr.sa G.Bollini (Resp.D.I.T.R.A), Dr.sa A.Levati (Anestesista), Dr.sa M.Frigerio (Cardiologa), Dr. M.Botturri (Radioterapista), Dr. C.De Giacomo (Pediatra), Prof. G.Palmieri (Med.Gen.), Prof. M.Torre (Chirurgo), Mons. V.Bruni (Sacerdote) Componenti esterni (7): Sig.ora C.Garbagnati Crosti (Presidente GILS), Avv. A.Bigoni (Esp.mat.giuridica), Prof. S.Cella (Farmacologo, Uni. Mi), Prof. B.M.Cesana (Biostatistico, Uni. Bs), Prof. E.Magliano (Microbiologo, Uni. Mi), Dr. S.Zenoni (Medico Legale, Dir.San. Ospedale Macchi - Va), Prof C.Zanussi (Esp.in sper.clin.)

26 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana26 Il Comitato Etico di Niguarda ex- componenti Componenti interni: Rag. E. Carobolante – Resp. Ufficio Pubblica Tutela Prof. A. Cocchi – Psichiatra Dr. C.A. Defanti – Neurologo e Bioeticista Dr. E. Guidi – Nefrologo e Segretario Scientifico Dr. A. Zoli – ex Direttore Sanitario Componenti esterni: Prof. C. Govoni – Farmacologo (Università di Pavia) Prof. A. Pessina – Bioeticista (Università Cattolica: Milano / Roma)

27 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana27 Comitato Etico: le problematiche attuali Emendamenti al protocollo dello studio: Modifiche formali (correzioni, aggiornamenti…) Modifiche sostanziali: Criteri di inclusione / esclusione Posologia dei farmaci in sperimentazione Numero delle visite e durata dello studio Ulteriori esami diagnostici sulloutcome Non è un nuovo protocollo? (costi, tempo)

28 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana28 Comitato Etico: le problematiche attuali Gli studi di non inferiorità Aspetto etico: (dichiarazione di Helsinki) Aspetti scientifici: la soglia della differenza non clinicamente rilevante CPMP / EWP / 2158 / 99: POINTS TO CONSIDER ON THE CHOICE OF NON-INFERIORITY MARGIN.

29 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana29 Comitato Etico: le problematiche attuali Gli studi sequenziali (analisi ad interim) interruzioni per eventi avversi interruzione per inefficacia (futility) - Modelli di studio switching from superiority to non-inferiority) CPMP / EWP / 482 / 99: POINTS TO CONSIDER ON SWITCHING BETWEEN SUPERIORITY AND NON-INFERIORITY. - Psaty BM, Rennie B: Stopping Medical Research to Save Money, JAMA, 289, 2128-2131, 2003 interruzione per efficacia

30 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana30 Comitato Etico: gli studi sequenziali Montori VM, …, Guyatt GH; JAMA, 294; 2203-2209, 2005

31 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana31 Comitato Etico: gli studi sequenziali Montori VM, …, Guyatt GH; JAMA, 294; 2203-2209, 2005

32 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana32 Comitato Etico: gli studi sequenziali JAMA, 294; 2228-2230, 2005

33 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana33 Comitato Etico: gli studi sequenziali 1)- NSAB: B-31, 2)- NCCTG: N9831; 3351 patients 353; 1673-1684, 2005

34 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana34 Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005; HERA (Breast International Group): 1694 patients: 1 Yr of Trastuzumab 1694 patients: 2 Yr of Trastuzumab 1693 patients: Observation

35 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana35 Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005

36 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana36 Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005

37 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana37 Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005

38 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana38 Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005 Chien KR: Herceptin and the Heart – A Molecular Modifier of Cardiac Failure, NEJM, 354, 789-90, 2006

39 Milano 27-9-06Bruno M. Cesana39 Comitato Etico: gli studi sequenziali Principi etici: Trattare il minor numero possibile di pazienti in totale Trattare il minor numero di pazienti con la terapia che alla fine risulta proprio essere quella di minore efficacia (aspetto etico a posteriori) Più rapida diffusione dei risultati Come saranno pubblicati i risultati degli studi ?