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Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia.

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Presentazione sul tema: "Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia."— Transcript della presentazione:

1 Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

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4 UV Az. diretta DNAaminoacidi altre altremolecole Az. indiretta produzione di ROS produzione di ROS DNA DNA enzimi enzimi lipidi lipidi G.Monfrecola

5 assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002

6 Radiazione UV agenti comuni dellazione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002

7 UVA UVA nm nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

8 alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni Hersey P et al. Lancet 1983

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11 Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range

12 Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Proliferazione cellulare Attività funzionali degli epidermociti Attività funzionali degli epidermociti Immunomodulazione Immunomodulazione

13 Funzioni di controllo e protezione Funzioni di controllo e protezione - geni oncosoppressori - geni oncosoppressori - e altri sistemi - e altri sistemi

14 codifica per una proteina responsabile della per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA riparazione del danno del DNA gene p53gene p53 CDKN2CDKN2 oncosoppressore oncosoppressore

15 - controllo del danno - controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer CD95 (Fas) proteina di membrana

16 CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) - innesca apoptosi - innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 UV

17 UV UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione

18 (mismatch repair protein) *Liang SB et al. Virchows Arch 2001 danno DNA attiva attiva il sistema riparativo MSH2 UV solare

19 geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV

20 mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta e carcinogenesi UV indotta Nelson MA et al. Cancer Lett 1994

21 mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% cute normale 14% elevata incidenza elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

22 CD95 (Fas) - frequen. assente - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* nel carcinoma invasivo* * * Filipowicz E et al.Cancer 2002

23 irradiazione irradiazione intensa e prolungata alterazione intensa e prolungata alterazione CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 down-regulation della apoptosi *

24 La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente UV ma per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazioni mutazioni ed altre alterazioni

25 Nelle cheratosi attiniche lespressione di queste molecole è bassa o assente precocemente è bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

26 molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica UV

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28 Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attività funzionali degli epidermociti Attività funzionali degli epidermociti

29 UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazioneimmunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)

30 irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA acido urocanico = importante componente del corneo Schauer E et al. J Clin Invest 1994

31 UV cis-UCA innesca attività di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione coinvolto nella inibizione della immunità tumorale della immunità tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992

32 Cis-UCA riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilità ritardata inibizione ipersensibilità ritardata Duthic et al. Br J Dermatol 1999

33 la formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

34 * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B soggetti a pelle chiara e bambini producono più cis-UCA producono più cis-UCA - a più alto rischio - a più alto rischio di immundepressione UV indotta ?* di immundepressione UV indotta ?* UV

35 il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* * Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991

36 C O X 2 (dati sperim. e in vivo) UV prostaglandine metaboliti acido arachidonico infiammazione

37 inibizione dell'apoptosi inibizione della immunosorveglianza -inibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - metaboliti acido arachidonico Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni

38 Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attività funzionali degli epidermociti Attività funzionali degli epidermociti

39 assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimaticheUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 Radiazione UV

40 La cute possiede numerosi numerosi sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi

41 SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi citocromo P450citocromo P450 glutationeglutatione Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dallirradiazione UV

42 Es. controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987

43 Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi, HSP 72 emossigenasi, HSP 72 (espressione aumentata preval.da UVB) (espressione aumentata preval.da UVB) * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging *

44 UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anche la risposta immunitaria e la capacit à di riparazione del danno* UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anche la risposta immunitaria e la capacit à di riparazione del danno* * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994

45 ma per la maggior parte divengono insufficienti divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV irradiazione UV Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV

46 La esposizione solare è sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni La esposizione solare è sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

47 irradiazione continuativa intermittente intensa BCC CMM SCC

48 periodo di latenza è di anni probabilmente non più del 5% delle C A si trasforma Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001 cheratosi attiniche carcinoma

49 * Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999 è evento precoce lespressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) nella progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma*

50 la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

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52 Memon AA. Br J Dermatol 2000 Reattività cutanea alle radiazioni UV alle radiazioni UV modulata da modulata da fattori costituzionali

53 le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di sono indice di rischio di possibile fotodanno rischio di possibile fotodanno Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995

54 correla con rapporto eumelanine / feomelanine eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 sensibilità UV

55 il rapporto tra tipi di melanine costituirebbe costituirebbe base molecolare base molecolare di fotosensibilità di fotosensibilità e di fototipo e di fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

56 rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 *Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

57 L identificazione del tipo e del livello di melanine del tipo e del livello di melanine potrebbe rappresentare uno strumento potrebbe rappresentare uno strumento più efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma* *Prota G.10th Meeting European Society of Pigm Cell Res

58 marker di feomelanine ° ( microanalisi su capelli ) marker di feomelanine ° ( microanalisi su capelli ) TTCA * BTCA ** * 1,3-thiazole 2,4,5 – tricarbossilic acid ** benzothiazole carbossilic acid ° Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res

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60 La capacità di fotoprotezione naturale della cute è elevata La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La esposizione moderata nel tempo in alcuni casi e alcuni soggetti in alcuni casi e alcuni soggetti costituisce elemento di protezione costituisce elemento di protezione

61 l'esposizione occupazionale continuativanon risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

62 le esposizioni solari durante l infanzia costituirebbero costituirebbero elemento di protezione elemento di protezione nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * che sarebbero più protetti che sarebbero più protetti con laumento dellesposizione con laumento dellesposizione *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

63 controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare indotto dalla luce solare CD95 (Fas) proteina di membrana è incrementata nei cheratinociti cronicamente nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare * esposti alla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer. 2002

64 la irradiazione UV cronica aumenta l attivit à di aumenta l attivit à di Catalasi Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983

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66 La fotoprotezione naturale della cute verso le radiazioni è assicurata: a) dallo spessore del corneo a) dallo spessore del corneo b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione e dal tipo di pigmentazione c) numerosi sistemi di protezione

67 Come può essere elevata questa capacità questa capacità di fotoprotezione naturale ? di fotoprotezione naturale ?

68 regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioniregolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni La cute irradiata pone in atto un SOS-like response Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994

69 ad es. da antiossidanti topici: vit E, catalasi,etc. vit E, catalasi,etc. e anche FANS e anche FANS I sistemi I sistemi possono essere integrati P. Santoianni. G Ital Dermat 2003

70 cambiando un singolo parametro del pool con incremento della totale capacità antiossidante con incremento della totale capacità antiossidante interdipendenza interdipendenza dei vari antiossidanti dei vari antiossidanti il sistema antiossidante endogeno può essere modulato

71 Es: applicazione alfa tocoferolo:Es: applicazione alfa tocoferolo: aumento di aumento di SOD SOD ascorbato ascorbato GSH GSH Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995

72 prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro) catalasi effetto protettivo (dati sperimentali su topi) SOD Prevenzione dellimmunosoppressione UV indotta (topi) derivati cisteina derivati cisteina effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema ascorbato -tocof. acetato -carotene risultati negativi effetto protettivo (toc.) risultati negativi effetto protettivo (toc.) Studi di fotoprotezione topica taurina -glucano -glucano diminuisce la immunosoppressione UV

73 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999 gli schermi fisici riducono la formazione di la formazione di cis-UCA marcatamente ** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997

74 Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare protegge dal danno acuto solare

75 -Carotene una parte ridotta è assorbita una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi effetti collaterali ad alte dosi Licopene Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* protezione verso eritema UV (dieta ricca)* I carotenoidi I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi *Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996 Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo ** e fototest iterativo ** Derivati Cisteina (esteri,etc.) Derivati Cisteina (esteri,etc.)

76 La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure ma mancano ancora dimostrazioni sicure La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

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