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Seconda Università degli Studi di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia VIII Chirurgia Generale e Fisiopatologia Gastroenterologica (Direttore: Prof.

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Presentazione sul tema: "Seconda Università degli Studi di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia VIII Chirurgia Generale e Fisiopatologia Gastroenterologica (Direttore: Prof."— Transcript della presentazione:

1 Seconda Università degli Studi di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia VIII Chirurgia Generale e Fisiopatologia Gastroenterologica (Direttore: Prof. Natale Di Martino) Angelo Cosenza CHIRURGIA GASTRICA ASPETTI EMERGENTI: IL RUOLO DELLA BIOLOGIA MOLECOLARE (p21-p27-p53)

2 INTRODUZIONE Seconda causa di morte per tumore nel mondo Responsabile del maggior numero di decessi tra le neoplasie dellapparato digerente Rapporto M : F = 2 : 1 Massima Incidenza: aa Levi et al. 2004; Sano et al. 2004; Hartgrink et al TERAPIA CHIRURGICA - RISULTATI INSODDISFACENTI Sopravvivenza a cinque anni 20-30% Yamada et al. 1999; Siewert et al. 1997; Everett et al. 1997; Wu et al. 1997; Adachi et al

3 Diagnosi tardiva per tumori localmente avanzati (T > 2) nella maggioranza dei pazienti PROGNOSI INFAUSTA Sano et al. 2004; Hartgrink et al.2004; Liu et al. 2001; Xiangming et al. 2000; Kim et al. 2000; So et al. 2000; Cadman et al CANCRO GASTRICO

4 Fattori prognostici indipendenti (T) Invasione parietale (N) Interessamento linfonodale Tipo istologico Sopravvivenza a 5 aa N - : 40% N + : 10% CANCRO GASTRICO Sano et al. 2004; Hartgrink et al Tahara et al. 2004; Liu et al. 2001; Xiangming et al

5 Infezione da H. Pylori CagA + e Cancro gastrico Shibata et al. 2002; Yamaoka et al.1997; Blaser et al. 1995; Kuipers et al Flogosi Gastrite Atrofica Atrofia Metaplasia Displasia CANCRO CANCRO GASTRICO

6 Danneggiamento del DNA in particolare dei geni regolatori del ciclo cellulare Blaser et al CANCRO GASTRICO Regolata da oncosoppressori quali: proteine p21, p27, p53 Harper et al Progressione cellulare

7 Proteina p53 contrastata con ematossilina ed immunoperossidasi: Strutture ghiandolari neoplastiche carcinomatose positive alla p53. (Ingrandimento 100X) Dettaglio di strutture ghiandolari neoplastiche carcinomatose positiva alla p53 (Ingrandimento 250X)

8 Contemporanea presenza di strutture ghiandolari carcinomatose marcate con p53 (a livello nucleare) [Freccia] ed a mutuo contatto, ghiandole normali negative alla p53 [Testa di freccia]. (Ingrandimento 250X)

9 Valutare le potenzialità delle proteine p21, p27 e p53 come marcatori prognostici nei pazienti operati per cancro gastrico. SCOPO DEL LAVORO

10 PAZIENTI E METODO 78 pazienti studiati (63M – 15F; Età 61.7±13.2anni – Range 31-82) Follow-up medio 27±20mesi Determinazione immunoistochimica, su pezzo operatorio,delle proteine p21-p27-p53; Determinazione sierologica pre-operatoria Ab anti p53. Suddivisione in Stadi Precoci Avanzati Ia-Ib II-IIIa-IIIb-IV 24pz (31%)54pz (69%)

11 PAZIENTI E METODO 53.5%

12 PAZIENTI E METODO Test di Kaplan-Meier Test di Mantel-Cox p< % 100% 83.3% 29.3%

13 RISULTATI Sopravvivenza in base alle proteine p21-p27, in rapporto allo stadio. P pz (71.7%)22 pz (28.3%) 0% 100% 75% 24.8% 100% 0% P Test di Mantel-Cox p< Test di Mantel-Cox p: n.s.

14 RISULTATI Sopravvivenza globale in base alle proteine p21-p27 Test di Mantel-Cox p21/p27 – vs p21/p27 + : p<0.001 Test di Kaplan-Meier 91% 40.3%

15 RISULTATI p53 + p53 - Sopravvivenza in base alla proteina p53, in rapporto allo stadio. 60 pz (76.9%) 18 pz (23.1%) 100% 0% 66.6% 29.4% 100% 50% Test di Mantel-Cox p: n.s. Test di Mantel-Cox p<0.0001

16 RISULTATI Sopravvivenza globale in base alla proteine p53 Test di Mantel-Cox p53 – vs p53 + : p<0.001 Test di Kaplan-Meier 42.3% 94.1%

17 RISULTATI Sopravvivenza globale in rapporto alle possibili combinazioni p21-p27-p53 IaIbIIIIIaIIIbIV p21/p27+p53+4 (40.%)2 (14.3%)1 (12.5%)4 (11.4%)02 (25%)13 p21/p27+p53-3 (30%)4 (28.6%)2 (25%)0009 p21/p27-p53+2 (20%)4 (28.6%)3 (37.5%)29 (82.8%)3 (100%)6 (75%)47 p21/p27-p53-1 (10%)4 (28.6%)2 (25%)2 (5.7%) Numero di pazienti (78) suddivisi per stadi in relazione allassociazione tra p21, p27 e p53 Test di Mantel-Cox p21-p27 + /p53 + vs p21-p27 + /p53 - : n.s. p21-p27 + /p53 + vs p21-p27 - /p53 + : p<0.05 p21-p27 + /p53 + vs p21-p27 - /p53 - : n.s. p21-p27 + /p53 - vs p21-p27 - /p53 + : p<0.05 p21-p27 + /p53 - vs p21-p27 - /p53 - : n.s. p21-p27 - /p53 + vs p21-p27 - /p53 - : p<0.05 Test di Kaplan-Meier 100% 88.9% 84.6% 32.2%

18 RISULTATI (studio in corso) Ultimi 12 pazienti: dosaggio degli anticorpi anti p53 (p53 ab) su siero Solo 2pz erano positivi agli anticorpi anti p53, ed erano in uno stadio IIIa e lo erano anche alla p53 a livello tissutale IaIbIIIIIaIIIbIV Ab anti p p p

19 Nei pazienti con cancro gastrico esiste una netta prevalenza (77%) di iperespressione della proteina p53 mutata, mentre solo il 28% presenta una espressione delle proteine p21 e p27. Iperespressione della proteina p53 mutata, con negatività delle proteine p21 e p27, costituisce un riscontro piuttosto caratteristico degli stadi avanzati e si accompagna ad una bassa sopravvivenza: p21p27 - /p53 + (32,2%) vs p21p27 + /p53 - (100%). I pazienti con p53-, presentano una sopravvivenza attuariale del 94.1%. La sopravvivenza dei pazienti in stadio precoce può essere influenzata negativamente dalla iperespressione della p53 e dalla negatività di p21/p27 (2 pz Stadio Ib deceduti ad 1 anno). DISCUSSIONE

20 Gli anticorpi anti P53, non possono ancora essere considerati di utilità diagnostica e/o prognostica. Tuttavia, come dimostrato da alcuni autori, alti livelli circolanti di p53ab, associati a positività immunoistochimica per la p53, sarebbero correlati a forme di tumore più invasive e a prognosi più severa. DISCUSSIONE

21 Lo studio immunoistochimico delle proteine p21, p27, p53 può risultare di grande ausilio nella formulazione della prognosi dei pazienti operati per cancro gastrico, soprattutto se correlati con lo stadio della malattia. Tale determinazione potrebbe essere usata, su biopsie, nella fase preoperatoria con lobiettivo finale di poter modulare, sulle caratteristiche del paziente e della neoplasia, la terapia chirurgica e leventuale terapia adiuvante?!? CONCLUSIONI


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